Особенности жирового обмена при болезни Иценко-Кушинга Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

58

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2010

лучай из практики

= Особенности жирового обмена при болезни = Иценко-Кушинга

Л.К. Дзеранова, В.М. Парамонов, Л.Я. Рожинская, А.В. Плещева, О.В. Манченко, А.В. Воронцов,

Г.С. Колесникова, А.Ю. Григорьев, Е.А. Пигарова

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва директор - академик РАН и РАМН И.И. Дедов

Резюме. На примере описанного в статье клинического случая представлены особенности липидного обмена и распределения жировой ткани при гиперкортицизме. Предположительные причины увеличения массы жировой ткани в организме при избытке глюкокортикостероидов (ГКС), ее своеобразного «кушингоидного» перераспределения, роль рецепторов к ГКС и 11-р гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11 P-HSD1), обратимость специфических изменений после нормализации уровня кортизола в организме рассматриваются в контексте физиологических и патофизиологических аспектов действия ГКС. Ключевые слова: глюкокортикостероиды, кортизол, болезнь Иценко-Кушинга, ожирение, 11fi-HSDL

Resume. The reported clinical case represents an example of characteristic traits in lipid metabolism and fat tissue deposition in hyper-corticosolism. Probable causes for fat mass expansion in glucocorticosteroid excess, its distinctive “cushingoid” distribution, role of 11|3-HSD1 and glucocorticoid receptors and reversibility of specific abnormalities after correction of hypercortisolism are discussed in the context of physiological and pathological aspects of glucocorticosteroid action. Key words: glucocorticosteroids, cortisol, Cushing disease, obesity, 11fi-HSD.

Среди множества патологических состояний, сопровождающихся нарушением липидного обмена, отдельное место отводится гиперкортицизму.

Гиперкортицизм представляет собой состояние, в основе которого лежит длительно сохраняющийся избыток глюкокортикостероидных гормонов (ГКС). Как известно, в норме ГКС играют в организме чрезвычайно важную роль, участвуя в регуляции практически всех видов промежуточного обмена (метаболизм белков, липидов, углеводов) и реализации ответа на стрессовые воздействия. Однако патологически повышенный персистирующий уровень ГКС (как в результате поступления гормонов извне (обычно с лечебной целью при длительной терапии хронических заболеваний), так и вследствие органических нарушений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (опухоли гипофиза и надпочечников, эктопическая продукция АКТГ опухолями других локализаций)) может приводить к выраженным и зачастую необратимым морфологическим и патофизиологическим изменениям.

Увеличение массы тела и ожирение являются одними из наиболее типичных проявлений гиперкорти-цизма и наблюдаются более чем у 90% пациентов [1]. Как правило, при длительно сохраняющемся избытке ГКС жировая ткань откладывается диспластично, при этом формируется так называемый кушингоидный тип ожирения, для которого характерно своеобразное перераспределение жировой ткани: отмечается относительное «исхудание» дистальных отделов конечностей (что также отчасти связано с мышечной атрофией) и увеличение массы жировой ткани в области живота, груди, надключичных ямок («жировые подушки»),

на тыльной поверхности шеи («горб бизона» или «климактерический горбик»), а также в области щек и висков (с формированием так называемого лунообразного лица, при наличии плеторы — картина «матронизма»). Кроме того, возможно усиленное отложение жировой ткани в эпидуральном пространстве, что в ряде случаев может сопровождаться неврологическими нарушениями [2]. Описанное перераспределение жировой ткани обычно происходит даже при отсутствии истинной прибавки в весе. Стоит сказать, что кушингоидный (центрипетальный) тип ожирения наиболее часто отмечается у взрослых, у детей же гиперкортицизм может приводить к развитию «обычного» генерализованного ожирения [3].

Точные механизмы, лежащие в основе такого перераспределения жировой ткани, до конца не изучены. Известно, что ГКС стимулируют дифференцировку адипоцитов и способствуют образованию новых клеток жировой ткани посредством активации транс -крипции ряда ключевых генов, в том числе гена липо-протеинлипазы, глицерол-3-фосфатдегидрогенезы, а также лептина [4, 5]. Избирательность отложения жировой ткани при гиперкортицизме ранее объяснялась единственной причиной, а именно — различной чувствительностью жировой ткани отдельных частей тела к глюкокортикоидам, что связано с особенностью распределения рецепторов к ГКС (различные уровни экспрессии глюкокортикоидных рецепторов на ади-поцитах) [6].

