CC BY
43
о сС
О Т
го
н
е
ц а
ы н
нду р
Особенности внебольничной пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью
легких
Н.А.Кузубова1, О.Н.Титова1, В.А.Волчков2,
А.Г.Козырев1
1НИИ пульмонологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета» 2Введенская городская клиническая больница, Санкт-Петербург
В статье приводятся сведения о внебольничной пневмонии (ВП) у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ): частота, предрасполагающие факторы, отличительные черты этиологии и патогенеза, предикторы неблагоприятных исходов лечения. Анализируется применение шкал для оценки тяжести течения ВП у пациентов с ХОБЛ, позволяющих охарактеризовать риск неблагоприятного исхода и определить оптимальное место лечения. На примере клинического случая обсуждаются особенности терапии таких больных.
Ключевые слова: внебольничная пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких.
The features of community-acquired pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease
N.A.Kuzubova1, O.N.Titova1, V.A.Volchkov2,
A.G.Kozyrev1
Research Institute of Pulmonology, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg 2Vvedenskaya City Clinical Hospital, St Petersburg
The article provides data on community-acquired pneumonia (CAP) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): frequency, predisposing
factors, the distinctive features of etiology and pathogenesis, predictors of treatment failure. The authors analyze the use of severity assessment scores for САР in patients with COPD, allowing to characterize the risk of treatment failure and to determine the optimal treatment site. By the example of a clinical case the distinctions in treatment of such patients are discussed.
Keywords: community-acquired pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин инвалидности, заболеванием, медико-социальное значение которого трудно переоценить. По результатам проспективных эпидемиологических исследований, ХОБЛ к 2020 г. займет третье место в мире среди всех причин смертности от заболеваний [1]. Внебольничная пневмония (ВП) - фактор, оказывающий дополнительное влияние на прогноз жизни и трудоспособности больного ХОБЛ. Как показали исследования ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) и CHS (Cardiovascular Health Study), проанализировавшие результаты наблюдения за 20 375 пациентами 45 лет и старше, вероятность госпитализации по поводу ВП у лиц с нормальными показателями функции внешнего дыхания составляла 1,5 случаев на 1000 человек-лет. В то же время, у больных ХОБЛ III-IV стадий эта величина достигала уже 22,7 случаев [2]. Наблюдение за группой больных ХОБЛ из 40414 пациентов 45 лет и старше показало, что ВП у них имели место с частотой 22,4 случаев на 1000 человек-лет, которая существенно возрастала у лиц старше 65 лет [3]. Наряду с тяжестью течения ХОБЛ и возрастом пациента, к независимым факторам риска развития ВП следует отнести предшествующие госпитализации по поводу обострений заболевания, хроническую гипоксемическую дыхательную недостаточность, требующую проведения длительной кислородотерапии (ДКТ) на дому, сопутствующие заболевания (табл. 1).
ВП у больных ХОБЛ часто характеризуются неблагоприятными результатами лечения. При анализе смертности от ВП наличие ХОБЛ достоверно ассоциировалось с летальным исходом, особенно при нарастании гипоксемии и гиперкапнии [4]. Другими предикторами летальности являются тяжелое течение болезни, требующее направления пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), двусторонняя инфильтрация, развитие шока [5], наличие показаний для проведения ДКТ вследствие тяжелой хронической дыхательной недостаточности [6].
