CC BY
29
ОГЛЯДИ Л1ТЕРАТУРИ
© Веснiна Л.Е.
УДК [543.645.6:616.748-092.9]:543.42
0С0БЛИВ0СТ1 ПЕПТИДЕРГ1ЧН01 РЕГУЛЯЦ11 1МУН0К0МПЕТЕНТНИХ КЛ1ТИН
Веснша Л.Е.
ВДНЗУ „УкраТнська медична стоматолопчна академ1я", м. Полтава
Значительное количество публикаций последних десятилетий, посвященных исследованию механизмов межклеточных взаимодействий дают основание считать пептидэргическую регуляцию основным звеном поддержания гомеостаза и жизнеобеспечения, направленных на координацию процессов биосинтеза и сохранения генетического постоянства клеточного состава органов и тканей. Иммуномодулирующее действие - один из актуальнейших аспектов биологической активности регуляторных пептидов. В обзорной статье рассмотрены особенности прямого и опосредованного воздействия на иммунокомпетентные клетки различных классов пептидных биорегуляторов - нейропептидов, отдельных представителей универсальной диффузной нейроэн-докринной системы, пептидов костной и лимфоидной ткани, представителей тетиновой и цитомединовой систем пептидной биорегуляции. Обобщены данные литературы и собственных исследований по изучению мембранного взаимодействия регуляторных пептидов и иммунокомпетентных клеток, в частности, рецепто-рные и нерецепторные механизмы, внутриклеточные эффекты пептидов, механизмы сигнальной трансдукции, которые принимают участие в реализации воздействия регуляторных пептидов. Рассмотрены уровни воздействия на иммунокомпетентные клетки, дана характеристика воздействия на генетический аппарат, влияние на экспрессию генов. Сделан вывод о важности исследования особенностей пептидэргической регуляции клеток иммунной системы для разработки и использования в клинической практике лекарственных средств на основе регуляторных пептидов.
Ключевые слова: пептидэргическая регуляция, иммунокомпетентные клетки, нейропептиды
Дослщження регуляторних систем е одшею з акту-альнших проблем сучасноТ бюлоги та медицини. Контроль та пщтримка гомеостазу забезпечуеться складною багаторiвневою системою, що поеднуе цту низку механiзмiв - нейроендокринних, iмунних, штинних та молекулярних [64]. Числены роботи, присвячен до-слщженню механiзмiв мiжклiтинних взаемодм дають можпивють вважати пептидерпчну регуляцю голо-вним ланцюгом гомеостазу та життезабезпечення [69], спрямованих на координацю процеав бюсинтезу та збереження генетичноТ сталостк
В основi пептидерпчноТ регуляцп знаходиться за-гальний тип отримання та переносу Ыформацп на субштинному, штинному та тканинному рiвнях, що забезпечуеться поступовим переходом спекав бю-лопчноТ активност окремих пептидiв та спроможнютю адекватно реагувати на рiзноманiтнi втручання [69].
1муномодулююча дiя, безсумнiвно, е одним iз най-важпивiших аспек^в бiологiчноТ активностi регуляторних пептидiв. Незважаючи на високий рiвень автономности функцiонування iмунноТ системи знаходиться у значнш залежностi вiд сигналiв нейроендокринноТ природи [30], якi реалiзуються за рахунок секрецiТ у кров регуляторних пептидiв, або шляхом впливу на
ендокринний апарат через ппоталамус, гiпофiз та iншi залози внутршньоТ секрецiТ.
Вплив рiзних факторiв на iмунну систему може бути прямий або опосередкований [30]. У першому ви-падку мае мюце Тх зв'язування з рецепторами лiмфо-цитiв або макрофапв, у другому - з рецепторами н ших iмунокомпетентних кпiтин або штин строми ор-ганiв iмунноТ системи. Такi впливи можуть модулюва-ти розвиток та функцiональний стан лiмфоцитiв [30].
Так, гiпоталамiчнi нейропептиди можуть безпосе-редньо взаемодiяти з к^тинними рецепторами лiм-фоцитiв, або опосередковано стимулювати продукцiю цитокiнiв або гормошв периферiйних ендокринних за-лоз, яга в свою чергу спрямовано змшюють функцю-нальну активнiсть к^тин iмунноТ системи [1].
lмуномодулюючi ефекти прямоТ д1Т гiпоталамiчних нейропептидiв виявляються властивiстю регулювати процеси пролiферацiТ та диференцювання лiмфоци-тiв, стимулювати активнють Т-лiмфоцитiв, NK-клiтин та макрофагiв, впливати на процеси хемотаксису, ан-титтоутворення, секрецiТ прозапальних та протиза-пальних цитогаыв [1]. Так, наприклад, пролактин знь мае стресобумовлене пригнiчення пролiферацiТ лiм-фоцитiв периферiйноТ кровi, пщвищуе чутливiсть лiм-фоцитiв до регуляторних впливiв iнтерлейкiну-1 (1Л) в
реакци бласттрансформацп [65]. Соматостатин моду-люе цАМФ-залежнi механiзми в макрофагах, яга спри-яють кооперацп антиген-презентуючих клiтин з Т-лiмфоцитами та прискорюе процеси розпiзнання Bipy-сних антигешв [84]. Селективнi агонiсти ц-опющних рецепторiв - опiоíдний пептид DAGO та 5-рецепторiв -пептид DSLET запоб^ають зниженню адгезивних вла-стивостей макрофапв [39]. На лiмфоцитах перифе-рiйноí кровi знайдено рецептори до вазопресину, яга, можливо, опосередковують регуляцю пролiфератив-но' активностi iмyнокомпетентних штин, стимульова-ну фiтогемаглютинiном [20].
Властивютю впливати на фyнкцiональнy активнють iмyнноí системи володiють гормони, що проду-куються клiтинами yнiверсальноí дифузно' нейроен-докринно' системи [56]. Так, субстан^я Р здiйснюe пригнiчення пролiферативноí активностi Т- та В-лiмфоцитiв [83], знижуе адгезивну властивiсть Т-лiмфоцитiв [85], та стимулюе секрецю iмyноглобyлiнiв А та М В-штинами [83]. Вазоактивний iнтестинальний полiпептид блокуе експреаю мембранних рецепторiв CD80 (B7.1) та CD86 (B7.2), яга виконують роль кос-тимyляторiв у процес розпiзнання антигену Т-лiмфоцитами [88].
1з сyпернатантiв клiтин кiсткового мозку видтено новий клас пептидних бiорегyляторiв - мiелопептиди [42], на основi яких розроблено та введено в кгмшчну практику новий ендогенний iмyномодyлятор мiелопiд [73]. Мiелопiд посилюе загальну мплтичну активнiсть клiтин кiсткового мозку та спрямовуе 1х диференцю-вання в бiк зрiлих В-лiмфоцитiв, посилюе експресю пан-В-клiтинних антигенiв, HLA-DR-антигенiв, знижуе експресю Sc-1-антигену.
1муномодулюючими та iмyностимyлюючими влас-тивостями володiе лiмфотiлiн - природний препарат низькомолекулярних пептидiв лiмфоíдноí тканини [49]. Ендотелiн-1, вiдомий як модулятор тонусу судин, кль тинного росту, рилiзингy гормонiв з надниркових залоз та багатьох Ыших ефекпв спроможний впливати на пролiферацiю та мппгенез [16]. Дослiдники таку рiзно-бiчнiсть ефектiв пояснюють наявнiстю рiзних сигналь-них (трансдукторних) механiзмiв дм ендотелiнy-1.
Значна активнiсть, спрямована на стан елеметчв iмyнноí системи, зокрема Т^мфоци^в, фагоцитоз нейтрофiльними гранулоцитами, встановлена у пептидних представнигав тетЫово! системи бiорегyляцií [63], згiдно яко1 пептиди та бiлки синтезуються в кль тинi у виглядi бюлопчно неактивних попередникiв (пре/прогормонiв), а по™ iз них "вiдрiзаються" проте-ол^ичними ферментами структури бiологiчно активного пептиду.
