CC BY
0
Особенности жирового обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на комбинированной терапии с эмпаглифлозином по сравнению с монотерапией метформином
Мишарова А.П.1, 2, Аметов А.С.1, Кондратьева Л.В.1, Короткова Т.Н.3
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 101990, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, 109240, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Сегодня по-прежнему сохраняется высокая смертность пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Однако парадигма лечения СД2 изменилась после открытия нового класса препаратов - ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, который показал снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема эмпаглифлозина. В связи с этим сделано предположение о наличии иного механизма действия глифлозинов в отношении параметров метаболического здоровья у пациентов с СД2.
Цель исследования - изучить влияние эмпаглифлозина на жировой обмен у пациентов с СД2.
Дизайн: одноцентровое проспективное рандомизированное исследование.
Материал и методы. В исследование включены 63 пациента (из них 49 женщин) с СД2 и ожирением. Средний возраст пациентов составил 61,5 года. После рандомизации методом случайных чисел пациентам рекомендовано лечение: в 1-й группе (n=38) метформин 2000 мг/сут + эмпаглифлозин 25 мг/сут, во 2-й группе (n=25) монотерапия метформином 2000 мг/сут. Динамику таких параметров, как масса тела (МТ), рост, окружность талии (ОТ) и бедер, индекс массы тела (ИМТ), уровень глюкозы крови натощак, гликированный гемоглобин, параметры липидного профиля, адипонектин, индекс ин-сулинорезистентности (HOMA-IR, англ. Homeostasis model assessment of insulin resistance), оценивали через 3 и 6 мес.
Результаты. В группе комбинированной терапии наряду со статистически значимым антигипер-гликемическим эффектом нами выявлены достоверные результаты о влиянии эмпаглифлозина на жировой обмен, а именно - снижение МТ (р=0,028), ИМТ (р=0,033), ОТ (р=0,017) через 6 мес наблюдения. Полученные данные согласуются с положительной статистически значимой динамикой улучшения чувствительности к инсулину (р=0,029) и увеличения уровня высокомолекулярного адипонектина с 9,47 до 14,4 мкг/мл (р=0,031) через 6 мес. Также на фоне увеличения уровня адипонектина отмечено снижение уровня общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и увеличение уровня ХС липопротеинов высокой плотности, что подтверждено корреляционным анализом.
Заключение. Результаты нашего исследования подтверждают клинически значимые негликеми-ческие эффекты эмпаглифлозина в отношении жирового обмена у пациентов с СД2.
Ключевые слова:
сахарный диабет 2-го типа; ожирение; жировой обмен; эмпаглифлозин
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Главная задача современной медицины заключается в предотвращении развития и прогрессирования хронических неинфекционных заболеваний. На сегодняшний день отмечаются сохраняющаяся высокая смерт-
Keywords:
type 2 diabetes mellitus; obesity; fat metabolism; empagliflozin
ность пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), а также существенное сокращение продолжительности жизни и ранняя инвалидизация, несмотря на то что глобально в мире и в нашей стране ученые добились хороше-
Для цитирования: Мишарова А.П., Аметов А.С., Кондратьева Л.В., Короткова Т.Н. Особенности жирового обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на комбинированной терапии с эмпаглифлозином по сравнению с монотерапией мет-формином // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 1. С. 7-15. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-1-7-15
Статья поступила в редакцию 27.09.2023. Принята в печать 26.02.2024.
Lipid metabolism features in patients with type 2 diabetes on combination therapy with empagliflozin compared with metformin monotherapy
Misharova A.P.1-2, 1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education,
Ametov A.S.\ Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow,
Kondratieva L.V.1, Russian Federation
Korotkova T.N.3 2 National Research Center for Preventive Medicine, 101990,
Moscow, Russian Federation
3 Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, 109240, Moscow, Russian Federation
Abstract
Today, there is still a high mortality rate in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). However, the treatment paradigm for T2DM has changed with the discovery of a new class of drugs, sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitor, which showed a decrease in mortality from cardiovascular diseases when taking empagliflozin. In this connection, it has been suggested that there is a different mechanism of action of gliflozins in relation to metabolic health parameters in patients with T2DM.
Purpose of the study: to study effects of empagliflozin on fat metabolism in patients with T2DM.
Design. Single center prospective randomized study.
Material and methods. The study included 63 patients (49 of them women) with T2DM and obesity. The average age of the patients was 61.5 years. After randomization using the random number method, patients were recommended treatment: in group 1 (n=38) metformin 2000 mg per day + empagliflozin 25 mg per day, in group 2 (n=25) monotherapy metformin 2000 mg/day. Dynamics of such parameters as body weight (BW), height, waist circumference (WC) and hip circumference (HC), body mass index (BMI), fasting blood glucose level, glycated hemoglobin, lipid profile parameters, adiponectin, index HOMA-IR (Homeostasis model assessment of insulin resistance) was assessed at 3 and 6 months.
Results. In the combination therapy group, along with a statistically significant antihyperglycemic effect, we found reliable results on the effect of empagliflozin on fat metabolism, namely, a decrease in BW (p=0.028), BMI (p=0.033), WC (p=0.017) after 6 months of observation. The data obtained are consistent with the positive statistically significant dynamics of improvement in insulin sensitivity (p=0.029) and an increase in the level of adiponectin from 9.47 to 14.4 ng/ml (p=0.031) after 6 months. Also, against the background of an increase in the level of adiponectin, a decrease in the level of total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, triglycerides and an increase in the level of high density lipoprotein cholesterol was noted, which was confirmed by correlation analysis.