Из 596 больных, за которыми наблюдали в течение 3-летнего периода [7] у 75 развилась, по крайней мере, одна пневмония (55,1 случаев на 1000 человек-лет). При оценке по шкале PORT (Pneumonia Outcomes Research Team), предложенной M.J. Fine и со-авт., 1997 [8], с определением индекса тяжести пневмонии PSI (Pneumonia Severity Index) более половины случаев пневмоний (55,3%) были отнесены к прогностически неблагоприятным классам PSI IV и V. Напротив, группу с PSI I-II классов, предполагаю-
Сведения об авторах:
Кузубова Наталия Анатольевна - д.м.н., зам директора по научной работе, НИИ пульмонологии ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ им. И.П. Павло-
Титова Ольга Николаевна - д.м.н., директор, НИИ пульмонологии ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Волчков Владимир Анатольевич - д.м.н., главный врач, СПб ГБУЗ «Введенская городская клиническая больница» Козырев Андрей Геннадьевич - к.м.н., зав. лабораторией, НИИ пульмонологии ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова»
Таблица 1. Внебольничная пневмония у больного ХОБЛ
Факторы риска ВП в случае ХОБЛ у больного
Тяжесть течения ХОБЛ ОР госпитализации по поводу ВП для больных ХОБЛ II стадии: 2,25, 95% ДИ - 1,35-3,75, ХОБЛ III-IV стадий: 5,65, 95% ДИ - 3,29-9,67
Застойная сердечная недостаточность ОШ - 1,4, 95% ДИ - 1,2-1,6
Деменция ОШ - 2,6, 95% ДИ - 1,9-3,0
Предшествующие госпитализации по поводу обострений ХОБЛ ОШ - 2,7, 95% ДИ - 2,3-3,2
Хроническая дыхательная недостаточность, требующая проведения ДКТ ОШ - 1,4, 95% ДИ - 1,1-1,6
Прогноз и предикторы неблагоприятного исхода ВП в случае ХОБЛ
30-дневная смертность ОШ - 2,62, 95 % ДИ - 1,08-6,39
30-дневная смертность при гипоксемии <60 мм рт. ст. ОШ - 7,95, 95% ДИ - 3,40-27,5
30-дневная смертность при гиперкапнии >45 мм рт. ст. ОШ - 4,6, 95% ДИ - 2,3-15,1
30-дневная смертность при тахипноэ >30 в минуту ОШ - 12,25, 95% - ДИ 3,45-35,57
30-дневная смертность при плевральном выпоте ОШ - 8,6, 95% ДИ - 2,01-24,7
30-дневная смертность при септическом шоке ОШ - 12,6, 95% ДИ - 2,01-24,7
30-дневная смертность при почечной недостаточности ОШ - 13,4, 95% ДИ - 3,2-37,8
30-дневная смертность при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии ОР 1,29, 95% ДИ - 1,02-1,17
Смертность в ОРИТ ОШ - 1,58, 95% ДИ - 1,01-1,43
Необходимость искусственной вентиляции легких ОШ - 2,78,95 % ДИ - 1,63-4,74
Смертность в ОРИТ при двусторонней инфильтрации ОШ - 2,32, 95% ДИ - 1,18-4,53
Смертность в ОРИТ при развитии шока ОШ - 3,53, 95% ДИ - 1,31-9,71
12-месячная смертность при хронической дыхательной недостаточности, требовавшей проведения ДКТ ОШ - 5,08, 95% ДИ - 1,48-17,46
Примечание. ОР - отношение рисков, ОШ - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал.
щих возможность амбулаторного лечения, составили только 14 больных (18,7%). При обследовании 744 госпитализированных больных ВП значение PSI у пациентов с ХОБЛ было существенно выше, чем у пациентов без этой патологии, 105±32 и 87±34 [9].
Развитие ВП у больного ХОБЛ сопряжено с более тяжелым прогнозом в сравнении с инфекционным обострением (ИО) заболевания без инфильтратив-ных изменений в легочной ткани. Анализ результатов лечения 9338 госпитализированных больных ХОБЛ, у 1505 из которых развилась именно ВП, показал, что в группах, сопоставимых по возрасту, полу, сопутствующим заболеваниям и ряду других параметров, вероятность внутрибольничного летального исхода была выше на 19% [10]. Два состояния, инфекционное обострение ХОБЛ и ВП у больного ХОБЛ, отличаются и патогенетическими особенностями, что в ряде случаев может иметь дифференциально-диагностическое значение. В частности, у пациентов с ВП и ХОБЛ, в сравнении с ИО заболевания, наблюдались более высокие концентрации С-реактивного белка, прокальцитонина, фактора некроза опухоли-a (ФНО-a), интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови [11]. Вероятно, это сопровождается различными фенотипами активации макрофагов в мокроте пациентов [12]. У больных ХОБЛ с ВП отмечался М1-фенотип, когда в макрофагах повышалась экспрессия рецепторов к ФНО-a и ИЛ-6. Такие изменения ассоциируются с процессами воспаления, деструкции внеклеточного матрикса и с бактерицидной активностью. Напротив, в случае ИО ХОБЛ (без инфильтрации легочной ткани) наблюдался М2-по-добный фенотип (увеличение уровней экспрессии рецепторов к маннозе, аргиназе), что способствует регенерации тканей, ангиогенезу, клеточной пролиферации и ингибированию воспалительного ответа.