Властивостями впливати на стан iмyнноí системи володють i представники цитомединовоí системи бю-регyляцií, концепцiя фyнкцiонyвання яко1 стала най-бiльш об^рунтованою [34, 35, 45, 69].
До неспецифiчних системних ефекпв, якими во-лодють всi цитомедини, можна вiднести модуляцю процесiв iмyнiтетy та неспецифiчноí резистентност органiзмy; нормалiзацiю фyнкцiй системи гемостазу [54]; стимуля^ю репаративних процесiв [45, 69].
Цитомедини передньо! долi гiпофiзy посилюють експресiю рецепторiв на Т^мфоцитах та переважно модулюють стан штинного iмyнiтетy, а задньоí долi -на Т-активних та В-лiмфоцитах i модулюють гумора-льний iмyнiтет при гiпофiзектомií [53]. Пептиди епiфiзy
посилюють гуморальну iMyHHy вiдповiдь [9], активують антитiлоyтворюючi клiтини пейерових бляшок та при-гнiчyють звiльнення iмyноглобyлiнiв лiмфоíдними органами тонко! кишки [19]. Пiд впливом епiталамiнy збiльшyeться експреая рецепторiв на Т- та В-лiмфоцитах, вiдновлюeться нормальне стввщношен-ня хелпери/супресори [18]. Епiталамiн in vitro значно пщвищуе титр тимiчного сироваткового факторy та збiльшye вмiст С04+^мфоци^в [38].
Цитомедини тимусу, кiсткового мозку та лiмфоци-тiв регулюють стввщношення Т- та В-лiмфоцитiв, що в значнш мiрi визначае статус мiжклiтинних взаемо-вiдносин у системi iмyнiтетy [44]. Пептидний комплекс тимусу тималш та бурси Фабрицiyса бyрсилiн вщнов-люють стан клiтинного та гуморального iмyнiтетy при гiпофiзектомií [54].
ТималЫ стимулюе реакцií клiтинного iмyнiтетy та iмyннy вiдповiдь на тимyсзалежнi антигени, при введены тимектомованим тваринам вщновлюе кiлькiсть та фyнкцiональнy активнють Т-лiмфоцитiв, стимулюе гуморальну iмyннy вщповщь [22]. Пептиди, якi знахо-дяться в acr^i тималiнy, при взаемоди з поверхне-вою мембраною Т^мфоци^в активують експресiю специфiчних рецепторiв та пщвищують ix функцюна-льну активнють [45]. Застосування тималшу сприяе лквщаци вторинного iмyнодефiцитy, феномену лей-коцитарно! депресií, зниженню вмiстy прозапальних цитогаыв 1Л-1, 1Л-9, фактору некрозу пухлин а та пщ-вищенню вмюту протизапальних цитокiнiв 1Л-4 та 1Л-10 [11]. Тималiн володiе антиапоптотичною дiею та запобiгае послабленню пролiферативниx процесiв у тимyсi пiсля тиреощектоми [14].
Пептиднi комплекси тимусу та нирок мають сптьш властивостi, спрямован на регyляцiю процесiв апоп-тозу тимоци^в в залежностi вiд функцюнального стану клiтини. За фiзiологiчниx умов in vitro пептиднi ре-човини диференцiйовано регулюють апоптоз тимоци-тiв згiдно з iндивiдyальною стшгастю до iндyкцií апоп-тозу, що визначаеться стввщношенням Bcl/P53 [13].
Дослщження цитомединiв тимусу показало, що вони беруть саму безпосередню участь в регуляци iмyнниx процесiв. Ефект препара^в тимусу розпо-всюджуеться на yd ланцюги системи Т^мфоци^в, починаючи з полтотентно'1' стовбyровоí клiтини до зртих Т-клiтин лiмфатичниx вyзлiв [68]. ^м того, зп-дно думки Морозова В.Г. та ХавЫсона В.Х., пептиды сполуки тимусу та епiфiзy знаходяться на вершит iе-рарxiчноí шрамщи [45]. Тимус контролюе утворення та активнють перифермних цитомединiв, якi регулюють стан штинного та гуморального iмyнiтетy. Вважають, що через цитомедини, що синтезуються в тимуа, ре-гулюеться утворення та активнють в перифершних органах полтептидних факторiв, якi здатн впливати на загальнi i мiсцевi iмyнологiчнi реакцií [33].
Отриманi дат свщчать, що утворення цитомединiв у центральних та перифермних органах iмyнiтетy та в неiмyнниx органах (серце) знаходиться також пщ контролем гiпофiзy. Гiпофiз е основним гуморальним регулятором вмiстy цитомединiв у тимуа, бyрсi Фабри-цiса, селезшц та серцi [53].
В рамки традицмних пояснень не вкладаються особливост фyнкцiонyвання пептидiв, задiяниx в iмy-нологiчниx реакцiяx. Зокрема це стосуеться пептидiв, якi утворюються в результат внyтрiшньоклiтинного протеолiтичного шляху процесингу антигену (тобто
шляхом обмеженого протеолiзу). В подальшому цей пептидний фрагмент експресуеться на клiтиннiй мем-6paHi в комплексi з молекулами головного комлексу пстосумюносл I або II класу та розпiзнаeться Т-лiмфоцитами в процесi iмунноí вщповд Пов'язанi з молекулами ГКГС протеолiтичнi каскади забезпечу-ють утворення пепт^фв, якi несуть iнформацiю про синтез та процесинг внутршньоштинних бiлкiв. Для отримання таких пептидiв необхiдно враховувати те, що якщо пептид вже загрузився у пептид-зв'язуючий жолоб на поверхн кштини, дiстати його звщти дуже важко. Кайдашевим 1.П. та ствавт. було розроблено метод екстракцп молекул ГКГС, в якому використову-валась бiльш активна галогенвмiщуюча оргашчна кислота та в процес екстракцп окрiм цинку, вводились юни магнiю та кальцiю. Особливостями методу стали бтьш жорсткi умови екстракцп за рахунок зниження рiвня рН, збтьшення iонноí сили [69]. В подальшому дослщженш встановлено, що пептиды комплекси ма-ють однаковi хроматографiчнi характеристики з отри-маними Falk К. et al. [79] пептидами, пов'язаними з молекулами ГКГС в кишен Бйоркмана, методом, якш забезпечуе видiлення пептидiв iз пептидзв'язуючого жолоба. За цим методом були видтеш пептиднi екст-ракти з нирок, селезшки, печiнки, пародонта ссавцiв [27], молюсшв та кiльчастих червiв [31].
Результати дослщжень пептидного комплексу, отриманого з нирок, показали, що при аутоiмунному нефрит поряд iз корегуючою органотропною дieю спостерiгалось вiдновлення iмунологiчноí толерант-ностi органiзму лабораторних тварин до сумш тка-нинних антигешв, що дало змогу припустити можли-вий вплив пептидних молекул на процес взаемоди Т-клiтинного рецептора з його л^андами [25]. За умов аугамунного конфлiкту за участю трансплантацiйних антигенiв, викликаного алотрансплантацiею нирки у щурiв, введення комплексу пептидiв приводило до значного терапевтичного ефекту, зниження Ытенсив-ностi лейкоцитарноí шфтьтраци ниркового алотранс-плантату, зменшення проявiв iмунопатологiчних реак-цiй [28]. Дослщженнями було показано, що пептидний комплекс нирок активуе Т-лiмфоцити, що виявляеться в збтьшенш ЕА-РОК, не володiе антигенними влас-тивостями та не викликае секрецií лiмфокiнiв, якi га-льмують мiграцiю лейкоцитiв [26].