Вместе с тем в последнее время пристальное внимание исследователей привлекает фермент 11-р гидрокси-стероиддегидрогеназа 1 типа (11р-НБВ1) и его роль в ге-незе ожирения. Ир-ЖБ! локализуется внутри клеток

и, как правило, выступает в качестве редуктазы, катализируя превращение кортизона (неактивного метаболита кортизола) в активный кортизол. Поскольку 11р-Н8В1 во многих клетках, включая адипоциты и гепатоциты, экпрессируется одновременно с глюкокортикоидными рецепторами, его активность приводит к повышению локальных уровней кортизола с последующим усилением действия ГКС на соответствующие рецепторы. Повышенная активация глюкокортикостероидных рецепторов может способствовать развитию ожирения и ассоциированных осложнений. Например, в работах МаБ^аЫ Н. и соавт. на трансгенных мышах было показано, что повышенная экспрессия 11р-Н8В1 в жировой ткани сопровождалась повышением концентрации ГКС в жировой ткани, на фоне чего у животных наблюдалось развитие ожирения, а также гипергликемия, дислипи-демия и гипертензия [7, 8]. С другой стороны, у мышей, искусственно лишенных гена 11р-Н8В1 и получавших диету с высоким содержанием жира, ожирения и его осложнений практически никогда не возникало [9]. При фармакологическом ингибировании (мифепристон, карбеноксолон) 11р-Н8В1 у мышей с диабетом наблюдалось повышение чувствительности к инсулину и снижение гликемии, у мышей с ожирением было отмечено снижение массы тела [10]. Необходимо также отметить, что 11р-Н8В1 может участвовать в регуляции аппетита [11] и изменять секрецию инсулина р-клетками островков Лангерганса [12]. В связи с указанными эффектами 11-р-Н8В1 становится крайне привлекательной мишенью для фармакологического воздействия при ожирении, и в настоящее время сразу несколько ингибиторов этого фермента проходят испытание.

Сам факт того, что избыток ГКС приводит к увеличению массы жировой ткани в организме, парадоксален, ведь активность ГКС имеет преимущественно катаболическую направленность. Например, хорошо известно, что кортизол интенсифицирует глюконеоге-нез и ингибирует р-окисление жирных кислот в печени, усиливает распад белков, снижает чувствительность к инсулину жировой ткани, что в конечном способствует поддержанию необходимого уровня гликемии и обеспечивает доставку энергетических субстратов к периферическим тканям [13]. ГКС также обладают «пермиссивным» действием в отношении ряда других биологически активных веществ, регулирующих промежуточный обмен, в том числе глюкагона и катехоламинов. Вероятно, увеличение массы жировой ткани при гиперкортицизме является результатом сочетанного действия повышенных уровней ГКС и инсулина на фоне потребления избыточного количества калорий (как известно, ГКС обладают стимулирующим эффектом на центр голода [14]) и недостаточной физической активности. В таких условиях образование эфиров жирных кислот преобладает над липолизом, что в сочетании со стимуляцией дифференцировки преадипоцитов, в конечном счете, приводит к увеличению массы жировой ткани.

Для иллюстрации влияния ГКС на жировой обмен мы хотим привести случай пациентки с центральной формой гиперкортицизма — болезнью Иценко-Кушинга, наблюдавшейся в ФГУ ЭНЦ.

Пациентка Т., 1972 г.р., в июле 2005 г. обратилась в ФГУ ЭНЦ с жалобами на прибавку в весе + 40 кг за З года (на фоне стабильного рациона питания), отсутствие менструаций с 2002 г., усиленный рост волос на лице и теле, повышение артериального давления (максимально до 220/120 мм рт.ст.), слабость, неудовлетворительное общее самочувствие. Cчитает себя больной с 2002 г., когда впервые стали появляться указанные нарушения.

В анамнезе — детские инфекции, хронический гастрит, хронический холецистит, хронический панкреатит. Родители пациентки с избыточным весом, у матери — артериальная гипертензия, у отца — диффузный токсический зоб. Акушерско-гинекологический анамнез: менструации с 13 лет, цикл нерегулярный (2090 дней); беременность — 1, роды — 1 (1993 г.; кесарево сечение); с 2002 г. — аменорея. Вес пациентки до беременности — б4 кг, за время беременности — прибавка + 12 кг. После родов вес оставался на уровне 70 кг, на фоне кратковременных диет пациентке удавалось похудеть на 2-3 кг, однако после прекращения диеты масса тела вновь увеличивалась.