Прогноз ВП у больных ХОБЛ ухудшается также в случае сопутствующей сердечно-сосудистой патологии [13]. В свою очередь, ВП на фоне ХОБЛ сравни-
тельно часто, в 12% случаев [14], приводит к сердечно-сосудистым осложнениям (аритмии, инфаркт миокарда, отек легких).
Этиология ВП у больных ХОБЛ, в сравнении с ИО заболевания без развития инфильтрации легочной ткани, чаще ассоциируется с S. pneumoniae, атипичными возбудителями, реже - с грамотрицательны-ми энтеробактериями и сопоставима в отношении H.influenzae [15, 16]. У больных ХОБЛ с ВП выше, чем у пациентов, не страдающих ХОБЛ, вероятность выделения P.aeruginosa, соответственно в 5,6 и 1,3% случаев [9]. Это необходимо иметь в виду при выборе антибактериальной пневмонии заболевания.
Иллюстрацией к проблеме ВП у больных ХОБЛ является следующий клинический пример.
Пациент Г., 62 лет, поступил в приемное отделение стационара с предположением о ВП в левом легком и жалобами на одышку в покое, удушье при минимальной физической нагрузке, кашель с отделением значительного количества слизисто-гнойной мокроты, боль в левом боку, субфебрилитет.
В течение 5 лет до настоящей госпитализации больной наблюдался с диагнозом ХОБЛ (ретроспективно симптоматика заболевания отмечалась не менее 12 лет). Интенсивность одышки постепенно увеличивалась, в последние месяцы пациент мог подняться по лестнице без остановки не более одного пролета. Постбронхолитический уровень объема форсированного выдоха за первую секунду составлял 27% от должного уровня. За год, предшествовавший описываемым событиям, пациента трижды госпитализировали в связи с ИО ХОБЛ. Прекратил курить два года назад, стаж курения - 42 пачко-лет.
Таким образом, у больного имела место ХОБЛ IV стадии, группа D.
Объем проводившейся терапии возрастал по мере прогрессирования заболевания. В течение первых полутора - двух лет применялись только бронхоли-тики короткого действия. В последние 8 месяцев ин-
о
го
(V
J
го
-О
•н
.а.
Таблица 2. Алгоритм оценки результатов заполнения шкалы CURB-65 [18]
Симптомы и признаки (соответствие каждого оценивается начислением одного балла) Количество баллов Летальность Тактика
Спутанность сознания Мочевина сыворотки >7 ммоль/л Частота дыхания >30 в минуту Систолическое АД <90 мм рт. ст. или диастолическое АД <60 мм рт. ст. Возраст >65 лет 0-1 1,5% Амбулаторное лечение
2 9,2% Кратковременная госпитализация или амбулаторное лечение с госпитализацией в случае ухудшения состояния
3 и более 22% Госпитализация в ОРИТ
Таблица 3. Алгоритм оценки результатов заполнения шкалы IDSA/ATS, 2007 г., [19]
Большие критерии Малые критерии
Инвазивная механическая вентиляция Частота дыхания >30 в минуту
Ра02ДЮ2 <250 мм
Септический шок с необходимостью введения вазопрессоров Мультилобарная инфильтрация
Спутанность сознания/дезориентация
Мочевина сыворотки >7 ммоль/л
Лейкоциты < 4000 /мм3
Тромбоциты < 100000/ мм3
Температура тела < 36°С
Гипотензия, требующая введения большого объема растворов
Примечание. Выявление хотя бы одного большого или трех малых критериев является указанием на необходимость госпитализации в ОРИТ.
