CC BY
17ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОСВЯЗИ TGF-p И ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ У ЖЕНЩИН С
НАРУШЕНИЕМ ФЕРТИЛЬНОСТИ
Бабич Светлана Михайловна Алейник Владимир Алексеевич Негматшаева Хабибахон Набиевна Ибрагимова Салтанатхон Рузиевна Шокирова Садокатхон Мухамматсолиевна Мухитдинова Камола Ойбековна Андижанский государственный медицинский институт
Андижан, Узбекистан
Показано, что уровень половых гормонов может влиять на состояние активации иммунной системы человека. Это имеет значение для планирования и интерпретации клинических исследований, изучающих ответы на иммунотерапевтические агенты.
Ключевые слова. Трансформирующий фактор роста pi, провоспалительные интерлейкины, противоспалительные интерлейкины, половые гормоны, нарушения фертильности.
INDEPENDENCE OF THE INTERACTION OF TGF-b AND HORMONE HALF IN FERTILITY
DISORDERS
It has been shown that the level of sex hormones can affect the state of activation of the human immune system. This has implications for the planning and interpretation of clinical trials investigating responses to immunotherapeutic agents.
Key words. Transforming growth factor pi, pro-inflammatory interleukins, antiinflammatory interleukins, sex hormones, fertility disorders.
ФЕРТИЛ БУЗИЛИШЛАР КУЗАТИЛАЁТГАН АЁЛЛАРДА TGF-B ВА ЖИНСИЙ ГОРМОНЛАР УРТАСИДАГИ МУНОСАБАТЛАРНИНГ Х.УСУСИЯТЛАРИ
Жинсий гормонлар даражаси одамнинг иммунитет тизимини фаоллаштириш х,олатига таъсир килиши мумкинлиги курсатилган. Бу иммунотерапевтик агентларнинг жавобларини урганадиган клиник тад;и;отларни режалаштириш ва изох,лаш учун таъсир ;илади.
Калит сузлар. Кайта тикланувчи усиш коэффициенти pi, яллигланишга ;арши интерлейкинлар, жинсий гормонлар, насл беришнинг бузилиши.
DOI: 10.24411/2181-0443/2020-10089
Результаты исследований показывают, что уровень половых гормонов может влиять на состояние активации иммунной системы человека. Это имеет значение для планирования и интерпретации клинических исследований, изучающих ответы на иммунотерапевтические агенты. Кроме того, понимание влияния стероидных гормонов на иммунную функцию может прояснить физиологическую основу, лежащую в основе гендерного смещения, наблюдаемого во многих аутоиммунных состояниях. Эти результаты предполагают, что половые гормоны могут модулировать выработку цитокинов in vivo и вносить вклад в связанные с полом различия в нормальных и патологических иммунных реакциях [1].
Установлено, что прогестерон оказывает очень интересное влияние на выработку цитокинов и активность децидуальных естественных киллеров
Перорально вводимый прогестерон обладает способностью модулировать схемы производства цитокинов, таким образом, может способствовать успешной беременности. Прогестерон необходим для поддержания беременности, благодаря как его эндокринным эффектам, так и его роли в создании благоприятной иммунологической среды для плода [ 2 , 3].
Связь между прогестероном и иммунной системой устанавливается с помощью рецепторов прогестерона лимфоцитов, экспрессируемых в у5 Т-клетках периферической крови беременных женщин и в периферических N К-клетках. Регуляция рецепторов прогестерона лимфоцитов связана с активацией, поэтому эффективное распознавание антигенов плода является необходимым условием для запуска прогестерон-зависимых иммунорегуляторных механизмов. Некоторые иммунологические эффекты прогестерона опосредованы индуцированным прогестероном блокирующим фактором - продуктом индуцированного прогестероном гена в лимфоцитах [4, 5].
Установлено, что сыворотка крови женщин с риском преждевременного прерывания беременности содержала значительно более высокие концентрации ТОТа, чем у здоровых беременных женщин, а экспрессия иммуномодулирующего белка, индуцированного прогестероном (PIBF) на лимфоцитах, была обратно пропорциональна концентрации ТОТа в сыворотке. Повышенная активность N К лимфоцитов после нейтрализации эндогенной активности PIBF корректируется с помощью лечения анти-^ 2, и PIBF ингибирует экспрессию 2 на активированных лимфоцитах. PIBF увеличивает продукцию ^-10 активированными клетками селезенки. У беременных мышей нейтрализация эндогенной активности PIBF специфическими антителами приводит к увеличению скорости резорбции и снижению выработки селезеночного ^-10 [6, 7].
Представляло интерес изучить возможность взаимного влияния половых гормонов и TGF-p у женщин с нарушением фертильности.
Цель исследования: изучить особенности взаимосвязи TGF-p и половых гормонов у женщин с нарушением фертильности.