Conclusion. The results of our study confirm the important nonglycemic effects of empagliflozin on fat metabolism in patients with T2DM.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Misharova A.P., Ametov A.S., Kondratieva L.V., Korotkova T.N. Lipid metabolism features in patients with type 2 diabetes on combination therapy with empagliflozin compared with metformin monotherapy. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (1): 7-15. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-1-7-15 (in Russian)
Received 27.09.2023. Accepted 26.02.2024.
го контроля гликемии на фоне приема сахароснижающих препаратов [1, 2].
В связи с этим в 2015 г. произошло важное открытие: впервые представлены революционные результаты исследования нового класса препаратов - ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, которые показали 38% снижение смертности по причине сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема эмпаглифлозина по сравнению с плацебо у пациентов с СД2 [3]. В ходе исследования отмечено незначительное снижение уровня гликированного гемоглобина (HbAlc), уменьшение массы тела (МТ) до 3-4 кг, уменьшение окружности талии (ОТ), а также снижение уровня мочевой кислоты, артериального давления и небольшое увеличение холестерина как липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), так и липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) [3, 4]. В результате полученных в исследовании данных предположили, что снижение смертности, возможно, не только связано с глюкозотоксичностью, но и подразумевает наличие других механизмов действия глифлозинов в отношении параметров метаболического здоровья у пациентов с СД2. В настоящее время продолжаются исследования по изучению негликемических эффектов ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. С учетом прямой взаимосвязи СД2 с ожирением более чем в 80% случаев мы посчитали необходимым изучить параметры жирового обмена на фоне комбинированной терапии метформином с эмпаглифлозином по сравнению с монотерапией метформином.
Цель нашего исследования - изучить влияние комбинированной терапии метформином с эмпаглифлозином по сравнению с монотерапией метформином на жировой обмен у пациентов с СД2.
Задачи исследования
Проанализировать динамику уровня глюкозы в плазме крови натощак и HbAlc.
■ Оценить антропометрические показатели: МТ, индекс МТ (ИМТ), ОТ, окружность бедер на фоне приема эмпаглифлозина.
■ Изучить в динамике индекс инсулинорезистентно-сти (HOMA-IR, англ. Homeostasis model assessment of insulin resistance).
■ Оценить динамику уровня адипонектина как основного маркера метаболического здоровья.
■ Проанализировать показатели липидного профиля: уровень ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, триглицеридов (ТГ).
■ Изучить корреляционную взаимосвязь уровня адипонектина с массой тела, показателями липидного обмена и инсулинорезистентностью (индекс HOMA-IR).
Материал и методы
После одобрения локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 14 от 27 октября 2020 г.) проведено одноцентровое проспективное рандомизированное исследование на базе городской поликлиники ГБУЗ МО «Домодедовская больница» с марта 2021 г. по май 2023 г. Всего в исследование включены 63 пациента, из них 49 (77,8%)
женщин с ранее установленным СД2 и ожирением, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения.
Критерии включения: возраст от 30 до 75 лет, ИМТ от 30 до 45 кг/м2, отсутствие в анамнезе инсулинотерапии и лечение препаратами из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа.
Критерии невключения: диабетический кетоацидоз, хроническая болезнь почек, скорость клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73м2, наличие инфекций мочеполовой системы, беременность и период грудного вскармливания.
Рандомизация выполнена методом случайных чисел. Пациентам 1-й (основной) группы (n=38) было рекомендовано к терапии метформином в дозе 2000 мг/сут добавить эмпа-глифлозин в дозе 25 мг с отменой препаратов других лекарственных групп. Пациенты 2-й группы (контроля) продолжили монотерапию метформином в дозе 2000 мг/сут (n=25).
Всем пациентам проведен физикальный осмотр с измерением МТ, роста, ОТ и окружности бедер, расчетом ИМТ, исследованы общий клинический и биохимический анализы крови с развернутым липидным профилем, определены уровни HbAlc, высокомолекулярного адипонектина, инсулина с расчетом индекса HOMA-IR. Динамику показателей оценивали через 3 и 6 мес.
Рост измеряли с помощью стандартного вертикального ростомера с точностью до 0,5 см, для определения МТ использовали напольные весы с точностью до 0,1 кг, ОТ и окружность бедер измеряли с помощью сантиметровой ленты (норма <94 см у мужчин и <80 см у женщин).
Биохимический анализ крови выполнен на высокопроизводительных автоматических биохимических анализаторах выборочного действия FURUNO CA 400, Sapphire 400 (Япония), Beckman AU 480 (США) с определением уровня глюкозы плазмы крови натощак (норма 3,9-6,4 ммоль/л), HbAlc (норма 4-6%), ХС (норма 0-5,2 ммоль/л), ХС-ЛПНП (норма 0-4 ммоль/л), ХС-ЛПВП (норма 0,78-2,2 ммоль/л), ТГ (норма 0-2,3 ммоль/л). Изучение маркеров жирового обмена, в частности адипонектина, проводили в сыворотке крови на анализаторе ASSAYPRO Human Adiponectin ELisa Kit (США), норма для женщин 1,2-25,2 мкг/мл, для мужчин 1,9-17,1 мкг/мл. Чувствительность к инсулину оценивали по индексу HOMA-IR [HOMA-IR = гликемия натощак (ммоль/л) х иммунореактивный инсулин (мкМЕ/мл)]/22,5]. Значение индекса HOMA-IR <2,5 считали нормальным.