По результатам проведенного в ФГУ ЭНЦ обследования, был выявлен центральный гиперкортицизм (АКТГ — 441,4б пг/мл (N 10-б0), кортизол 8:00 — 470 нмоль/л (N 150-б50), отрицательная малая проба с дексаметазоном (кортизол — 315 нмоль/л), положительная большая проба с дексаметазоном (кортизол — 1б1 нмоль/л), суточная экскреция кортизола с мочой — 1141 нмоль/сут (N 120-400)), по данным МРТ головного мозга — эндоселлярная микроаденома гипофиза (6x7x7 мм), при МРТ брюшной полости и забрюшин-ного пространства — умеренная гиперплазия обеих надпочечников (до б мм). Антропометрические показатели на момент госпитализации составляли: рост — 164 см, вес — 114 кг, ИМТ — 42 (рис. 4). Пациентке было показано оперативное лечение — эндоскопическая трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия, однако операцию было решено отложить на несколько месяцев с целью коррекции имеющейся у пациентки анемии (связанной с наличием наружного и внутреннего геморроя 3 степени).

Параллельно с препаратами железа были назначены ингибиторы стероидогенеза (мамомит 500 мг/сутки, низорал 400 мг/сутки); на фоне данной терапии пациентка отмечала улучшение состояния (уменьшение потливости, слабости; масса тела снизилась на 12 кг за 2 месяца).

При повторной госпитализации в ФГУ ЭНЦ для оперативного лечения в сентябре 2005 г. рост пациентки — 162 см, вес — 102 кг, ИМТ — 39. Уровень кортизола на фоне приема блокаторов стероидогенеза — 505 нмоль/л, суточная экскреция кортизола с мочой — 2930 нмоль/сут.

В сентябре 2005 г. проведено трансназальное удаление эндоселлярной аденомы гипофиза. По результатам гистологического исследования удаленного материала, верифицирована эозинофильно-хромофобноклеточная аденома солидного строения с признаками некроза и апоптоза, при иммуногистохимическом исследовании с антителами к АКТГ — отрицательная реакция.

59

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2010

б0

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2010

3500- 3000- 2500- 2000- 1500 1000 500- 0 Уровень кор / тизола в су Vа точной моч \/ е (нм \ оль/сут) ч

1 2 3 4 N—.

^ ^ ^ ^ ^ <fb ^ ^ ^ S /Vу" У f ^ / с/ * г СГ (f бГ сг

Рис. 4. «Разгар» Рис. 5. Ремиссия болезни

заболевания Иценко-Кушинга

К сожалению, после операции ремиссии болезни Иценко-Кушинга достигнуто не было — сохранялись повышенные уровни АКТГ (8:00 — 55,5 пг/мл, 23:00 —

89,2 пг/мл) и кортизола (8:00 — 562 нмоль/л, 23:00 — 642 нмоль/л, повышенная экскреция кортизола с суточной мочой (1089 нмоль/сут). Было принято решение продолжить прием ингибиторов стероидогенеза, через 3 месяца повторить МРТ головного мозга, а затем — решить вопрос о тактике дальнейшего лечения.

В послеоперационном периоде пациентка чувствовала себя удовлетворительно, отмечала уменьшение слабости, исчезновение гиперпигментации, побледнение стрий, снижение массы тела на 12 кг за 2 месяца, уменьшение интенсивности роста волос на лице и теле.

Однако с января 2006 г. состояние пациентки ухудшилось, началось увеличение массы тела (к апрелю 2006 г. + 7 кг).

За время госпитализации в ФГУ ЭНЦ в апреле 2006 г. лабораторно было подтверждено отсутствие ремиссии гиперкортицизма (АКТГ 8:00 — 110,4 пг/мл, экскреция кортизола с суточной мочой — 2623 нмоль/сут). При МРТ головного мозга — неоднородность структуры аденогипофиза, четких данных за аденому не получено; периферическая проба с дес-мопрессином — слабоположительная. По всей видимости, активность гиперкортицизма была связана с наличием остаточной ткани опухоли, поэтому в качестве следующего этапа лечения было решено провести про-тонотерапию на область гипофиза, что и было сделано в апреле 2006 г. (суммарная доза в точке конвергенции — 56,2 гр).