Нами було проведено детальне дослщження мож-ливостi фiзiологiчноí регуляцií функцiонального стану мембран лiмфоцитiв периферiйноí кровi пептидним комплексом нирок. Визначено, що за фiзiологiчних умов регулюючий вплив пептидного комплексу реаль зуеться за рахунок змши рiвня та характеру експресп поверхневих мембранних рецепторiв лiмфоцитiв, пе-регрупувань рецепторiв у площинi мембрани [57].
На сьогодн вiдомо, що регуля^я iмунних реакцiй ендогенними iмуномодуляторами вiдбуваеться на всiх етапах: розмноження та диференцювання попере-дникiв iмуноцитiв, презентацiя антигену, пролiферацiя антигенсенсибiлiзованих лiмфоцитiв, трансформацiя В-лiмфоцитiв у плазматичнi штини, а Т-лiмфоцитiв та макрофагiв - у цитотоксичн лiмфоцити [77], а важли-вим ланцюгом цiеí регуляцп е синтез РП у нервовм, ендокриннiй та iмуннiй системах.
В процес утворення та розвитку багатоштинних органiзмiв забезпечення потрiбного обмiну речовин, гомеостазу та оптимального рiвня жит^яльносл
для пристосування до умов зовншнього середовища, що постiйно змiнюються, потребувало активного ке-рування функцiями оргашзму та його поведiнкою, та в шнцевому результатi призвело до формування рiзно-бiчних механiзмiв фiзiологiчноí регуляцп [17, 51]. Але яким саме чином вщбуваеться реалiзацiя iмунорегу-ляторного впливу пептидними речовинами?
Система бюрегуляци контролюе iнформацiю, яка надходить до оргашзму з метою збереження високого ступеня стабтьносп функцюнування генетичного апарату, а и головна задача - керування експресiею генiв, процесами бюсинтезу та захисними функцiями органiзму [33]. В свою чергу, шформа^я про змши зовшшнього або внутршнього середовища е головним У^атором змш у системi бiорегуляцií, якi спрямоваш на збереження певного рiвня функцюнально!' актив-ностi клiтин.
Результати iмунофлюоресцентного дослiдження свiдчать про мембранну взаемодю пептиду з клiти-ною-мiшенню, що визначено локалiзацiею бiльшостi тканинних пептидiв в поверхневiй мембранi окремими кластерами [62]. Трансмембранною дiею володiють ембрюнальш iндуктори, деякi пептиднi гормони та фактори росту [45]. Дослiдження синтетичного пептиду втону Lys-Glu подтвердило також можливiсть про-никнення дипептидiв через клiтинну мембрану [10].
1муномодулююча дiя багатьох цитомединiв реалi-зуеться через посилення або зменшення експреси специфiчних рецепторiв на Т- i В-лiмфоцитах, що зу-мовлюе наявнють лiганд-рецепторних взаемовiдносин мiж субстратом i пептидом [35]. Селективна взаемодiя лiмфоцитiв iз регуляторними пептидами забезпечу-еться за рахунок вибiркового зв'язування лiгандiв iз спецiалiзованими молекулами на 1х поверхнi - рецепторами [25, 36]. Наявнiсть цитоплазматичних рецеп-торiв встановлено для тималiну, бурсилiну, етталамь ну та гепалiну [35]. Регуляторы пептиди надзвичайно рiзноманiтнi по хiмiчнiй структурi та е високоафiнними до штинних рецепторiв. Лiганди, якi пов'язаш з рецепторами, можна розглядати як своерщш бiлково-пептиднi комплекси [4]. 1х створення призводить до конформацшних змiн та iнiцiацií низки послщовних процесiв (активацiя внутрiшньоклiтинноí адентатцик-лазноí системи, тирозинкiнази та фосфолтази С, фо-сфорилування певних дтянок рецепторного бiлку, на-ступний ендоцитоз комплексу л^анда з рецептором у цитоплазму та ядро). Створення бтково-пептидного комплексу забезпечуе розтзнання лiганду, запуск вщ-повiдних внутрiшньоклiтинних процесiв сигнально! трансдукцií та специфiчну ефекторну вщповщь на да-ний лiганд за участю геному штини [4].
Вщомо, що регуляторним впливам можуть пщля-гати складовi частини рецепторiв, ва стадií 1х обмiну вiд синтезу до деградацп - трансляцiя у ядр^ транс-крипцiя на рибосомах, процесинг в апара^ Гольджi, вбудовування в мембрану, утворення кластерiв у мембраш, механiзми опосередкованого рецепторами ендоцитозу, використання для спрямованого транс-портування фiзiологiчно активних сполук (iнтерналi-за^я), злиття з лiзосомами, де може вщбуватись де-градацiя рецептора, рецишза^я [60]. Так, зокрема iнтерналiзацiею комплексу пептид-рецептор iз пода-льшим впливом на експресю генiв пояснюють феномен "висковзування", коли при збтьшенш дози пептиду зникае специфiчний вплив на певний процес на
фон збтьшення неспец^чних, no6Î4HMX ефекпв [37].
Для бтьшосп пептидних регулятгрв (нейропеп-тидiв, гормонiв шлунково-кишкового тракту, бюлопчно активних сполук серцево-судинно! та дихально! систем) природа рецепторiв дослiджена. Встановлено, що це Ытегральш бiлковi комплекси з молекулярною масою вiд 30 до 350 кДа, якi перетинають бiлiпiдний шар штинно'1' мембрани. Найбiльш докладно досль джено рецептори до цитомедишв гепатоцитiв [40]. За допомогою гель-хроматографп встановлено, що рецептор до гепалшу мае молекулярну масу приблизно 122 кДа. 1снування рецепторiв безпосередньо на по-верхнi гепатоцитiв свiдчить про специфiчнiсть гепаль ну. Вiрогiдно, що тага рецептори е i на Ыших штинах, що забезпечуе неспецифiчний вплив гепалЫу.
Нами було визначено наявнють на поверхнi лiм-фоцитiв низькоафЫних рецепторiв до пептидного комплексу нирок, що дозволяе пептидному комплексу взаемодiяти з штинами, якi переважно несуть марке-ри HLA-DR, CD3, CD16, CD4, та в меншш мiрi CD8 та CD95 [57].
Подальшi внутршньокштинш ефекти пептидiв зу-мовленi взаемодiею з бiлками клiтини, в якому можна видтити 3 основних етапи: 1)селективне впiзнання, що забезпечуе первинну специфiчну взаемодiю молекул; 2) комплексоутворення; 3) генера^ю вторинного сигналу, що шдукуе подальшу низку бюлопчних пере-творень. Селективне впiзнання базуеться на вибiрко-вiй взаемодiï амЫокислотних залишкiв та концепцiï комплементарностi амЫокислот, що взаемодiють за фiзико-хiмiчними властивостями [41].
В цтому, бiологiчно активы пептиди можуть бути визначеш за трьома класами [32]: якi викликають цАМФ-, цГМФ- та iнсулiноподiбнi метаболiчнi ефекти. 1х вплив на штину пов'язаний з багатьма iншими мо-лекулярними механiзмами життедiяльностi клiтин та опосередкований стввщношенням циклiчних нуклео-тидiв, регуляцiею активностi кальмодулiну, адешлат-циклази, фосфодiестерази, Са2+-залежно1 протешга-нази [35, 45], як наприклад, дiя тканинних регуляторiв кейлонiв та iнтерферону опосередкована цАМФ, а фаюгрв росту нервiв - цГМФ та Са2+ [29]. В процес передачi зовнiшнього сигналу вщ пептидiв вiлону, ти-могену та етталону до ядерно' ДНК задiянi двi кль тиннi системи - адешлат(гуантат)-циклазна (тимоген) та сфЫгсшелшова (вiлон, епiталон) [47]. Пептиди зв'язуються з рецепторами на поверхнi кштини та активують аденiлат(гуанiлат)-циклазу або нейтральну сфЫгсшелшазу [61]. Вториннi месенджери, яга утво-рились, реалiзують свою дю через вiдповiднi проте'н-ганази, якi в свою чергу на наступних етапах регулюють рiвень фосфорилювання пстошв, негiстонових бiлкiв хроматину [87], або активують ^i ферменты комплекси, яга приймають участь в модифкаци ядер-них бiлкiв, у тому чи^ - метилюваннi та ацетил-юваннi гiстонiв [74]. Далi вiдбуваеться послаблення сили взаемодп мiж ДНК та гiстонами та розгортання мУмально' нуклеосоми (структурно' одиницi хроматину). ДНК, яка втьна вщ гiстонiв, стае доступною для зчитування Ыформаци ферментами транскрипцп [87], в подальшому вiдбуваеться бiлковий синтез. Таким чином регулюеться матрична активнють хроматину.