Данные представлены в виде медианы и интерквартиль-ного интервала (Ме, IQR) и проанализированы с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни, так как распределение выборки отличалось от нормального. Взаимосвязь двух показателей в динамике через 3 и 6 мес внутри группы также оценивали с использованием критерия Вилкоксона для непараметрических данных. Для изучения взаимосвязи исследуемых показателей использован непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Расчеты проведены с помощью программ Microsoft Excel 2016, пакета Jamovi Desctop 2.3.21 (США). Значение р<0,05 статистически значимо.
Результаты и обсуждение
Исходные показатели пациентов в обеих группах статистически сопоставимы по анамнестическим, антропометри-
Таблица 1. Исходные анамнестические, антропометрические и биохимические показатели пациентов, Ме, ^
Показатель 1-я группа (п=38) 2-я группа (п=25) Р
Возраст, годы 61,0; 14,0 62,0; 7,0 0,928
Пол: 10 4
- мужчины - женщины 28 21
Длительность СД, годы 3,0; 3,0 1,5; 3,25 0,651
МТ, кг 97,0; 17,0 92,0; 14,0 0,192
ИМТ, кг/м2 34,7; 3,55 34,5; 5,3 0,699
ОТ, см 114,0; 9,22 107,0; 15,0 0,208
Окружность бедер, см 119,0; 10,0 120,0; 12,0 0,763
Глюкоза крови натощак, ммоль/л 6,4; 1,9 6,0; 0,9 0,160
НЬА1с, % 6,28; 0,92 5,67; 0,86 0,066
ХС общий, ммоль/л 5,65; 1,74 5,35; 1,33 0,355
ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,16; 1,49 3,13; 0,87 0,522
ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,48; 0,45 1,42; 0,45 0,522
ТГ, ммоль/л 1,6; 1,26 1,6; 0,94 0,484
Адипонектин, мкг/мл 9,47; 8,75 9,42; 13,1 0,645
НОМА-1Р 4,0; 2,7 3,0; 2,50 0,140
Здесь и в табл. 2, 3: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
ческим данным и результатам биохимического исследования (табл. 1).
При анализе исходных параметров углеводного обмена обращает на себя внимание наличие удовлетворительного гли-кемического контроля в обеих группах, при том что 60 (95,2%) пациентов в качестве сахароснижающей терапии получали монотерапию метформином в дозе 2000 мг/сут, 1 (1,6%) пациент - комбинацию метформин в дозе 2000 мг + линаглиптин в дозе 5 мг, 2 (3,2%) пациента - комбинацию метформин в дозе 2000 мг + гликлазид в дозе 60 мг.
Необходимо отметить, что гипотензивную терапию получали 52 (82,5%) пациента, из них 21 (33,3%) терапию стати-нами - розувастатин в дозах 5 и 10 мг и аторвастатин в дозах 20 и 40 мг. Известно, что гипергликемия и липидные нарушения (преимущественно гипертриглицеридемия) развиваются в результате нарушения чувствительности тканей к инсулину. Гипергликемия, дислипидемия и гиперинсулинемия, являясь важными компонентами метаболического нездоровья, вызывают дисфункцию эндотелия сосудов и ремоделирование сосудистой стенки, тем самым ускоряя развитие атеросклероза и наступление его клинических последствий [5, 6]. В нашем исследовании исходно у всех пациентов выявлено повышение уровня общего ХС, остальные показатели липидного профиля в пределах референсного диапазона. При статистическом анализе показатели пациентов, получающих гиполипидемическую терапию, не учитывали.
СД2 и метаболические изменения, включающие инсули-норезистентность, абдоминальное ожирение, дислипидемию, имеют общие патофизиологические механизмы и чаще всего
связаны с избытком жировой ткани и ее дисфункцией [7-10]. При изучении исходных параметров в 1-й группе признаки инсулинорезистентности выявлены у большинства пациентов [23 (60,5%)], во 2-й группе - у 10 (40%) человек.
В последние несколько лет активно изучают эффекты ади-покинов, в частности высокомолекулярного, продуцируемого жировой тканью и служащего одним из важнейших интерграторов метаболического здоровья. Следует отметить, что физиологические эффекты адипонектина еще недостаточно хорошо изучены, однако, согласно данным литературных источников, он обладает рядом протективных свойств [11]. Как отмечает ряд авторов, адипо-нектин реализует свои физиологические эффекты посредством специфических рецепторов, расположенных, в частности, в ади-поцитах жировой ткани, мышечной ткани, печени и других тканях, способствуя прежде всего снижению инсулинорезистентности, что приводит к увеличению захвата глюкозы мышцами и жировой тканью [12-14]. Более того, адипонектин, как считают, обладает инсулиноподобным эффектом, обеспечивая захват глюкозы мышцами и адипоцитами жировой ткани посредством глюкозного транспортера ^иТ4), а также подавляет глюконеогенез в печени и липолиз жировой ткани [15-18]. Под влиянием адипонектина уменьшаются синтез и секреция триглицеридов печенью, при этом в печени увеличивается продукция ХС-ЛПВП.