При обследовании в октябре 2006 г. кортизол в крови — 400 нмоль/л, АКТГ — 87,6 пг/мл (46—100), кортизол в суточной моче — 271,9 нмоль/сут (120—400). Похудела за 6 месяцев на 12 кг. С мая 2007 г. — вновь ухудшение состояния.

При обследовании в сентябре 2007 г. сохраняется эндогенный гиперкортицизм (АКТГ 8:00 — 71,5 пг/мл, кортизол 8:00 — 603 нмоль/л, суточная экскреция кортизола с мочой — 1843 нмоль/сут), однако несмотря на отсутствие ремиссии болезни Иценко-Кушинга с октября 2006 г. по сентябрь 2007 г. вес пациентки уменьшился еще на 30,5 кг (64,5 кг, ИМТ — 24). По результатам МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства, была выявлена гиперплазия обоих над-

1 - трансназальная аденомэктомия сентябрь 2005 г.

2 - первая протонотерапия апрель 2006 г.

3 - левосторонняя адреналэктомия октябрь 2007 г.

4 - повторная протонотерапия февраль 2008 г.

Рис. 3. Динамика индекса массы тела у пациентки Т.

почечников (крупноузелковая — левого надпочечника). Учитывая обнаруженные изменения левого надпочечника и отсутствие адекватного снижения уровня кортизола в ходе большой дексаметазоновой пробы, был заподозрен вторичный аденоматоз левого надпочечника с автономной продукцией кортизола.

В связи с вышеизложенным следующим этапом лечения стало проведение левосторонней адреналэкто-мии в октябре 2007 г.. При гистологическом исследовании в ткани удаленного надпочечника — мелкие окруженные тонкой капсулой узелки до 0,6 см из светлых клеток.

Таблица 1

Динамика липидного спектра у пациентки Т.

Дата Холестерин общий ЛПНП ЛПВП ТАГ

(N 3,3-5,2 ммоль/л ) (N 1,1-3,0) (N 1,15-2,6) (N 0,1-2,2)

Сентябрь 2005 4,8 3,2 1,22 2,0

Апрель 2006 года, 7 мес. после трансназальной аденомэктомии, 4,5 2,8 1,27 1,0

перед проведением первой протонотерапии

Сентябрь 2007 года, за 1 мес. до левосторонней адреналэктомии 5,7 Х Х Х

Октябрь 2009 года 6,2 4,4 1,4 0,8

Х - нет данных.

После операции ремиссии гиперкортицизма не наблюдалось, сохранялся повышенный уровень АКТГ с нарушенным ритмом секреции, слабость, утомляемость, усиленный рост волос на лице и теле, гиперпигментация кожных покровов. При МРТ головного мозга в январе 2008 г. — подозрение на наличие остаточной ткани опухоли в левой части аденогипофиза. На консилиуме сотрудников отделения нейроэндокринологии, учитывая высокий риск осложнений в случае повторной трансназальной аденомэктомии, было принято решение провести повторный сеанс протоно-терапии на область гипофиза. В феврале 2008 г. пациентке проведена протонотерапия в суммарной дозе 40 гр. Антропометрические показатели на февраль

2008 г.: рост — 160 см (уменьшение в росте на 2 см связано со стероидным остеопорозом позвоночного столба и компрессией 8 и 9 грудных позвонков), вес — 62 кг, ИМТ - 24.

После облучения состояние пациентки постепенно улучшалось, возобновились менструации, в анализах от августа 2009 г. кортизол — 397 нмоль/л, АКТГ —

43,2 пг/мл, экскреция свободного кортизола с суточной мочой — 183,3 нмоль.

Во время последней госпитализации в ФГУ ЭНЦ в октябре-ноябре 2009 г. подтверждена ремиссия болезни Иценко-Кушинга (АКТГ 8:00 — 51,9 пг/мл, экспрессия кортизола с мочой — 197,8 нмоль/сут, кортизол слюны 8:00 — 5,6 нмоль/л (N 3,6-41,3), 23:00 — 2,4 (N 0,88,3)); при МРТ головного мозга — картина вторично «пустого турецкого седла». Вес пациентки в октябре

2009 г. — 64,5 кг, ИМТ — 24 (рис. 5).