о сС
о
I—
PQ
го
-О
S
.CP
галировал (не вполне регулярно) тиотропиум (18 мкг/сут), будесонид/формотерол (160 мкг/ 4,5 мкг, 4 дозы/сут), фенотерол/ипратропиум (50 мкг/20 мкг) по требованию (в дни, предшествовавшие госпитализации - более 10 раз в сутки, с незначительным эффектом).
Сопутствующая патология была представлена гипертонической болезнью II стадии (достигнутая степень АГ - 1, риск сердечно-сосудистых осложнений - 3), ИБС, стенокардией напряжения II функционального класса, атеросклеротическим кардиосклерозом, дислипидемией, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.
Настоящее ухудшение респираторного заболевания началось за 5 дней до поступления в стационар. В течение 3 дней пациент по рекомендации участкового терапевта принимал амоксициллин/клавула-нат (875 мкг/125 мкг, по 2 таблетки в сутки), без существенного эффекта.
При поступлении констатировано тяжелое состояние больного. Контакт с пациентом был затруднен. Отмечались тахикардия (114 уд/мин), тахипноэ (32 в минуту), снижение АД (95/65 мм рт. ст.).
Над нижними и средними отделами левого легкого выявлялось притупление перкуторного звука. Аускультативно на фоне ослабленного дыхания и рассеянных сухих хрипов в указанной зоне выслушивались влажные мелкопузырчатые хрипы.
Уровень рО2 артериальной крови составлял 48 мм рт. ст., рСО - 46 мм рт. ст., рН - 7,68, сатурация О2- 80%.
Рентгенологически было подтверждено инфильт-ративное затенение в нижней доле и в язычковых сегментах верхней доли левого легкого.
В клиническом анализе крови обращали на себя внимание снижение числа эритроцитов до 3,65х1012, гемоглобина - до 117 г/л, гематокрита - до 32,7, лейкопения (3,9х106). Уровень мочевины соответствовал 7,2 ммоль/л.
Пациента направили в ОРИТ, где он был переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) в режиме ШРУ, затем применялся вспомогательный режим ИВЛ ®ГМУ). Антимикробная химиотерапия проводилась парентерально и включала в себя цеф-
тазидим 4 г/сут и левофлоксацин 0,5 г/сут, общая ее продолжительность составила 12 дней. Применялись глюкокортикостероид дексаметазон в дозе 16 мг/сут, фунгистатик флуконазол 100 мг/сут. Проводилась также дезинтоксикационная и бронхо-литическая терапия в необходимом объеме.
В результате проведенного лечения была достигнута положительная клинико-рентгенологическая динамика. Учитывая, что ко времени выписки больного на амбулаторное лечение сатурация крови составляла около 89-90%, пациенту рекомендовали динамическое наблюдение для определения показаний к назначению ДКТ. К лечению добавили рофлу-миласт в дозе 500 мкг/сут. Были даны рекомендации о необходимости противогриппозной и пневмококковой вакцинации.