По данным литературы, у пациентов с СД2, ожирением и атеросклерозом отмечено снижение уровня адипонекина в плазме крови [19-21]. При анализе исходных параметров пациентов в 1-й группе максимальный уровень адипонектина сыворотки крови составил 38,6 мкг/мл, минимальный - 3,09 мкг/мл (в пределах референсного диапазона), при этом значение выше
1-я группа I 2-я группа |1-я группа I 2-я группа
Рис. 1. Сравнение показателей углеводного обмена между группами через 3 и 6 мес наблюдения: А - динамика глюкозы в плазме крови натощак, ммоль/л; Б - динамика уровня HbAlc, %
А I ОБ, см
ОТ, см
ИМТ, кг/м21
МТ, кг
119
17 р= 17 р=
03 р=0,028
р=0,046 р=0,017
',008 '028
100 120 Исходно
140
Б
ОБ, см ОТ, см
ИМТ, кг/м2
МТ, кг
0
9
119 118 р = 17 р =
0,061 153
р=0,630 р=0,468
р=0,079 р=0,465
120 140
20 40 I Через 3 мес I Через 6 мес
Рис. 2. Динамика антропометрических показателей группы, получающей комбинированную терапию метформином + эмпаглифлозином (А), и группы, получающей монотерапию метформином (Б)
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
нормы зарегистрировано у 5 (13,2%) женщин и 2 (5,3%) мужчин. Во 2-й группе наибольший уровень адипонектина сыворотки крови - 35,6 мкг/мл, наименьший - 4,4 мкг/мл (также в пределах референсного интервала); уровень адипонектина выше нормальных значений отмечен у 2 (8%) женщин, у всех мужчин он в пределах референсных значений. Гипоадипонектинемии в группах наблюдения не выявлено.
Динамика показателей через 3 и 6 мес наблюдения
При изучении динамики показателей в группе комбинированной терапии метформином + эмпаглифлозином нами получено статистически значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак на 1,0 ммоль/л (р<0,001) через 3 мес и 0,8 ммоль/л (р=0,008) через 6 мес, а также статистически значимое снижение уровня HbAlc на 0,38% (р=0,011) и 0,45% (р=0,047) соответственно по сравнению с группой монотерапии метформином, в которой достоверных изменений на протяже-
4,5 4,0 3,5 3,0
ее Ï 2,5
О 2,0 — ш
1,5 1,0 0,5 0,0
4,0
1-я группа
2-я группа
■ Исходно 4,0 3,0
■ Через 3 мес 2,0 р=0,003 3,0 р=0,452
■ Через 6 мес 2,45 р=0,029 3,0 р=0,663
I Исходно
Через 3 мес Через 6 мес
Рис. 3. Динамика индекса HOMA-IR в группах сравнения
нии 6 мес наблюдений не отмечено (рис. 1). Полученные нами результаты согласуются с данными исследования EMPA-REG OUTCOME, которые также показали снижение уровня HbAlc на 0,24-0,36% [3, 4].
В одном из ключевых исследований UKPDS по лечению СД2 доказано, что достижение удовлетворительного глике-мического контроля напрямую связано со снижением рисков развития микрососудистых осложнений. На основании этого сформулирована концепция «метаболической памяти», которая акцентирует необходимость ранней интенсификации анти-гипергликемической терапии для снижения рисков развития микро- и макрососудистых осложнений СД2 [22]. Согласно полученным результатам нашего исследования, возможно, что раннее назначение комбинации ингибиторов натрий-глюкоз-ного котранспортера 2-го типа с другими сахароснижающими препаратами будет рассматриваться в качестве первичной профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.
При дальнейшем анализе полученных результатов в 1-й группе нами установлено статистически значимое снижение МТ, а также изменение таких показателей, как ИМТ, ОТ и окружность бедер через 3 и 6 мес наблюдения. Статистически значимых изменений антропометрических показателей во 2-й группе не выявлено (рис. 2).
Как известно, показатель ОТ - общепризнанный диагностический критерий висцерального ожирения. В ранее опубликованных исследованиях установлено, что на фоне приема глифлозинов снижение МТ главным образом связано с глюкозурией и осмотическим диурезом, вследствие чего происходит потеря жировой массы со значительным уменьшением висцеральной жировой ткани [23, 24]. Таким образом, результаты нашего исследования согласуются с ранее опубликованными данными.
В процессе наблюдения за пациентами в группе комбинированной терапии нами отмечено статистически значимое уменьшение выраженности инсулинорезистентности посредством снижения индекса HOMA-IR на 2,0 (р=0,003) через 3 мес наблюдения и на 1,55 (р=0,029) через 6 мес от исходного. Во 2-й группе динамики индекса HOMA-IR не отмечено (рис. 3).
Необходимо обратить особое внимание на динамику уровня высокомолекулярного адипонектина в группах сравнения. В нашем исследовании в 1-й группе на фоне комбинированной терапии метформином с эмпаглифлозином через 3 мес наблюдения получено статистически значимое увеличение уровня адипонектина на 11,43 мкг/мл (р=0,007), через 6 мес на 4,93 мкг/мл (р=0,031) от исходного уровня. Во 2-й группе, несмотря на отсутствие статистически значимого увеличения уровня адипонектина, прослеживается аналогичная тенден-
25 20 ■ 15 10
£ 5
20,9 р=0,007
13,7 р=0,409 ^ ^4,4 р=0,031
9,47^- __10 р=0,508
9,42
0
Исходно Через 3 мес Через 6 мес
-•-1-я группа -•- 2-я группа Рис. 4. Сравнительная динамика уровня адипонектина
ция: через 3 мес увеличение уровня адипонектина на 4,28 мкг/мл, через 6 мес на 0,58 мкг/мл от исходного уровня (рис. 4). С учетом полученных результатов можно предположить, что эмпаглифлозин способствует активации адипонектина.