Случай нашей пациентки представляет достаточно типичное течение болезни Иценко-Кушинга. В результате перечисленных лечебных мероприятий удалось нормализовать уровень кортизола в организме, что сопровождалось практически полным исчезновением клинических проявлений гиперкортицизма — масса тела пациентки снизилась, центрипетальное ожирение сменилось пропорциональным распределением жировой ткани, «побледнели» стрии, нормализовалось артериальное давление, увеличилась мышечная сила, улучшилось общее самочувствие (рис. 1, 2, 3). К сожалению, необходимо отметить, что в течение последнего года у пациентки после эмоциональной и физической нагрузки стал возникать типичный стенокардитический болевой синдром, в связи с чем был установлен диагноз стенокардии напряжения (I-II ФК). При анализе динамики липидного спектра пациентки за последние несколько лет (табл. 1) выявляется достаточно любопытный факт — несмотря на выраженное увеличение массы

тела и центрипетальное ожирение, «разгар» гиперкортицизма не сопровождался значимыми нарушениями липидного обмена. Более того, проатероген-ные изменения уровней липидов (увеличение концентрации общего холестерина, холестерина ли-попротеинов низкой плотности) стали отмечаться только лишь осенью 2007 г., за несколько месяцев до повторной протонотерапии, после которой последовала ремиссия болезни Иценко-Кушинга. На момент последней госпитализации в ЭНЦ (осень

2009 г.), несмотря на соблюдение пациенткой диеты, наблюдалась отрицательная динамика уровней холестерина и холестерина ЛПНП.

Настоящее наблюдение согласуется с результатами ряда эпидемиологических исследований, в которых было установлено, что гиперкортицизм является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [15]. Кроме того, по данным нескольких работ, у пациентов с синдромом Кушинга повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний сохраняется даже в течение нескольких лет после достижения эукортицизма [1, 16].

Описанный «диссонанс» между состоянием липидного обмена и развитием клинически значимого поражения коронарного русла у молодой женщины с сохранным менструальным циклом и отсутствием длительной гипертензии в анамнезе, по всей видимости, связан со сложным сочетанием системных и локальных эффектов ГКС. Системные эффекты ГКС опосредованы активацией глюкокортикостероидных рецепторов в печени, жировой ткани, поджелудочной железе и мышцах (у людей в нарушенной активностью 11р-НБВ2 также может иметь значение активация ми-нералокортикоидных рецепторов в почках); локальные эффекты на уровне сосудистой стенки и ткани миокарда реализуются через кортикостероидные и мине-ралокортикоидные рецепторы и находятся под тесной регуляцией 11р-Н8Б1 и 11р-Н8Б2. Эффекты ГКС на местном уровне могут влиять на только на атероге-нез, но и на исходы при повреждении сосудистой стенки, при этом их действие может быть как защитным (ингибирование пролиферации интимы, опосредуемое через ГКС-рецепторы), так и неблагоприятным (угнетение ангиогенеза через ГКС-рецепторы + стимуляция воспалительной активности в околососудистом ложе и фиброз миокарда, опосредуемые через рецепторы к минералокортикоидам) [17].

В заключение нам хотелось бы подчеркнуть важность внесения гиперкортицизма в диагностический поиск при всех неясных случаях ожирения. Очевидно, что ожирение при синдроме Кушинга — одно из ослож-

61

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2010

62

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2010

нений основного заболевания, поэтому и лечение должно быть направлено на основное заболевание.

Принимая во внимание возможность фармакологического воздействия на активность 11р-Н8В1, особую актуальность приобретают фундаментальные исследо-

вания механизмов действия ГКС — возможно, исследования в этом направлении будут способствовать не только разработке более эффективных методов лечения гиперкортицизма, но и нарушений липидного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний.

Ross E.J., Linch D.C. Cushing's syndrome-killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet 1982; 2: P. 646-649.

Bodelier A.G., Groeneveld W., van der Linden A.N., Haak H.R. Symptomatic epidural lipomatosis in ectopic Cushing's syndrome // Eur. J. Endocrinol., 2004, Dec.; 151(6): P. 765-9.

Rebuffe-Scrive M., Krotkiewski M., Elfverson J., et al. Muscle and adipose morphology and metabolism in Cushing's syndrome // J. Clin. Endocr. Metab., 1988; 67: P. 1122-8.

Hauner H., Entenmann G., Wabitisch M., et al. Promoting effects of glucocorticoids on the differentiation of human adipocyte precursor cells cultured in a chemically defined medium // J. Clin. Invest., 1989; 84: P. 1663-70.

