CC BY
45
22
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2007
Особенности влияния цитокинов = на характер метаболических нарушений = при синдроме инсулинорезистентности = у больных с вторичным иммунодефицитом
А.Г. Геннадиник, А.А. Нелаева
Эндокринологический диспансер (главный врач - проф., д.м.н. А.А. Нелаева), г. Тюмень ГОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (ректор - проф., д.м.н. Э.А. Кашуба)
Болезни метаболизма являются результатом повреждающего действия комплекса взаимосвязанных факторов. Известно, что ади-поциты висцерального жира секретируют лептин, фактор некроза опухолей-а (ФНО-а), ростовой фактор В, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена, свободные жирные кислоты (СЖК) и др. Все эти факторы участвуют в формировании метаболических, реологических нарушений и атеросклеротических поражений сосудов [2, 14].
В последние годы изучается роль иммунологических факторов в патогенезе метаболических заболеваний и сосудистых осложнений. Так, ФНО-а, относящийся к провоспалительным цитокинам, способствует мобилизации СЖК, развитию инсу-линорезистентности и гипертриглицеридемии, которые приводят, с одной стороны, к метаболическим и сосудистым нарушениям, а с другой — к метаболической иммунодепрессии [1].
Метаболические нарушения вызывают повреждение эндотелия, инициируя процессы агрегации тромбоцитов и воспалительные иммунные реакции, лежащие в основе атерогенеза. Иммунная система, создавая защиту от атеросклероза, активирует макрофаги, или клетки «мусорщики», предназначенные для уничтожения отмерших клеток, микробов и балласта. Перегруженные жиром, функционально неполноценные макрофаги не могут транспортировать свой груз в лимфатические протоки, создавая среду формирования атеросклеротической бляшки. Обменные сдвиги, связанные с повышением в крови концентрации холестерина, триглицеридов, жирных кислот, инсулина, глюкозы, обусловливают накопление холестерина в лимфоцитах. Накапливаясь в мембране Т-лимфоци-тов, холестерин снижает их чувствительность к митогенам и факторам роста, а значит, и способность Т-лимфоцитов к пролиферации, необходимую для защиты от антигенной агрессии. Наконец, инсулинорезистентность вынуждает Т-лимфоциты
использовать в качестве энергетического топлива жирные кислоты вместо глюкозы, что приводит к снижению клеточного иммунитета [5].
Нарушение клеточного иммунитета может предъявлять дополнительные требования к неспецифическим механизмам иммунной защиты, создавать предпосылки к активации провоспалительных цитокинов, усиливающих инсулинорезистентность, эндотелиальную дисфункцию, агрегационную активность тромбоцитов и нарушения циркуляции.
Учитывая взаимообусловленность иммунологических и метаболических нарушений, возникла необходимость изучения факторов, характеризующих особенности неспецифического, клеточного и гуморального иммунитета у больных с МС и клиникой вторичного иммунодефицита (ВИД), а также влияния этих факторов на метаболизм.
Цель и задачи исследования
1. Изучить характер влияния цитокинов ФНО-а, ИФ-у, ИЛ-4, представляющих неспецифический, клеточный и гуморальный механизмы иммунного ответа, на метаболические нарушения (гипергликемию, дислипидемию, нарушения тромбоцитар-ного звена гемостаза) у больных с МС в зависимости от клиники ВИД.
2. Изучить взаимосвязь антител к кардиолипину (как показатель аутометаболического варианта аутоиммунной патологии) с метаболическими нарушениями и особенностями агрегатограммы у больных с МС, осложненным и неосложненным вторичным иммунодефицитом.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 45 человек с МС. Средний возраст обследованных — 60,9±3,7 лет, из них 7 мужчин, 38 женщин. После сбора иммунологического анамнеза (в соответствии с алгоритмом, предлагаемым Л.П. Сизякиной, И.И. Андреевой, 2005) группа больных с МС раз-
делена на две подгруппы: с клиникой и без клиники вторичного иммунодефицита (ВИД).
Критериями ВИД считаются признаки аллергологического, лимфопролиферативного, аутоиммунного и инфекционного синдромов. Последний включает: частые (более 3—4 раз в год) и затяжные вирусные заболевания; частые герпетические высыпания различной локализации; частые обострения хронических заболеваний, рецидивирующие гнойно-воспалительные и грибковые заболевания; беспричинный субфебрилитет; длительное заживление ран (в том числе послеоперационных), с осложнениями и образованием келоидных рубцов.
В результате сбора иммунологического анамнеза выяснилось, что у больных с МС преобладают признаки инфекционного синдрома. При этом группа иммунокомпрометированных больных составила 33,3%, что превышает аналогичный показатель в общей популяции.