Наряду с иллюстрацией тяжелого течения заболевания, которым сравнительно часто характеризуется ВП у пациентов с ХОБЛ, приведенный пример поднимает проблему использования шкал, оценивающих тяжесть течения заболевания у таких больных. Шкалы позволяют не только охарактеризовать риск неблагоприятного исхода ВП, но и определить оптимальное место лечения пациента: в амбулаторных или в стационарных условиях, в т.ч. в ОРИТ. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ВП, принятые в нашей стране в 2010 г. [17], в первую очередь ориентируют практического врача на использование шкалы CURB-65 (Confusion, Urea, Respiratory Rate, Blood pressure, Age >65: нарушение сознания, частота дыхания, артериальное давление, возраст больного >65 лет) (табл. 2) [18]. Два балла по шкале CURB-65 (спутанность сознания, мочевина сыворотки - >7 ммоль/л), начисленные в случае с больным Г., предполагали лишь кратковременную госпитализацию или даже амбулаторное лечение и недостаточно отражали тяжесть течения болезни у пациента с хронической респираторной патологией. Чтобы избежать гиподиагностики тяжелой ВП в анализируемой ситуации, целесообразно было воспользоваться шкалой IDSA/ATS, 2007 г., разработанной Американским обществом инфекционных болезней/Американским торакальным обществом, 2007 г. (табл. 3) и позволяющей более точно оценивать
необходимость направления больного ВП в ОРИТ [19]. В случае с больным Г. при оценке по IDSA/ATS, 2007 г. определялись один большой критерий (необходимость инвазивной механической вентиляции) и четыре малых (мультилобарная инфильтрация, спутанность сознания/дезориентация, мочевина сыворотки - >7 ммоль/л, лейкоциты - <4000 / мм3). Это является несомненным указанием на необходимость направления больного в ОРИТ, что и было сделано.
Учитывая отсутствие успеха от первоначального антибактериального лечения на догоспитальном этапе (амоксициллин/клавуланат), нельзя было исключить этиологию ВП, обусловленную резистентными к исходной терапии штаммами S. pneumoniaе, грамотрицательных энтеробактерий, P. аeruginosa. Поэтому, в соответствии с рекомендациями по лечению ВП и учитывая тяжелое состояние пациента, была назначена комбинация цефалоспорина III поколения и респираторного фторхинолона, обладавших антисинегнойной активностью: цефтазидима и левофлоксацина.
Следует отметить ряд изъянов в амбулаторном ведении пациента на протяжении нескольких лет. Частые (более 2 раз в год) инфекционные обострения крайне тяжело протекающего заболевания, выраженные обструктивные нарушения (0ФВ1<50% от должного уровня), сопутствующая сердечно-сосудистая патология предполагают, наряду с обеспечением регулярности ингаляционного лечения ХОБЛ, усиление противовоспалительной терапии рофлу-миластом [20]. Кроме того, отсутствовал контроль состояния газообмена; между тем, на этапе выписки уровень сатурации О2 был пограничным для назначения ДКТ, что делает необходимым уточнение показаний к такому лечению. Наконец, выявление анемии является поводом еще для одного дополнительного обследования и анализа анамнестических данных. Снижение числа эритроцитов у больного ХОБЛ, для которой более характерен симптоматический эритроцитоз, может отражать как дефицит или перераспределение железа, так и системные эффекты основного заболевания. Известно, что даже тенденция к анемии у больного с хронической дыхательной недостаточностью является неблагоприятным прогностическим признаком [21], поэтому уточнение генеза отклонений в анализе крови необходимо для определения дальнейшей тактики ведения пациента.
Таким образом, лечение ХОБЛ, построенное в соответствии с общепринятыми протоколами (GOLD, 2014), позволяет замедлить прогрессирование заболевания и предупредить развитие осложнений, в том числе ВП. Успешному лечению ВП у больного ХОБЛ способствуют оценка риска неблагоприятного исхода болезни с помощью прогностических шкал, выбор антибактериального лечения с учетом вероятных возбудителей, своевременная коррекция сопутствующей патологии.
Литература
1. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997; 349 (9064): 1498-1504.
2. Mannino DM, Davis KJ, Kiri VA. Chronic obstructive pulmonary disease and hospitalizations for pneumonia in a US cohort. Respir Med. 2009 Feb; 103(2): 224-9.
3. Müllerova H, Chigbo C, Hagan GW, Woodhead MA, Miravitlles M, Davis KJ, Wedzicha JA. The natural history of community-acquired pneumonia in COPD patients: a population database analysis. Respir Med. 2012 Aug;106(8): 1124-33.