Представляет интерес протективная роль высокомолекулярного адипонектина в патогенезе прогрессирования дисли-пидемии. Известно, что гипоадипонектинемия встречается чаще у пациентов с СД2 и ожирением и может быть одной из причин нарушения жирового обмена [25]. В 1-й группе на фоне увеличения уровня адипонектина сыворотки крови выявлено статистически значимое улучшение изучаемых показателей липидного обмена через 6 мес (табл. 2). В ранее опубликованных исследованиях показано, что глифлозины действительно оказывают положительное влияние на липидный обмен, снижая уровень ТГ и увеличивая уровень ХС-ЛПВП [26].
В то же время на фоне монотерапии метформином статистически значимых изменений показателей липидного профиля не получено (табл. 3).
Таким образом, мы можем предположить, что эмпаглифлозин помогает снизить риски развития дислипидемии у пациентов с СД2 и ожирением за счет протективного действия адипонектина.
При проведении корреляционного анализа в 1-й группе результаты нашего исследования показали наличие отрицательной взаимосвязи уровня адипонектина с МТ, индексом Н0МА-Ш и ТГ, а также положительную взаимосвязь уровня адипонектина с уровнем ХС-ЛПВП через 3 мес (рис. 5).
Во 2-й группе также установлена статистически значимая взаимосвязь аналогичных параметров (рис. 6).
Согласно полученным результатам, мы допускаем, что один из возможных механизмов, оказывающих влияние на снижение инсулинорезистентности и улучшение показателей липид-
Таблица 2. Сравнительный анализ липидного профиля у пациентов 1-й группы
Показатель Исходно (n=28), Ме, IQR Через 3 мес (n=25), Ме, IQR, р Через 6 мес (n=19), Ме, IQR, р
ХС общий, ммоль/л 5,65; 1,74 4,9; 1,7; 0,012 5,4; 1,4; 0,028
ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,16; 1,49 2,56; 1,06; 0,191 2,52; 0,74; 0,033
ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,48; 0,45 1,58; 0,49; 0,015 1,50; 0,50; 0,043
ТГ, ммоль/л 1,6; 1,26 1,55; 1,13; 0,002 1,25; 0,88; 0,005
Мишарова А.П., Аметов А.С., Кондратьева Л.В., Короткова Т.Н.
особенности жирового обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на комбинированной терапии с эмпаглифлозином
по сравнению с монотерапией метформином
Таблица 3. Сравнительный анализ липидного профиля у пациентов 2-й группы
Показатель Исходно (n=23), Ме, IQR Через 3 мес (n=21), Ме, IQR, р Через 6 мес (n=19), Ме, IQR, р
ХС общий, ммоль/л 5,35; 1,33 5,25; 1,25; 0,302 5,20; 1,33; 0,122
ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,13; 0,87 3,09; 0,99; 0,493 2,81; 1,19; 0,602
ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,42; 0,45 1,43; 0,61; 0,224 1,43; 0,60; 0,960
ТГ, ммоль/л 1,6; 0,94 1,8; 1,0; 0,943 1,4; 1,13; 0,674
Адипонектин, мкг/мл
30
20
10-
/•=-0,413, p=0,028, n=22
• ' Масса тела, ~80 100 120 кг
Адипонектин, мкг/мл
30-
20-
10
/=-0,420, p=0,033, n=20
5 10 15
HOMA-IR
Адипонектин, мкг/мл 30
20
10-
/=-0,727, p=0,008, n=11
ХС-ЛПВП,
0,5 1,0 1,5 2,0 ммоль/л
Адипонектин, мкг/мл
30
20
10
/=-0,452, p=0,012, n=20
ТГ,
1 2 3 ммоль/л
Рис. 5. Корреляционная взаимосвязь уровня адипонектина с массой тела, индексом HOMA-IR, уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) в 1-й группе
Адипонектин, 40-| мкг/мл
304
2010-
/=-0,445, p=0,025, n=20
' i i ' i Масса тела, 30 60 90 кг
Адипонектин, мкг/мл
40-|
30-
20-
10-
/=-0,587, p=0,007, n=17
2 4 6
HOMA-IR
Адипонектин, 40
мкг/мл 40
30 20 10
/=-0,535, p=0,005, n=16
ХС-ЛПВП, 0,51,01,52,0 ммоль/л
Адипонектин, 40 мкг/мл
30 20 10
/=-0,388, p=0,045, n=20
1 2 3 4 5
ТГ, ммоль/л
Рис. 6. Корреляционная взаимосвязь уровня адипонектина с массой тела, индексом HOMA-IR, уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) во 2-й группе
ного профиля, реализуется посредством увеличения уровня высокомолекулярного адипонектина на фоне добавления эмпаглифлозина к терапии.
Заключение
В результате проведенного нами исследования при сравнительной оценке двух групп пациентов с СД2 и ожирением, наблюдаемых на протяжении 6 мес, в группе комбинированной терапии метформином с эмпаглифлозином установлены наиболее значимые изменения, такие как снижение массы тела, инсулинорезистентности (индекс HOMA-IR), увеличение маркера метаболического здоровья высокомолекулярного адипонектина и улучшение показателей липидного профиля. Мы полагаем, что, возможно, влияние эмпаглифлозина на изучаемые параметры реализуется опосредованно через действие адипонектина за счет взаимосвязи с его рецепторами, расположенными в мышечной и жировой тканях и печени. Кроме того, адипонектин посредством переносчика GLUT4 также способствует улучшению показателей жирового обмена. Таким образом, все вышеперечисленное можно рассматривать
с позиции профилактики развития дислипидемии у пациентов с СД2 и ожирением. Полученные данные согласуются с положительной статистически значимой динамикой улучшения чувствительности к инсулину и увеличения уровня высокомолекулярного адипонектина.