Материал и методы. В работе были обследованы 45 женщин. Все обследованные были разделены на 3 группы. В 1 группу вошли 16 женщин с подтвержденной фертильностью, во 2 группу - 14 женщин, которые имели 2 и более выкидыша, 3 группу составили 15 замужних женщин, у которых в анамнезе не было беременностей.
В крови у женщин определяли показатели интерлейкинов: провоспалительных - интерлейкин-1р (ИЛ-1), фактор некроза опухолей-а (ФНО- а), и противовоспалительных - интерлейкин -10 (ИЛ-10) методом ИФА с применением тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» Россия, а также трансформирующего фактора роста-Р1 (TGF-P) методом ИФА с использованием тест-систем «DRG» Германия. Кроме того в крови женщин определяли половые гормоны: пролактин, фолликулостимулирующий гормон, лютеотропный гормон, прогестерон, эстрадиол методом ИФА с применением тест-систем «ХЕМА» Россия.
Статистическая обработка была проведена методом вариационной статистики с вычислением средних величин и их ошибок коэффициента достоверности разности сравниваемых величин по Стьюденту Достоверными считались результаты при P<0,05.
Работа выполнена в рамках государственного гранта прикладного проекта ПЗ-20180928646.
Результаты и их обсуждение. Полученные данные показали (табл. 1), что средний показатель провоспалительного интерлейкина ФНО в крови первой группы составлял 5,7±0,6 пг/мл, этот показатель у женщин второй группы составлял
2 6,4±3,1 пг/мл, что было достоверно выше таковых результатов первой группы. В тоже время показатель ФНО в третьей группе также был достоверно выше показателя первой группы и составлял 1 2,8±1,3 пг/мл, но был значительно ниже результатов второй группы.
Также в результате проведенных исследований было установлено, что показатель провоспалительного интерлейкина ИЛ-1Р в крови 1 группы составлял 4,3±0,5 пг/мл, а 2 группы - 19,7±1,8 пг/мл, что было достоверно выше результатов 1 группы. При этом результат 3 группы составил 8,4±0,9 пг/мл, что было достоверно выше, чем в первой группе, но значительно ниже, чем во группе. В тоже время данные, полученные при исследовании противовоспалительного ИЛ-10 имели другую тенденцию. Так в 1 группе показатель ИЛ-10 составлял 7,9±0,9 пг/мл, а во 2 группе - 4, 2 ±0,5 пг/мл, что достоверно ниже, чем в 1 группе. Показатели ИЛ-10 в 3 группе были также ниже, чем в 1 группе, но они были не достоверны (табл. 1).
Подобная тенденция, как у показателей ИЛ-10 отмечалась и при исследовании Т0Р-Р1. Полученные данные Т0Р-Р1 в 1 группе составляли 57,4±4,8 нг/мл, а показатель группы был достоверно ниже такового 1 группы и составлял -34,2 ±3,7 нг/мл. При этом результат исследования 3 группы также был
недостоверно ниже, чем таковой 1 группы, но выше чем в 3 группе (табл. 1).
Таблица 1.
Показатели провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1 Р), противовоспалительных
(ИЛ-10) интерлейкинов и TGF-pi в крови женщин обследованных групп
Исследуемые группы ФНО пг/мл ИЛ-1 р пг/мл ИЛ-10 пг/мл TGF-p1 нг/мл
1-контрольная группа 5,7±0,6 4,3±0,5 7,9±0,9 57,4 ± 4,8
2 - опытная группа 2 6,4±3,1* 19,7 ± 1,8* 4, 2 ±0,5* 34, 2 ± 3,7*
3 - опытная группа 12 ,8±1,3 * 8,4±0,9* 6,3±0,6 45,1±5,1
*- достоверно отличающиеся величины к показателям 1 группы (Р<0,05).
В результате исследований уровня половых гормонов в фолликулярную фазу в крови женщин 1 группы было установлено, что показатель пролактина составлял 427±51,4 мМЕ/л, а во 2 группе был несущественно ниже и составлял 396±32,9 мМЕ/л. При этом в 3 группе этот показатель был незначительно выше, чем в 1 и 2 группах, и был равен 445±48, 2 мМЕ/л (табл. 2 ).
Таблица 2.
Показатели половых гормонов: пролактина, ФСГ, ЛГ, прогестерона,
эстрадиола в к рови женщин обследованных групп
Исследуемые группы Пролактин (мМЕ/л) ФСГ (мЕд/л) (мЕд/л) Прогестерон (нмоль/л) Эстрадиол (нмоль/л)
1-контрольная группа 427±51,4 9,8±0,9 5,7±0,6 3,9±0,4 0,62±0,05
2 - опытная группа 396±32 ,9 8,5±0,7 5,1±0,5 1,7±0,2 * 0,34±0,04*
3 - опытная группа 445±48,2 10,4±1, 2 6,2±0,7 3,4±0,3 0,71±0,06
*- достоверно отличающиеся величины к показателям 1 группы (Р<0,05).