Бiохiмiчнi мехашзми дiï, зокрема, цитомедишв тю-но пов'язанi з фунга^ею рецепторiв. Окремi пептиди
можуть регулювати активнють кальмодулЫу [35], за-пропоновано, що цитомедини серця та судин частко-во реалiзують свiй вплив через G-бтки [35]. Родина G-бтгав взагалi може виступати в якост вторинних посередникiв, якi передають сигнал iз рецепторiв мембрани на певш ефекторнi молекули у клiтинi.
Не виключений також механiзм дiï опосередковано третинними месенджерами, зокрема геном с-fos [35]. Ген c-fos вiдноситься до родини "термшових раннiх гешв", експреая яких iндукуеться зовнiшньо кштин-ними сигналами, а 1х бiлковi продукти змiнюють транскрипцiю зв'язуванням регуляторних елеметчв iнших генiв.
Тканиннi пептиди спроможн змiнювати функцюна-льну активнiсть геному в рiзнi фази клiтинного циклу. На процеси диферен^ювання пептиди дють в G1-фазу клiтинного циклу, що зумовлено збтьшенням рiвня цАМФ, а на пролiферацiю - у G2-фазу, зумовле-ну збiльшенням цГМФ. ^м того, пiдвищення вмiсту внутршньоштинного цАМФ пiд дiею пептидiв зумовлено експреаею специфiчних для дано1 популяцiï кль тин мембранних рецепторiв [43]. Наступнi етапи дiï включають пiдвищення iнтенсивностi синтезу бiлку, перехщ метаболiзму клiтин на якiсно новий рiвень, який характеризуе певну стадю цитодиференцiюван-ня.
Для пептидiв вiлона, етталона та кортагена (Ala-Glu-Asp-Pro) дослщжено можливiсть використання ними сфiнгомiелiнового шляху для внутршньо-клiтинноï трансдукцiï свого сигналу в тимоцитах мишей [7]. Втон володiе властивiстю пщсилювати акти-внiсть нейтральноï сфiнгомiелiнази або модулюючи проходження по сфшп^елЫовому шляху вщомих си-гналiв бiологiчно активних речовин, або прямо пере-даючи свою Ыформацю в тимоцити через цей шлях сигнально! трансдукцiï [7]. Результати дослщження дозволяють розглядати ц коротк пептиди як лiмфо-цитактивук^ фактори, якi можна порiвняти за своею дiею з класичними ростовими факторами, подiбними модуляторам ефектiв 1Л-1 ß. В процесi передавання зовншнього сигналу вiд тимогену до ядерно! ДНК за-дiяна аденiлат(гуанiлат)-циклазна штинна система [47].
Особливостi фiзiологiчноï дiï пептидного комплексу нирок пов'язаш з його властивютю вщновлювати необхiдний рiвень кальцiю всерединi клiтини, дiючи подiбно кальцiевому iонофору А23187 [5], за умов ак-тивацiï протеïнкiназноï сигнально! системи виявляти ефект функцiонального антагошзму [58].
Нашими дослiдженнями було показано, що пепти-дний комплекс нирок залучае процеси фосфорилю-вання мембранних бтгав за тирозиновими залишками для реалiзацiï свого мембраноопосередкованого впливу двома шляхами: дючи на початковi етапи сиг-нальноï трансдукцп, зокрема, на роботу фермен^в з тирозинкiназною активнiстю та на етапи сигнально! трансдукцiï, яга реалiзуються на рiвнi ферментативних каскадiв, що взаемодiють з ядерними факторами транскрипцп [6, 57].
Слiд зазначити, що для деяких пептидних речовин, наприклад, ендотелЫу-1, численнють функцш як модулятора тонусу судин, штинного росту, пролiфе-раци, мiтогенезу, розЫгу гормонiв з надниркових за-лоз та шш^ може бути пояснена використанням вщра-зу рiзних сигнальних трансдукторних механiзмiв [15].
Ендoтeлiн-1 (ЕТ-1) чepeз cпeцифiчнi peцeптopи вклю-4ae низку пpoцeciв, cepeд яких, вipoгiднo ocнoвнy poль вiдiгpae aктивoвaнa G-бтгами фocфaтидiлiнoзи-тoл-cпeцифiчнa фocфoлiпaзa С. Hadern eтaпи - змь нa кoнцeнтpaцiï Ca2+ в цитoзoлi тa йoгo пacaж чepeз вiдпoвiднi кaнaли мeмбpaни. Клiтиннa пpoлiфepaцiя, щo викликaeтьcя ЕТ-1 тa включae фocфopилyвaння тиpoзинy, пoв'язaнa з yчacтю тиpoзинкiнaзи тa G-бтку eндoтeлiнoвoгo peцeптopa. Тaкий шлях iндyкoвaних втopинних пocepeдникiв peaлiзye мiтoгeннy функ^ю eндoтeлiнy-1.
Ще в 1983 po^ в oглядi Mopoзoвa В.Г. тa Хaвинco-нa В.Х. бyлo зaпpoпoнoвaнo, щo peгyлятopнa дiя цитомедишв peaлiзyeтьcя зaвдяки нacтyпним мeхaнiз-мaм: 1)тpaнcмeмбpaннoмy, який cпpияe Ух pyхy y H:ni-тину, пpи цьoмy вipoгiднa змiнa щiльнocтi cпeцифiчних мeмбpaнних peцeптopiв; 2)бioeнepгeтичнoмy, нaдa-нoмy внyтpiшньoклiтинним eнepгeтичним лaнцюгoм, включення якoгo пoeднaнo зi змiнoю вмicтy циклiчних нyклeoтидiв; 3)eпiгeнeтичнoмy, який пpиймae yчacть в пepeдaвaннi iнфopмaцiйнoгo cигнaлy з мeдiaтopa нa гeнoм [45]. Cyчacний методичний piвeнь дocлiджeнь дoзвoлив зocepeдити yвaгy нa вивчeннi гeнoмнoгo pi-вня дм, зaлишивши не дo кшця poзшифpoвaними зoк-peмa тpaнcмeмбpaннi мeхaнiзми. Адже нeoбхiднo вpaхoвyвaти, щo в пopiвняннi з iншими cиcтeмaми мiжклiтиннoï cигнaлiзaцiï, пeптиднa cиcтeмa e нaй-бiльш чиcлeннoю, a caмi пептиды peгyлятopи - нaй-бiльш пoлiфyнкцioнaльними [48]. Cлiд тaкoж зaзнaчи-ти, щo пoлiфyнкцioнaльнicть кoжнoгo peгyлятopнoгo пептиду, зaбeзпeчeнicть oднieï фyнкцiï знaчнoю ктькь стю piзних peгyлятopних пeптидiв, плeйoтpoпнicть eфeктiв, кacкaднi ефекти пeптидiв [3] не зoвciм вмь щуються в paмки тpaдицiйних пoяcнeнь.