В настоящее время активно изучается патогенез влияния адипонектина на показатели липидного обмена. По результатам нашего исследования, в 1-й группе через 6 мес на фоне увеличения уровня адипонектина отмечено снижение уровня общего ХС, ХС-ЛПНП, ТГ и увеличение уровня ХС-ЛПВП. Обращают на себя внимание статистически значимые корреляционные взаимосвязи в 1-й группе: положительная - между уровнем адипонектина и ХС-ЛПВП и отрицательная - между уровнем адипонектина и ТГ.
Таким образом, результаты нашего исследования подтверждают клинически значимые негликемические эффекты эмпаглифлозина на ключевые параметры жирового обмена, что доказывает целесообразность более активного применения в клинической практике препаратов группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа для коррекции метаболических нарушений у пациентов с СД2 и ожирением.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Мишарова Алина Павловна (Alina P. Misharova)* - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, младший научный сотрудник лаборатории изучения и коррекции пищевого поведения ФГБУ «НМИЦ ТПМ», Москва, Российская Федерация
E-mail: gggaLinamish@maiL.ru https://orcid.org/0000-0001-5816-3476
Аметов Александр Сергеевич (Alexander S. Ametov) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: alexander.ametov@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
Кондратьева Лариса Васильевна (Larisa V. Kondratieva) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: kondratiev88@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-9960-524X
Короткова Татьяна Николаевна (Tatyana N. Korotkova) - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией клинической биохимии, аллергологии и иммунологии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва, Российская Федерация E-mail: tntisha@gmail.ru https://orcid.org/0000-0002-3684-9992
ЛИТЕРАТУРА
1. Oldridge N.B., Stump T.E., Nothwehr F.K., Clark D.O. Prevalence and outcomes of comorbid metabolic and cardiovascular conditions in middle- and older-age adults // J. Clin. Epidemiol. 2001. Vol. 54, N 9. P. 928-934. DOI: https://doi. org/10.1016/s0895-4356(01)00350-x
2. Драпкина О.М., Самородская И.В., Старинская М.А. и др. Ожирение: оценка и тактика ведения пациентов. Москва, 2021. 174 с.
3. Резолюция промежуточного совещания экспертного совета по результатам исследования EMPA-REG OUTCOME // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 182185. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2004156-61
4. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 22. P. 2117-2128. DOI: https://doi.org/1056/ NEJMoa1504720
5. Zoghi G., Shahbazi R., Mahmoodi M. et al. Prevalence of metabolically unhealthy obesity, overweight, and normal weight and the associated risk factors in a southern coastal region, Iran (the PERSIAN cohort study): a cross-sec-
* Автор для корреспонденции
tional study // BMC Public Health. 2021. Vol. 21, N 1. P. 2011. DOI: https://doi. org/10.1186/s12889-021-12107-7
6. Goday A., Calvo E., Vázquez L.A., Caveda E., Margallo T., Catalina-Romero C. et al. Prevalence and clinical characteristics of metabolically healthy obese individuals and other obese/non-obese metabolic phenotypes in a working population: results from the Icaria study // BMC Public Health. 2016. Vol. 16, N 1. P. 248. DOI: https://doi. org/10.1186/s12889-016-2921-4
7. Кытикова О.Ю., Антонюк М.В., Гвозденко Т.А., Новгородцева Т.П. Метаболические аспекты взаимосвязи ожирения и бронхиальной астмы // Ожирение и метаболизм. 2018. Т. 15, № 4. С. 9-14. DOI: https://doi.org/10.14341/omet9578
8. Saltiel A.R., Olefsky J.M. Inflammatory mechanisms linking obesity and metabolic disease // J. Clin. Invest. 2017. Vol. 127. P. 1-4. DOI: https://doi.org/10.1172/ JCI92035
9. Henstridge D.C., Abildgaard J., Lindegaard B., Febbraio M.A. Metabolic control and sex: a focus on inflammatory-linked mediators // Br.J. Pharmacol. 2019. Vol. 176, N 21. P. 4193-4207. DOI: https://doi.org/10.1111/bph.14642
10. Laursen T.L., Hagemann C.A., Wei C., Kazankov K., Thomsen K.L., Knop F.K. et al. Bariatric surgery in patients with non-alcoholic fatty liver disease - from pathophysiology to clinical effects // World J. Hepatol. 2019. Vol. 11, N 2. P. 138-149. DOI: https://doi.org/10.4254/wjh.v11.i2.138
11. Fahed G., Aoun L., Bou Zerdan M., Allam S., Bou Zerdan M., Bouferraa Y. et al. Metabolic syndrome: updates on pathophysiology and management in 2021 // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23. P. 786. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms23020786
12. Bruce C.R., Mertz V.A., Heigenhauser G.J.F., Dyck D.J. The stimulatory effect of globular adiponectin on insulin-stimulated glucose uptake and fatty acid oxidation is impaired in skeletal muscle from obese subjects // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 31543160. DOI: https://doi.org/10.2337/diabetes.54.11.3154
13. Maeda N., Shimomura I., Kishida K. et al. Diet-induced insulin resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30 // Nat. Med. 2002. Vol. 8, N 7. P. 731-737. DOI: https://doi.org/10.1038/nm724