Подобная тенденция несущественных различий показателей была отмечена и при изучении ФСГ. Так в крови женщин 1 контрольной группы показатель ФСГ был
равен 9,8±0,9 мMЕ/л, а во 2 группе - 5,1±0,5 мMЕ/л, что было несущественно ниже, чем в 1 группе. Результат 3 группы, при этом был выше, чем в 1 и группах и составлял 10,4±1, 2 мMЕ/л. Результаты исследования ЛГ показали аналогичную тенденцию уровня показателей и составляли в 1 группе - 5,7±0,6 мMЕ/л, во 2 группе - 5,1±0,5 мMЕ/л и в 3 группе - 6,2±0,7 мMЕ/л (табл. 2 ).
При исследовании в крови женщин прогестерона, содержание его в 1 группе составляло 3,9±0,4 нмоль/л, а во 2 группе - 1,7±0, 2 нмоль/л, что было достоверно ниже, чем в 1 группе. При этом показатель прогестерона 3 группы был несущественно ниже 1 группы, но выше, чем у группы.
Результат исследования эстрадиола в 1 группе был равен 0,62±0,05 нмоль/л, а у 2 группы - 0,34±0,04 нмоль/л, и также как и показатель прогестерона был достоверно ниже, чем таковой у 1 группы. Однако, показатель эстрадиола 3 группы был выше и 2 -й и 1-й групп, и составлял 0,71±0,06 нмоль/л.
Из представленных данных видно, что у женщин, имеющих и более выкидыша, по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью, отмечались в крови достоверно выше показатели провоспалительных интерлейкинов ФНО-а и KA-1ß. При этом показатели противовоспалительного интерлейкина ИЛ-10 имели обратную зависимость и у женщин, имеющих 2 и более выкидыша, были достоверно ниже по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью. Подобные отличия имели место и при исследовании TGF-ß1, так у женщин, имеющих и более выкидыша, достоверно ниже показатель по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью. В тоже время выявлено, что у женщин, имеющих и более выкидыша, по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью, отсутствовали существенные отличия в содержании половых гормонов пролактина, ФСГ и ЛГ. Тем не менее, отмечалось достоверно низкие показатели прогестерона и эстрадиола у женщин, имеющих 2 и более выкидыша, по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью. Таким образом, можно отметить, что показатели прогестерона и эстрадиола, к показателям ИЛ-10 и TGF-ß1 имели прямую взаимную зависимость.
В тоже время у женщин, в анамнезе не имевших беременностей, по сравнению с женщинами с подтвержденной фертильностью было отмечено в крови достоверное увеличение провоспалительных интерлейкинов - ФНО-а и KA-1ß. Остальные показатели такие, как ИЛ-10 и TGF-ß1, а также половых гормонов в этих же группах существенно не отличались.
Вывод. У женщин, имеющих и более выкидыша, по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью, показатели в крови прогестерона и эстрадиола к показателям ИЛ-10 и TGF-ß1 отмечается прямая взаимная зависимость. У женщин, в анамнезе не имевших беременностей, по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью, в крови имеют достоверно большие показатели провоспалительных интерлейкинов ФНО-а и KA-1ß. Остальные показатели, такие как ИЛ-10 и TGF-ß1, а также половые гормоны не имеют существенных различий.
Литература:
1. Verthelyi D., Klinman D. M. Sex hormone levels correlate with the activity of cytokine-secreting cells in vivo //Immunology. - 2000. - Т. 100. - №. 3. - С. 384-390.
2. Raghupathy R. Manipulation of cytokine production profiles as a therapeutic approach for immunologic pregnancy loss //Indian journal of biochemistry & biophysics. -2008. - Т. 45. - №. 4. - С. 229-236.
3. Mekinian, A., Cohen, J., Kayem, G., Carbillon, L., Nicaise-Roland, P., Gaugler, B., & Fain, O. Unexplained recurrent early miscarriages: Role of immunomodulation? //La Revue de Medecine Interne. - 2016. - Т. 38. - №. 4. - С. 264-268.
4. Szekeres-Bartho J. Progesterone-mediated immunomodulation in pregnancy: its relevance to leukocyte immunotherapy of recurrent miscarriage //Immunotherapy. -2009. - T. 1. - №. 5. - C. 873-882.
5. Raghupathy R., Szekeres-Bartho J. Dydrogesterone and the immunology of pregnancy //Hormone molecular biology and clinical investigation. - 2016. - T. 27. - №. 2 . - C. 63-71.
6. Szekeres-Bartho, J., Faust, Z. S., Varga, P., Szereday, L., & Kelemen, K. The immunological pregnancy protective effect of progesterone is manifested via controlling cytokine production //American Journal of Reproductive Immunology. - 1996. - T. 35. -№. 4. - C. 348-351.
7. Wahabi, H. A., Fayed, A. A., Esmaeil, S. A., & Bahkali, K. H. Progestogen for treating threatened miscarriage //Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2018. - №. 8. - C. 47-51.