4. Molinos L, Clemente MG, Miranda B, Alvarez C, del Busto B, Cocina BR, Alvarez F, Gorostidi J, Orejas C; ASTURPAR Group. Community-acquired pneumonia in patients with and without chronic obstructive pulmonary disease. J Infect. 2009 Jun; 58(6): 417-24.
5. Rello J, Rodriguez A, Torres A, Roig J, Sole-Violan J, Garnacho-Montero J, de la Torre MV, Sirvent JM, Bodi M. Implications of COPD in patients admitted to the intensive care unit by community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2006 Jun; 27(6): 1210-6.
6. Ruiz De Oña JM, Gómez Fernández M, Celdrán J, Puente-Maestu L. Pneumonia in the patient with chronic obstructive pulmonary disease. Levels of severity and risk classification. Arch Bronconeumol. 2003 Mar;39(3): 101-5.
7. Merino-Sánchez M, Alfageme-Michavila I, Reyes-Núñez N, Lima-Alvarez J. Prognosis in patients with pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease. Arch Bronconeumol. 2005 Nov; 41(11): 607-11.
8 Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, Hanusa BH, Weissfeld LA, Singer DE, Coley CM, Marrie TJ, Kapoor WN. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med. 1997 Jan 23; 336(4): 243-50.
9. Restrepo MI, Mortensen EM, Pugh JA, Anzueto A. COPD is associated with increased mortality in patients with community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2006 Aug; 28(2): 346-51.
10. Myint PK, Lowe D, Stone RA, Buckingham RJ, Roberts CM.U.K. National COPD Resources and Outcomes Project 2008: patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbations who present with radiological pneumonia have worse outcome compared to those with non-pneumonic chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Respiration. 2011; 82(4): 320-7.
11. Huerta A, Crisafulli E, Menéndez R, Martínez R, Soler N, Guerrero M, Montull B, Torres A.Pneumonic and nonpneumonic exacerbations of COPD: inflammatory response and clinical characteristics. Chest. 2013 Oct; 144(4): 1134-42.
12. Gutierrez P, Closa D, Piñer R, Bulbena O, Menéndez R, Torres A. Macrophage activation in exacerbated COPD with and without community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2010 Aug; 36(2): 285-91.
13. Sibila O, Mortensen EM, Anzueto A, Laserna E, Restrepo MI. Prior cardiovascular disease increases long-term mortality in COPD patients with pneumonia. Eur Respir J. 2014 Jan; 43(1): 36-42.
14. Griffin AT, Wiemken TL, Arnold FW. Risk factors for cardiovascular events in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Int J Infect Dis. 2013 Dec; 17(12): e1125-9.
15. Li XJ, Li Q, Si LY Yuan QY Bacteriological differences between COPD exacerbation and community-acquired pneumonia. Respir Care. 2011 Nov; 56(11): 1818-24.
16. Reissig A, Mempel C, Schumacher U, Copetti R, Gross F, Aliberti S. Microbiological diagnosis and antibiotic therapy in patients with community-acquired pneumonia and acute COPD exacerbation in daily clinical practice: comparison to current guidelines. Lung. 2013 Jun; 191(3): 239-46.
17. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. М., 2010. 106 с.
18. Lim WS, van der Eerden MM, Laing R, Boersma WG, Karalus N, Town GI, Lewis SA, Macfarlane JT. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax. 2003 May; 58(5): 377-82.
19. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, Dowell SF, File TM Jr, Musher DM, Niederman MS, Torres A, Whitney CG; Infectious Diseases Society of America; American Thoracic Society. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007 Mar 1 ;44 Suppl 2:S27-72.
20. http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Re-port2014_Jan30.pdf.
21. Kollert F, Tippelt A, Müller C, Jorres RA, Porzelius C, Pfeifer M, Budweiser S. Hemoglobin levels above anemia thresholds are maximally predictive for long-term survival in COPD with chronic respiratory failure. Respir Care. 2013 Jul; 58(7): 1204-12.
О
CO
X
J
ro
-O X
•H
.Ci