14. Jung T.W., Choi H.Y., Lee S.Y. et al. Salsalate and adiponectin improve palmi-tate-induced insulin resistance via inhibition of selenoprotein P through the AMPK-FOXO1a pathway // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 6. Article ID e66529. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0066529
15. Fu Y., Luo N., Klein R.L., Garvey W.T. Adiponectin promotes adipocyte differentiation, insulin sensitivity, and lipid accumulation // J. Lipid Res. 2005. Vol. 46, N 7. P. 1369-1379. DOI: https://doi.org/10.1194/jlr.M400373-JLR 200
16. Qiao L., Kinney B., Schaack J., Shao J. Adiponectin inhibits lipolysis in mouse adipocytes // Diabetes. 2011. Vol. 60, N 5. P. 1519-1527. DOI: https://doi. org/10.2337/db10-1017
17. Miller R.A., Chu Q., Le Lay J. et al. Adiponectin suppresses gluconeogenic gene expression in mouse hepatocytes independent of LKB 1-AMPK signaling // J. Clin. Invest. 2011. Vol. 121. P. 2518-2528. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI45942
18. Танянский Д.А., Денисенко А.Д. Влияние адипонектина на обмен углеводов, липидов и липопротеинов: анализ сигнальных механизмов // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 2. С. 103-111. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12754
19. Al-Hamodi Z., Al-Habori M., Al-Meeri A., Saif-Ali R. Association of adipo-kines, Leptin/adiponectin ratio and C-reactive protein with obesity and type 2 diabetes mellitus // Diabetol. Metab. Syndr. 2014. Vol. 6, N 1. P. 99. DOI: https://doi. org/10.1186/1758-5996-6-99
20. Лавренова Е.А., Драпкина О.М. Инсулинорезистентность при ожирении: причины и последствия // Ожирение и метаболизм. 2020. Т. 17, № 1. С. 48-55. DOI: https://doi.org/10.14341/omet9759
21. Xiang Y., Zhou W., Duan X. et al. Metabolic syndrome, and particularly the hypertriglyceridemic-waist phenotype, increases breast cancer risk, and adiponectin is a potential mechanism: a case-control study in Chinese women // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. Vol. 10. P. 905. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00905
22. Шестакова М.В., Анциферов М.Б., Аметов А.С., Галстян Г.Р., Демидова Т.Ю., Зилов А.В. и др. Какие новые возможности для клинической практики открывает исследование VERIFY и какова его ценность для пациентов с впервые выявленным СД2 типа? Совместное заключение по итогам экспертного совета. 6 ноября 2019 г. // Сахарный диабет. 2020. Т. 23, № 1. С. 106-110. DOI: https://doi. org/10.14341/DM12404
23. Ridderstrale M., Andersen K.R., Zeller C., Kim G., Woerle H.J., Broedl U.C. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol. 2. P. 691-700. DOI: https://doi. org/10.1016/S 2213-8587(14)70120-2
24. Gallo L.A., Wright E.M., Vallon V. Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes: basic physiology and consequences // Diab. Vasc. Dis. Res. 2015. Vol. 12. P. 78-89. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164114561992
25. Astapova O., Leff T. Adiponectin and PPARy: cooperative and interdependent actions of two key regulators of metabolism // Vitam. Horm. 2012. Vol. 90. P. 143162. DOI: https://doi.org/10.1016/B 978-0-12-398313-8.00006-3
26. Yaribeygi H., Maleki M., Reiner Z., Jamialahmadi T., Sahebkar A. Mechanistic view on the effects of SGLT2 inhibitors on lipid metabolism in diabetic milieu // J. Clin. Med. 2022. Vol. 11. P. 6544. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11216544
REFERENCES
1. Oldridge N.B., Stump T.E., Nothwehr F.K., Clark D.O. Prevalence and outcomes of comorbid metabolic and cardiovascular conditions in middle- and older-age adults. J Clin Epidemiol. 2001; 54 (9): 928-34. DOI: https://doi.org/10.1016/ s0895-4356(01)00350-x
2. Drapkina O.M., Samorodskaya I.V., Starinskaya M.A., et al. Obesity: assessment and management of patients. Moscow, 2021: 174 p. (in Russian)
3. The interim experts' counsil resolution on the EMPA-REG OUTCOME trial issues. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2016; 19 (2): 182-5. DOI: https://doi. org/10.14341/DM2004156-61 (in Russian)
4. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373 (22): 2117-28. DOI: https://doi.org/1056/NEJMoa1504720
5. Zoghi G., Shahbazi R., Mahmoodi M., et al. Prevalence of metabolically unhealthy obesity, overweight, and normal weight and the associated risk factors in a southern coastal region, Iran (the PERSIAN cohort study): a cross-sectional study. BMC Public Health. 2021; 21 (1): 2011. DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-021-12107-7
6. Goday A., Calvo E., Vazquez L.A., Caveda E., Margallo T., Catalina-Romero C., et al. Prevalence and clinical characteristics of metabolically healthy obese individuals and other obese/non-obese metabolic phenotypes in a working population: results from the Icaria study. BMC Public Health. 2016; 16 (1): 248. DOI: https://doi. org/10.1186/s12889-016-2921-4