Тaк, дocлiджeння з викopиcтaнням синтетичних пeптидiв в^ну тa eпiтaлoнy дaлo змoгy зaпpoпoнyвa-ти, щo пapaлeльнo з кгшсичним мeхaнiзмoм л^нд-peцeптopнoï взaeмoдiï i^ye iнший тип peцeпцiï, кoли iнфopмaцiйний cигнaл пpo нaявнicть тa пpиpoдy л^-нду (пептиду) пepeдaeтьcя дo клiтини диcтaнтнo, зa aктивнoю yчacтю вoднoгo cepeдoвищa як нociя цы^го cигнaлy [23]. В ocнoвi цьoгo мeхaнiзмy лежить змiнa хвильoвих пapaмeтpiв coлiтoнiв вoди в зaлeжнocтi вщ пpиpoди лiгaндy, щo дae мoжливicть пoяcнeння ефек-ту нaдмaлих дoз [50]. Вiдпaдae нeoбхiднicть пpиcyтнo-CTÍ мoлeкyл лiгaндy бeзпocepeдньo у peцeптopa, оэль тoннi cигнaли, якi мoдифiкoвaнi oдиничними мoлeкy-лaми лiгaндy, poзпoвcюджyютьcя пo вciм нaпpямкaм тa дocягaють бaгaтьoх peцeптopiв (aмплiфiкaцiя сиг-нaлy).
Пeптиднi peгyлятopи виявляють знaчнy пoлiфyнк-цioнaльнicть дiï тa здaтнi впливaти нa клiтини тa тга-нини, для яких нaявнicть cпeцифiчних бтгових peцeп-тopiв не дoвeдeнa. Вipoгiднo, знaчним чинoм пoлiфyн-кцioнaльнicть пeптиднoï peгyляцiï зyмoвлeнa влacти-вicтю цих peчoвин пopяд iз впливoм бeзпocepeдньo нa peцeптop дiяти нa мeмбpaннi cтpyктypи, oбминaючи peцeптopнi yтвopeння [35]. Це мoжe бути пpийнятним для цитомедишв cipoï тa бiлoï peчoвини гoлoвнoгo тa cпиннoгo мoзкy, нepвoвих cтoвбypiв, тaлaмycy, гiпoтa-лaмycy, мoзoчкy тa iнших вiддiлiв нepвoвoï системи.
Mo^^i мeхaнiзми нepeцeптopнoï дiï цитомедишв, вipoгiднo, мaлo чим вiдpiзняютьcя вщ тих впливiв, якi пpoвoдять нeйpoпeптиди тa iншi пeптиднi peгyлятopи нa цитoплaзмaтичнy мeмбpaнy. Для peгyлятopних пе-
птидiв - тиpoлiбepинy, кioтopфiнy, мeлaнocтaтинy, ен-кeфaлiнiв, нeйpoтeнзинy пiдтвepджeнa здaтнicть взa-eмoдiяти з лiпiдним мaтpикcoм мeмбpaн без пoпepe-дньoгo зaлyчeння cпeцифiчних бiлкoвих peцeптopiв [52]. Ha пepшoмy eтaпi бiopeгyлятopи aдcopбyютьcя нa мeмбpaнi зa paхyнoк eлeктpocтaтичних зв'язшв, н кopпopyютьcя у гiдpoфoбнy зoнy лiпiднoгo мaтpикcy. Haбyвaючи eдинoï кoнфiгypaцiï в гiдpoфoбнoмy oto-чeннi, мoлeкyли пептиду взaeмoдiють з мeмбpaнними peцeптopaми, yтвopюють ioн-пpoвiднi cтpyктypи, без-пocepeдньo взaeмoдiють з мeмбpaнними AТфaзaми, G-бтгами, тa, вipoгiднo e cyбcтpaтaми для yтвopeння внyтpiшньoмeмбpaнних тa внyтpiшньoклiтинних месе-нджepiв [52].
Пептиди, якi вoлoдiють нeйpoмoдyлюючим впли-вoм, peгyлюють aктивнicть фepмeнтiв cинaптичнoï лaнки шляхoм пpямoï взaeмoдiï лiгaндy з мaкpoмoлe-^ok фepмeнтy. Heйpoпeптиди здaтнi змiнювaти пpoникливicть мeмбpaни, бeзпocepeдньo впливaючи нa мoлeкyли ioннoгo кaнaлy aбo yтвopюючi юнний га-нaл пpи вбyдoвyвaннi пептиду в лтщний мaтpикc, щo cyпpoвoджyeтьcя мoдyлюючoю peaкцieю нepвoвoï кль тини нa нeйpoтpaнcмiттep. Взaeмoдiя пептидних л^-ндiв iз бiлкaми cинaптичних мeмбpaн (фepмeнтaми, бiлкaми ioнних кaнaлiв тa peцeптopaми) зyмoвлeнa влacтивicтю пeптидiв a^pK^a™ з фocфoлiпiдaми кoмплeкcи, якi впливaють нa плинicть мeмбpaни. Ta-гаж, мiшeнню дм пептиду мoжe бути мoлeкyлa нeйpo-тpaнcмiттepa, з ягою peгyлятopний пептид yтвopюe кoмплeкc [48, 59].
Hepeцeптopнi мeхaнiзми дiï пoкaзoвi нa пpиклaдi aнeкcинiв. Пpиcкopeння дeпoляpизaцiï мeмбpaни aбo пpигнiчeння гiпepпoляpизaцiï мoжyть бути нacлiдкoм бeзпocepeдньoï aбo oпocepeдкoвaнoï peгyляцiï ioнних кaнaлiв aнeкcинaми, мoжливoï мoдyляцiï мeхaнiзмiв внyтpiшньoклiтиннoï cигнaлiзaцiï внacлiдoк взaeмoдiï з мeмбpaнними фocфoлiпiдaми тa бeзпocepeдньo з бт-кaми, aбo пpигнiчeння Ca +-ATФaзи.
Aнeкcини здaтнi зв'язyвaтиcь з кислими фocфo-лтдами зa нaявнicтю ioнiв кaльцiю [86], пpигнiчyвaти aктивнicть фocфoлiпaз зa paхyнoк бeзпocepeдньoï взaeмoдiï з фocфoлiпaзaми aбo iншими бiлкaми плaз-мaтичнoï мeмбpaни [86]. Taкoж aнeкcини мoжyть ^^pK^a™ в плaзмaтичнiй мeмбpaнi ioннi кaнaли з вeликoю cпopiднeнicтю дo Ca2+ [82], peгyлювaти фун-кцiï бтгав ioнних кaнaлiв плaзмaтичнoï мeмбpaни тa мeмбpaни capкoплaзмaтичнoгo peтикyлyмy [80, 81].
G лoгiчним, щo взaeмoдiя гешв з iнфopмaцiйними мoлeкyлaми пeптиднoï пpиpoди мae виpiшaльнe знa-чення для збepeжeння гeнoмy [46]. Taк, цитомедини, зaбeзпeчyючи зв'язoк мiж нeйpoгyмopaльнoю peгyля-цieю тa гeнoмoм [78] cпpoмoжнi змiнювaти фyнкцioнa-льну aктивнicть гeнoмy в piзнi фaзи клiтиннoгo циклу [46]. Екcпepимeнтaльнi дocлiджeння cвiдчaть, щo пpи-poднi пpeпapaти тa синтетичш peгyлятopнi пептиди виявляють ткaнинocпeцифiчнy aктивнicть, пpиймaють yчacть в aктивaцiï хpoмaтинy тa нopмaлiзyють pитм бiлкoвoгo синтезу в куль^ ткaнин [8, 66].
Бyлo виcyнyтo гiпoтeзy, щo peгyлятopнi пептиди e aктивaтopaми тa aгoнicтaми фaктopiв тpaнcкpипцiï, a пepвинним cтapтoвим cигнaлoм для зв'язyвaння фaк-торв тpaнcкpипцiï з пpoмoтopoм e caйт-cпeцифiчнe зв'язyвaння peгyлятopнoгo пептиду у великш кaнaвцi ДHК. Taк, для eпiтaлoнy визнaчeнo мoжливi caйти зв'язyвaння [71].