Nougues J., Reyne Y., Barenton B., Chery T., Garandel V. Differentiation of adipocyte precursors in a serum-free medium is influenced by glucocorticoids and endogenously produced insulin-like growth factor-I // J. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 1993 Mar; 17(3): P. 159-67.

Bronnegard M., Arner P., Hellstrom L., et al. Glucocorticoid receptor messenger ribonucleic acid in different regions of human adipose tissue // Endocrinology 1990; 127: P. 1689-96.

Masuzaki H., Paterson J., Shinyama H., Morton N.M., Mullins J.J., Seckl J.R. & Flier J.S. A transgenic model of visceral obesity and the metabolic syndrome // Science 2001; P. 294, 2166-70.

Masuzaki H., Yamamoto H., Kenyon C.J., Elmquist J.K., Morton N.M., Paterson J.M. et al. Transgenic amplification of glucocorticoid action in adipose tissue causes high blood pressure in mice. // Journal of Clinical Investigation 2003; 112, P. 83-90.

Литература

9. Morton N.M., Holmes M.C., Fievet C., Staels B., Tailleux A., Mullins J.J. & Seckl J.R. Improved lipid and lipoprotein profile, hepatic insulin sensitivity, and glucose tolerance in 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 null mice. Journal of Biological Chemistry 2001; 276, 41, Р. 293-41, 300.

10. Alberts P., Nilsson C., Selen G., Engblom N.H.M., Norlin S., Klingstrom G. et al. Selective inhibition of 11bhydroxysteroiddehydrogenase type 1 improves hepatic insulinsensitivity in hyperglycaemic mice strains // Endocrinology 2003; 144, Р. 4755-62.

11. Densmore V.S., Morton N.M., Mullins J.J. & Seckl J.R. 11b-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 induction in the arcuate nucleus by high fat feeding: a novel constraint to hyperphagia? // Endocrinology 2006; 147, Р. 4487-95.

12. Davani B., Khan A., Hult M., Martensson E., Okret S., Efendic S., Jornvall H. & Oppermann UCT. Type 1 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase mediates glucocorticoid activation and insulin release in pancreatic islets // Journal of Biological Chemistry 2000; 275, 34, Р. 841-34, 844.

13. Goodman H.M. Basic Medical Endocrinology, 3 ed. Elsevier, 2003; Р. 135-36.

14. Castonguay T.W. Glucocorticoids as modulators in the control of feeding. Brain Research Bulletin 1991; 27, Р. 423-428.

15. Etxabe J., Vazquez J.A. Morbidity and mortality in Cushing's disease: an epidemiological approach // Clin Endo. 1994;40: Р. 479-84.

16. Colao A., Pivonello R., Spiezia S., et al. Persistence of increased cardiovascular risk in patients with Cushing's disease after five years of successful cure // J. Clin. Endocrinolol. Metab., 1999; 84: Р. 2664-72.

17. Walker B.R. Glucocorticoids and Cardiovascular Disease // Eur. J. Endocrinol., 2007; 157: Р. 545-59.

Дзеранова Л.К. Парамонов В.М. Рожинская Л.Я. Плещева АВ. Манченко О.В.

Воронцов АВ.

Колесникова EC.

Григорьев A.Ю. Пигарова E.A.

д.м.н., главный научный сотрудник, ФГУ Эндокринологический научный центр E-mail: metabol@endocrincentr.ru

ординатор, ФГУ Эндокринологический научный центр E-mail: valery.paramonov@gmail.com

д.м.н., зав. отделением нейроэндокринологии и остеопатий, ФГУ Эндокринологический научный центр E-mail: rozh@endocrincentr.ru

аспирант, ФГУ Эндокринологического научного центра E-mail: nastia040883@yandex.ru

к.м.н., зав. кабинетом компьютерной томографии отдела стационар-замещающих технологий, ФГУ Эндокринологический научный центр E-mail: o-manchenco@yandex.ru

д.м.н., проф., зав. отделением лучевой диагностики, ФГУ Эндокринологический научный центр E-mail: mr2005@mail.ru

д.б.н., главный научный сотрудник, ФГУ Эндокринологический научный центр E-mail: horm@endocrincentr.ru

к.м.н., зав. отделением нейрохирургии, ФГУ Эндокринологический научный центр к.м.н., научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий,

ФГУ Эндокринологический научный центр E-mail: kpigarova@gmail.com

5.

8.