7. Kytikova O.Y., Antonyuk M.V., Gvozdenko T.A., Novgorodtseva T.P. Metabolic aspects of the relationship of asthma and obesity. Ozhirenie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2018; 15 (4): 9-14. DOI: https://doi.org/10.14341/omet9578 (in Russian)
8. Saltiel A.R., Olefsky J.M. Inflammatory mechanisms linking obesity and metabolic disease. J Clin Invest. 2017; 127: 1-4. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI92035
9. Henstridge D.C., Abildgaard J., Lindegaard B., Febbraio M.A. Metabolic control and sex: a focus on inflammatory-linked mediators. Br J Pharmacol. 2019; 176 (21): 4193-207. DOI: https://doi.org/10.1111/bph.14642
10. Laursen T.L., Hagemann C.A., Wei C., Kazankov K., Thomsen K.L., Knop F.K., et al. Bariatric surgery in patients with non-alcoholic fatty liver disease - from pathophysiology to clinical effects. World J Hepatol. 2019; 11 (2): 138-49. DOI: https://doi. org/10.4254/wjh.v11.i2.138
11. Fahed G., Aoun L., Bou Zerdan M., Allam S., Bou Zerdan M., Bouferraa Y., et al. Metabolic syndrome: updates on pathophysiology and management in 2021. Int J Mol Sci. 2022; 23: 786. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23020786
12. Bruce C.R., Mertz V.A., Heigenhauser G.J.F., Dyck D.J. The stimulatory effect of globular adiponectin on insulin-stimulated glucose uptake and fatty acid oxidation is impaired in skeletal muscle from obese subjects. Diabetes. 2005; 54: 3154-60. DOI: https://doi.org/10.2337/diabetes.54.11.3154
13. Maeda N., Shimomura I., Kishida K., et al. Diet-induced insulin resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30. Nat Med. 2002; 8 (7): 731-7. DOI: https://doi. org/10.1038/nm724
14. Jung T.W., Choi H.Y., Lee S.Y., et al. Salsalate and adiponectin improve palmi-tate-induced insulin resistance via inhibition of selenoprotein P through the AMPK-
FOXO1a pathway. PLoS One. 2013; 8 (6): e66529. DOI: https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0066529
15. Fu Y., Luo N., Klein R.L., Garvey W.T. Adiponectin promotes adipocyte differentiation, insulin sensitivity, and lipid accumulation. J Lipid Res. 2005; 46 (7): 1369-79. DOI: https://doi.org/10.1194/jlr.M400373-JLR 200
16. Qiao L., Kinney B., Schaack J., Shao J. Adiponectin inhibits lipolysis in mouse adipocytes. Diabetes. 2011; 60 (5): 1519-27. DOI: https://doi.org/10.2337/db10-1017
17. Miller R.A., Chu Q., Le Lay J., et al. Adiponectin suppresses gluconeogenic gene expression in mouse hepatocytes independent of LKB 1-AMPK signaling. J Clin Invest. 2011; 121: 2518-28. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI45942
18. Tanyanskiy D.A., Denisenko A.D. The influence of adiponectin on carbohydrates, lipids, and lipoproteins metabolism: analysis of signaling mechanisms. Ozhirenie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2021; 18 (2): 103-11. DOI: https://doi. org/10.14341/omet12754 (in Russian)
19. Al-Hamodi Z., Al-Habori M., Al-Meeri A., Saif-Ali R. Association of adipokines, Leptin/adiponectin ratio and C-reactive protein with obesity and type 2 diabetes mellitus. Diabetol Metab. Syndr. 2014; 6 (1): 99. DOI: https://doi.org/10.1186/1758-5996-6-99
20. Lavrenova E.A., Drapkina O.M. Insulin resistance in obesity: pathogenesis and effects. Ozhirenie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2020; 17 (1): 48-55. DOI: https://doi.org/10.14341/omet97 59 (in Russian)
21. Xiang Y., Zhou W., Duan X., et al. Metabolic syndrome, and particularly the hypertriglyceridemic-waist phenotype, increases breast cancer risk, and adiponectin is a potential mechanism: a case-control study in Chinese women. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 10: 905. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00905
22. Shestakova M.V., Antsiferov M.B., Ametov A.S., Galstyan G.R., Demidova T.Y., Zilov A.V., et al. What are new opportunities for clinical practice the VERIFY study opens and which values for native diabetes patients? Joint conclusion on the advisory board results. November 6, 2019. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2020; 23 (1): 106-10. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12404 (in Russian)
23. Ridderstrale M., Andersen K.R., Zeller C., Kim G., Woerle H.J., Broedl U.C. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 691-700. DOI: https://doi. org/10.1016/S 2213-8587(14)70120-2
24. Gallo L.A., Wright E.M., Vallon V. Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes: basic physiology and consequences. Diab Vasc Dis Res 2015; 12: 78-89. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164114561992
25. Astapova O., Leff T. Adiponectin and PPARy: cooperative and interdependent actions of two key regulators of metabolism. Vitam Horm. 2012; 90: 143-62. DOI: https://doi.org/10.1016/B 978-0-12-398313-8.00006-3
26. Yaribeygi H., Maleki M., Reiner Z., Jamialahmadi T., Sahebkar A. Mechanistic view on the effects of SGLT2 inhibitors on lipid metabolism in diabetic milieu. J Clin Med. 2022; 11: 6544. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11216544