Вперше було встановлено точний специфiчний вплив епталону та втону на експресю генiв [24]. Ге-ни, рiвень експресiï яких змiнювався пiд впливом вь лону та епiталону, функцюнально вiдносяться до рiз-них штинних систем - мiтохондрiальнi гени (NADH-дегiдрогеназа, 16S, цитохром b), гени, як мають вщ-ношення до онкогенезу - мiелобластозний онкогено-подiбний ген 1, проонкоген Bcl-3. Пептиди пщвищува-ли рiвень експресiï генв протеïнкiнази С, LIM/PDZ-замiнних бткв Енiгма, впливали на гени, як регулюють обмiн кальцiю - кулЫ-5, гени Kenn 4 та Dcamk 11, кальмодулiна, кальбiдiна [24]. Ранше змiна рiвня цик-лiчних нуклеотидiв у клiтинах вважалась одним iз ос-новних механiзмiв прямо! дiï пептидiв епiфiзу [70].
Окрiм доказiв прямого впливу коротких синтетич-них пептидiв на експресiю генв, iснуе гiпотеза, що вь лон, лiваген та епiталон е активаторами та агонютами факторiв транскрипцiï низки ключових генiв [72], створено модель селективного зв'язування з комплемен-тарними послщовностями нуклеотидiв, знайденими в промоторних дтянках генiв РНК полiмерази II, тело-мерази та стквки [2]. Вiлон у тимоцитах та епiтелiа-льних клiтинах стимулюе експресю аргiрофiльних бь лкiв ядерцевих органiзаторiв, якi вiдповiдальнi за синтез, зборку та транспорт рибосом у цитоплазму, зумо-влюю^ iнтенсивнiсть синтезу бтку, якiй вiдбуваеться у цих структурах, володiе прямою мiтогенною дiею [75].
Дослiдження на ядерному рiвнi дозволили поясни-ти походження геропротективноï дм низькомолекуля-рних синтетичних пептидiв. Епталон при довготрива-лому введеннi значно знижуе частоту хромосомних аберацш у мишей лiнiï SAMP-1, SAMR-1, SHR [12], пригнчуе експресiю онкогену HER-2/neu [76]. Пептид епiфiзу реактивуе ген теломерази в соматичних кланах, що сприяе збтьшенню тривалостi життя штин-ноï популяцiï та органзму [67], збiльшуе тривалiсть життевого циклу диплощних клiтин людини за рахунок подолання лiмiту Хейфлiка [55].
Як свщчать наведенi данi, сучасний рiвень досль джень дозволяе отримати результати, як розкрива-ють багаточисленнi аспекти впливу регуляторних пеп-тидiв - на рiвнях вiд цiлiсного органзму до генетично-го апарату штини. Безсумнiвно, такий значний обсяг шформацп потребуе глибокого осмислення, система-тизацп знань та е надзвичайно важливим для пояс-нення механiзмiв пептидертно! регуляцiï функцюну-вання клiтин iмунноï системи. На наш погляд, власти-вiсть впливати на функцiональну активнють iмуноко-мпетентних клiтин е не ттьки одним iз найцiкавiших та важливих аспектiв дiï регуляторних пептидiв в пла-нi поглиблення теоретичних знань щодо механiзмiв фiзiологiчноï регуляцп, але е також надзвичайно перспективною щодо ефективного використання пептидних речовин в клнчнш практиц.
Лггература
1. Абрамов А.В., Колесник Ю.М. Иммуномодулирующие свойства гипоталамических нейропептидов //Патология. - 2004.- Т.1, № 1. - С. 14-21.
2. А.с. 10180А. УкраТна. МК1 5 А61 К37/00. Спосб одержан-ня бюлотно активно! речовини, що мае регенераторну та модулюючу д^ /Кайдашев 1.П., Катрушов О.В. //Промислова власнсть.- 1996.- № 3.- С. 3.1.76-3.1.77.
3. Ашмарин И.П., Обухова М.Д. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность //Биохимия. -1986.- Т. 51, № 4. - С. 531-545.
4. Белково-пептидные комплексы в механизмах врожденных и приобретенных форм поведения / А.В. Котов, С.М. Толпыго, Е.И. Певцова, М.Ф. Обухова //Вестник РАМН.-2001.- № 4.- С. 36-43.
5. Веснна Л.Е., Кайдашев 1.П. Роль кальцшзалежних меха-нiзмiв у реалiзацií iмyнотропниx ефектв пептидного комплексу нирок /^зюл. журн.- 2000.- Т.46, № 6.- С. 28-35.
6. Веснна Л.Е., Кайдашев 1.П. Участь пептидного комплексу нирок в процесах фосфорилювання внутршньокль тинних бтюв за залишками тирозину //Проблеми екологп та медицини.- 2005.- Т.9, № 3-4.- С. 3-7.
7. Влияние коротких пептидов на реакцию бласттрансфор-мации тимоцитов и процесс сигнальной трансдукции по сфингомиелиновому пути / В.Х. Хавинсон, Е.Г. Рыбаки-на, В.В. Малинин и др. //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2002.- Т. 133, № 5.- С. 574-577.
8. Влияние пептида ливагена на активацию хроматина в лимфоцитах лиц старческого возраста / В.Х. Хавинсон, Т.А. Лежава, Дж.Г. Монаселидзе и др. //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2002.- Т. 134, № 10.- С.451-455.
9. Влияние пептидов эпифиза на глюкокортикоидную функцию коры надпочечников и поведение орально иммунизированных овальбумином крыс / О.А. Зимина, Р.И. Коваленко, А.Д. Ноздрачев, Е.М. Цой //Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова.- 2003.- Т. 89, № 11.- С. 1362-1369.
10. Влияние пептида LYS-GLU на экспрессию гена интер-лейкина-2 в лимфоцитах /В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов, В.В. Малинин и др. //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2000.- Т. 130, № 9.- С. 330-332.
11. Влияние тималина на иммунитет и содержание провос-палительных и противовоспалительных цитокинов при переломах длинных трубчатых костей, осложенных остеомиелитом / В.Х. Хавинсон, Ю.А. Витковский, Б.И. Куз-ник и др. //Иммунология.- 2001.- № 1.- С. 22-25.
12. Влияние эпиталона на частоту хромосомных повреждений у мышей SAM с ускоренным старением / С.В. Роз-енфельд, Е.Ф. Того, В.С. Михеев и др. //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2002.- Т. 133, № 3.- С. 320-322.
13. Вплив тималшу та пептидного комплексу нирок на про-цеси апоптозу тимоцитв / В.В. Рябенко, 1.П. Кайдашев, О.А. Ножинова, 1.Я. Губенко //1мунолопя та алерголопя.-1999.- № 4.- С. 46-50.
14. Вплив тироксину i тималЫу на пролiферацiю та апоптоз тимоцитв у щyрiв пюля тиреоТдектомп / Ю.А. Гриневич, Г.Д. Бендюг, Н.М. Храновська та Ышл /^зюл.журн.-2004.- Т. 50, № 3. - С. 39-43.
15. Гомазков О.А. Полифункциональность регуляторных пептидов и правило "что-где-когда" как принцип их упорядоченного действия //Научные доклады высшей школы "Биологические науки".- М.: Высшая школа, 1991.- С. 5.
16. Гомазков О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиоваскулярных патологий //Вопр. мед. химии.- 1999.- Т. 45, № 4.- С. 290-303.
17. Гомеостаз /Под ред. П.Д.Горизонтова.- М.: Медицина, 1981.- 576 с.
18. Загородняя Э.Д. Коррекция нарушений иммунитета и гемостаза при гестозах препаратом эпифиза //Симпозиум: Пептидные биорегуляторы - цитомедины /Воен.-мед. акад. им. С.М.Кирова. - СПб., 1992.- С. 61-62.
19. Зимина О.А., Коваленко Р.И., Ноздрачев А.Д. Влияние пептидов эпифиза на выделение иммуноглобулинов пейеровыми бляшками крыс in vitro //Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова.- 2002.- Т. 88, № 7.- С. 886-893.
20. Зозуля А.А., Пацакова Э. Значение регуляторных пептидов в функционировании иммунной системы //Иммунология.- 1986.- № 2.- С. 10-14.
21. Идлис Р.Г. Принцип перекрестной стереокомплементар-ности и симметрия генетического кода //ЖХВО им. Д.И. Менделеева.- 1980.- 25.- С. 431 -434.
22. Иммунобиология гормонов тимуса /Ю.А. Гриневич, В.Ф. Чеботарев, И.С. Никольский и др. /Под ред Ю.А. Грине-вича, В.Ф. Чеботарева. - К.:Здоровья, 1989.- 152 с.
23. Изучение возможного участия водной среды в дистантной передаче сигнала иммуноактивных дипептидов / Е.И. Григорьев, В.Х. Хавинсон, И.Н. Кочнев и др. //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2002. - Т. 133, № 5.- С. 525-529.
24. Изучение действия пептидов вилона и эпиталона на экспрессию генов в сердце мыши с помощью технологии на
основе микрочипов /С.В. Анисимов, К.Р. Бохелер, В.Х. Хавинсон, В.Н. Анисимов //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2002. - Т. 133, № 3.- С. 340-347.
25. Кайдашев И.П. Влияние почечных полипептидов на активность лимфоцитов при экспериментальном нефрите //Физиол. журн. - 1993.- Т. 39, № 5-6.- С. 52-56.
26. Кайдашев И.П. Влияние полипептидного комплекса тканей почек на активность лимфоцитов донорской крови //Иммунология.- 1995.- № 4.- С. 31-33.
27. Кайдашев И.П. Сравнительное изучение хроматографи-ческих спектров полипептидов, экстрагированных из селезенки, печени, почек, тимуса и парадонта свиней //Укр. биохим. журн. - 1995.- Т. 67, № 5.- С. 85-89.
28. Кайдашев 1.П. Вивчення специфiчноí дм пептидного комплексу нирок пщ час унтатеральноТ нефректомп з алос-татичною транспланта^ею у щурiв //Фармаком.- 1995.-№ 11-12.- С. 31-37.
29. Кейлонная регуляция деления клеток / Ю.А. Романов, С.А. Кетлинский, А.И. Антохин, В.Б. Окулов. - М.: Медицина, 1984.- 207 с.
30. Клименко В.М., Зубарева О.Е. Нейробиология цитоки-нов: поведение и адаптивные реакции //Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова.- 1999.- Т. 85, № 9-10.- С. 12441254.
31. К механизму действия тканевых полипептидов / И.П. Кайдашев, А.В. Катрушев, О.И. Цебржинский, В.П. Мищенко //Физиология и патология гемостаза: Сб. тез. Все-союз. конф.- Полтава, 1991.- С. 32-34.
32. Кожемякин Л.А. Биохимические механизмы биорегуля-торных эффектов экзогенных пептидов //Симпозиум: Пептидные биорегуляторы-цитомедины /Воен.мед. акад. им. С.М.Кирова. - СПб., 1992.- С. 77-78.
33. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. - М.: Медицина, 1989.- 320 с.
34. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций //Успехи соврем. биологии.- 1995.- Т. 115, вып. 3.- С. 353-367.
35. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины. 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. - СПб:Наука, 1998.- 310 с.
36. Кульберг А.Я. Рецепторы клеточных мембран. - М.: Высшая школа, 1987.- 103 с.
37. Кусень С.И. Интернализация и внутриклеточные превращения биологически активных пептидов и их рецепторов //Успехи соврем. биологии.- 1982.- Т. 94, вып. 3(6).-С. 376-392.
38. Лабунец И.Ф., Бутенко Г.М., Хавинсон В.Х. Влияние биологически активных факторов эпифиза на функцию тимуса и клеточный состав костного мозга и селезенки у мышей разного возраста //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2004.- Т.137, № 5.- С. 581-583.
39. Ляшев Ю.Д. Опиоидные пептиды как регуляторы функциональной активности макрофагов при переломах костей //Иммунология.- 2002.- Т. 23, № 3.- С. 170-171.
40. Малежик Л.П., Степанов М.А. Роль гепалина в функциональной активности клеток печени //Регуляторные пептиды в норме и патологии (цитомедины): Сб.науч. работ /Под ред. Б.И.Кузника. - Читин. гос.мед. ин-т. -Чита, 1991.- С. 36-37.
41. Меклер Л.Б. О специфическом избирательном взаимодействии между аминокислотными остатками //Биофизика.- 1969.- 14.- С. 581-584.
42. Михайлова А.А. Миелопептиды и их роль в функционировании иммунной системы //Иммунология.- 2001.- № 5.-С. 16-18.
43. Морозов В.Г. Влияние полипептидного фактора тимуса на систему циклических нуклеотидов иммунокомпетент-ных клеток //Вопр. мед. химии.- 1982.- № 4.- С. 114-118.
44. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение, очистка и идентификация иммуномодулирующего полипептида, содержащегося в тимусе телят и человека //Докл. Ан СССР.-1981.- Т. 261, № 1.- С. 235-239.
45. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем - цитомедины //Успехи соврем. биологии.- 1983.- Т. 96, № 6.- С. 339352.
46. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности //Изв. АН СССР: Сер. биол. - 1985.- № 4.- С. 581-587.
47. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. - СПб.: Наука, 2000.- 158 с.
48. Мураневич С.А. Только ли через рецепторы осуществляется модулирующее действие нейропептидов? //Физиол. журн. им. И.М.Сеченова.- 1993.- Т.79, № 4.- С. 9-29.
49. Низкомолекулярный пептид лимфоидной ткани лимфо-тилин как модулятор иммунологических реакций / Ю.В. Тяготин, Л.П. Рыбакова, И.Ю. Тутова и др. //Иммунология.- 1999.- № 3.- С. 36-38.
50. О роли водной среды в механизмах действия иммуноак-тивных пептидов в сверхмалых дозах / Е.И. Григорьев, В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин и др. //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2003.- Т. 136, № 8.- С. 173-178.
51. Основы физиологии человека: В 2 т. /Под ред. Ткаченко Б.И. - СПб., 1994.- т. 1.- 567 с.
52. Островская Г.В. Первинн мехаызми мембраномодулю-ючоТ дм бiорегуляторiв природного i синтетичного похо-дження: Автореф. дис... д-ра бюл. наук: 03.00.02 / Кшв. Нац. ун-тет iм. Т.Шевченка.- Кшв, 2005.- 44 с.
53. Патеюк А.В. Роль пептидных факторов гипофиза, тимуса и сумки Фабрициуса в регуляции иммунитета и гемостаза: Автореф. дис... д-ра мед. наук: 03.00.13; 14.00.16 / Чит. Гос. мед. акад.- Чита, 2003.- 43 с.
54. Патеюк А.В., Кузник Б.И. Сравнительное действие тима-лина и бурсилина на иммунитет и гемостаз у неонаталь-но гипофизэктомированных цыплят //Иммунология.-2003.- № 4.- С. 216-218.
55. Пептид способствует преодолению лимита деления соматических клеток человека / В.Х. Хавинсон, И.Э. Бондарев, А.А. Бутюгов, Т.Д. Смирнова //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2004.- Т. 137, № 5.- С. 573-577.
56. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. APUD-система (общепатологические и онкологические аспекты). Части I и II. - Обнинск: Изд-во МРНЦ РАМН, 1993.- 220 с.
57. Регуля^я активност мембрани та процеав апоптозу ль мфощних ^тин тканинними пептидами / Н.О. Боброва, Л.Е. Веснша, 1.П. Кайдашев, О.В. Квак, О.А. Шликова, В.В. Рябенко /Пщ ред. 1.П. Кайдашева. - Полтава: Поль мет, 2004.- 216 с.
58. Роль протеинкиназы С в механизме действия регулято-рных пептидов /Л.Э. Веснина, И.П. Кайдашев, О.А. Но-жинова, О.А. Гейко, Н.А. Боброва //Проблеми екологп та медицини.- 1999.- Т.3, N 5.- С. 50-54.
59. Рыбальченко В.К., Островская Г.В. Мембранотропная активность нейрогипофизарных гормонов.- Луганск: "Ел-тон-2", 1998.- 82 с.
60. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ.- М.: Медицина, 1987.- 400 с.
61. Синицкая Н.С., Хавинсон В.Х. Роль пептидов в свобод-норадикальном окислении и старении организма //Успехи соврем. биологии. - 2002.- Т. 122, № 6.- С. 557568.
62. Степанов М.А. Цитомедины: Сборник науч. трудов /Под ред. Б.И.Кузника.- Чита, 1988.- С. 60-62.
63. Структурные основы действия пептидных и белковых иммунорегуляторов /Под ред. Г.И.Чипенса.- Рига.: Зина-тне, 1990.- 326 с.
64. Труфакин В.А., Шурлыгина А.В. Проблемы гистофизио-логии иммунной системы //Иммунология.- 2002.- №1.- С. 4-7.
65. Фомичева Е.Е., Немирович-Данченко Е.А., Корнева Е.А. Иммунопротективные эффекты пролактина при стрессо-бусловленных дисфункциях иммунной системы //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2004.- Т. 137, № 6.- С. 621-624.
66. Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция старения //Вестник РАМН.- 2001.- № 12.- С. 16-20.
67. Хавинсон В.Х., Бондарев И.Э., Бутюгов А.А. Пептид эпи-талон индуцирует теломеразную активность и элонгацию теломер в соматических клетках человека // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2003.- Т. 135, № 6.- С. 692-695.
68. Хавинсон В.Х., Жуков В.В. Пептиды тимуса и механизмы иммуномодуляции //Успехи соврем. биологии.- 1992.- Т. 122, № 4.- С. 554-570.
69. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Ашмарин И.П. Пептидерги-ческая регуляция гомеостаза //Успехи соврем. биологии.- 2002.- Т. 122, № 2.- С. 190-203.
70. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. - СПб.: ИКФ Фолиант, 2001.- 160 с.
71. Хавинсон В.Х., Шатаева Л.К., Чернова А.А. Влияние регуляторных пептидов на транскрипцию генов //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2002.- Т. 136, № 9.- С. 328-330.
72. Хавинсон В.Х., Шатаева Л.К., Бондарев И.К. Модель взаимодействия регуляторных пептидов с двойной спиралью ДНК //Успехи соврем. биологии. - 2003.- Т. 123, № 5.- С. 467-474
73. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение //Иммунология.- 2003.- № 4.- С. 196-204.
74. Храпулов Н.С., Драган А.И., Бердышев Г.Д. Структура и функции хроматина. - К.: Вища школа, 1987.- 167 с.
75. Экспрессия аргирофильных белков областей ядрышко-вых организаторов в тимоцитах и эпителиальных клетках тимуса человека в условиях совместного культивирования при действии пептидов вилона и эпиталона / Н.Т. Райхлин, И.А. Букаева, Е.А. Смирнова и др. //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2004.- Т.137, № 6.- С. 667-670.
76. Эпиталон замедляет старение и тормозит развитие аде-нокарцином молочной железы у трансгенных мышей НЕР-2/1\1Е11 /В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, И.Н. Алимова и др. //Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 2002.Т. 134, № 8.- С. 215-218.
77. Якобисяк М. 1мунолопя: Пер. с польск. /За ред. проф. В.В.Чоп'як.- ВЫниця: Нова книга, 2004. - 672 с.
78. Яковлев Г.М., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Регуляторные полипептиды - цитомедины //Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов: Тез. докл. -Горький /АН СССР - Пущино, 1990.- С. 202.
79. Allel-specific motifs revealed by sequencing of self peptides eluted from MHC molecules / K. Falk, O. Rotzschke, S. Stevanovich et al. //Nature.- 1991.- 4351.- P. 290-296.
80. Annexin VI modulates Ca2+ and K+ conductances of spinal cord and dorsal root ganglion neurons / J.M. Naciff, M.M. Behbehani, M.A. Kaetzel, J.R. Dedman //Amer. J. Physiol. -1996.- Vol. 271, № 6 (Pt1). - P. C2004-2015.
81. Annexin II modulates volume activated chloride currents in vascular endothelial cells / B. Nilius, V. Gerke, J. Prenen et al. //J. Biol. Chem. - 1996.- Vol. 271, № 48. - P. 3063130636.
82. Calcium channel and membrane fusion activity of synexin and other members of the annexin gene family / H.B. Pollard, H.R. Guy, N. Arispe et al. //Biophys. J.- 1992.- Vol. 62, № 1.- P.15-18.
83. In vitro studies of immunoregulation by substance P and somatostatin /A.M. Stanisz, R. Scicchitano, D.G. Payan, J. Bienenstock //Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1987.- Vol. 496.- P. 217225.
84. Krantic S. Peptides as regulators of the immune system: emphasis on somatostatin //Peptides.- 2000.- Vol. 21.- P. 1941-1964.
85. Neuropeptides, via specific receptors, regulate T-cell adhesion to fibronectin /M. Levite, L. Cahalon, R. Hershkoviz et al. //J. Immunol.- 1998.- Vol. 160.- P. 993-1000.
86. Raynal P., Pollard H.B. Annexins: the problem of assesing the biological role for a gene family of multifunctional calcium- and phospholipid-binding proteins //Biochim. et Biophys. Acta.- 1994.- Vol. 1197.- P.63-93.
87. Van Hold K.E. Chromatin. N.Y.: Springer-Verlag. - New York Inc., 1989.- P. 497.
88. VIP and PACAP differentially regulate the costimulatory activity of resting and activated macrophages through the modulation of B7.1 and B7.2 expression / M. Delgado, W. Sun, J. Leceta, D. Ganea //J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. -P. 4213-4223.
Summary
FEATURES OF PEPTIDERGIC REGULATION OF IMMUNOCOMPETENT CELLS L.E. Vesnina
Key words: peptidergic regulation, immunocompetent cells, neuropeptides
A significant number of publications over the last few decades, devoted to the research on the mechanisms of intercellular interactions afford ground to believe that peptidergic regulation is the main link to maintain homeostasis and life support, aimed at coordination of biosynthesis and preservation of genetic constancy of cellular composition in organs and tissues. Immunomodulatory effects is one of the most urgent aspects of the biological activity of regulatory peptides. The present review describes the features of direct and indirect effects on immunocompetent cells of different classes of peptide bioregulators - neuropeptides, certain representatives of the universal diffuse neuroendocrine system, peptides of bone and lymphoid tissues, and representatives of tetin and citomedin systems of peptide bioregulation. The paper summarizes the research literature data, as well as the results of our own investigations on the membrane interactions of regulatory peptides and immunocompetent cells, in particular, receptor and nonreceptor mechanisms, the intracellular effects of these peptides, the mechanisms of signal transduction pathways which are involved in the impact implementation of the regulatory peptides. The levels of exposure to immunocompetent cells have been examined, the characteristics of effects on the genetic apparatus, the effect on gene expression have been provided. It has been concluded that study of features of immune system cells peptidergic regulation is important for the development and use in clinical practice of medications based on regulatory peptides.
Higher State Educational Establishment of Ukraine "Ukrainian Medical Stomatological Academy", Poltava
Mamepian Hadiumoe do pedaKuil 17.04.2012p.