В качестве группы сравнения обследовались 30 здоровых человек без ожирения и отягощенной наследственности по диабету, из них 4 мужчин, 26 женщин; средний возраст — 59,5±4,5 лет.
Всем больным проводилось антропометрическое обследование (измерение роста, массы тела, окружности талии, окружности бедер). Для оценки степени и характера ожирения определяли индекс массы тела и индекс талия—бедро. У всех пациентов было диагностировано абдоминальное ожирение.
Оценку артериальной гипертонии (АГ) осуществляли в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного Общества по Изучению Артериальной Гипертонии (ВОЗ/МОАГ, 1999). У всех пациентов диагностирована АГ 1—11 степени с различной степенью компенсации.
Определение инсулинорезистентности проводилось с помощью математической модели взаимодействия базальных показателей глюкозы и инсулина плазмы (индекс Саго). (Критерии инсулинорезистентности по исследованию ЭНЦ РАМН, Москва 1999—2002: индекс Саго — менее 0,33; гипе-ринсулинемия более 12,8 мкЕд/мл.)
Содержание глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом на глюкометре «Эксан-Г». Определение уровня гликированного гемоглобина (НЪЛ1с) проводилось методом аффинной хроматографии на анализаторе «КФК 2МП» (Россия).
Критериями МС (согласно определению ВОЗ, 1998) считались наличие любого из нарушений углеводного обмена наряду с двумя или более дополнительными критериями.
В данном исследовании критериями включения являлись инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение, ИМТ>30 кг/м2, АГ. В исследование не включались больные с геморрагическим васкули-том, получавшие лечение антикоагулянтами или фибринолитиками, с новообразованиями, сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, принимающие ГКС или иммунодепрессанты, с обострением очагов хронической инфекции.
Специальные методы исследования
1. Содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке определяли с помощью ферментных наборов фирмы «Randox» на автоанализаторе «Centrifichem-600». ХС ЛПВП определяли после осаждения из сыворотки ЛПНП и ЛПОНП фосфоровольфраматом магния, затем по формуле Friedwald вычисляли содержание ХС ЛПНП.
2. Иммунореактивный инсулин в плазме крови определялся иммуноферментным методом с помощью набора реагентов фирмы «DSL» на стандартном иммуноферментном анализаторе. В методике используется принцип «одношагового» сэн-двичего иммуноферментного анализа.
3. Для количественного определения ФНО-а в сыворотке крови использовался метод твердофазного иммуноферментного анализа с применением набора реактивов фирмы «Cytimmune».
4. Определение интерферона-гамма (ИФ-у) и интерлейкина-4 (ИЛ-4) человека проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием «сэндвич»-варианта. Набор реактивов фирмы «Biosource».
5. Для определения антител к кардиолипину классов Ig G, Ig M, Ig A использовался иммунофер-ментный набор фирмы «Orgentec» с применением непрямого твердофазного иммуноферментного анализа и сорбции антител насыщением ячеек высо-коочищенным человеческим р2-гликопротеином I.
6. Исследование агрегационной активности тромбоцитов проводилось с помощью двухканального лазерного анализатора «Биола-230 LA», с использованием турбидиметрического (G.V. Born, J.R. O’Brien, 1962) и ФСП-метода (флюктуации светопропускания). Проводился анализ спонтанной, а также индуцированной агрегации тромбоцитов. В качестве индуктора применяли АДФ — 105 мкмоль/л.
Анализ данных проводился с помощью статистического пакета STATISTICA (версия 6). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel. Непрерывные переменные представлены в виде M±m (среднее ± стандартная ошибка среднего). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовался непарный t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна—Уитни. Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости p<0,05.
Результаты собственных исследований
При изучении иммунологических показателей и особенностей нарушения углеводного обмена были выявлены следующие закономерности.
Группу больных с МС характеризует высокий уровень ФНО-а и ИФ-у. В группе больных с МС и
23
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2007
24
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2007
Таблица 1
Иммунологические показатели в группе больных с МС в зависимости от ВИД
Показатель без ВИД (n=30) с ВИД (n=15) p
ИЛ-4, пг/мл 0,8±0,06 6,7±1,2 p<0,0001
ИФ-у, пг/мл 37,9±2,2 45,9±3,1 p<0,05
ФНО-а, пг/мл 136±29,8 167,3±37,5 p>0,05
Ig к KL, МЕ/мл 2,5±0,4 7,8±2,1 p<0,05
Таблица 2
Характеристика углеводного обмена в группе больных с МС в зависимости от ВИД
Показатель без ВИД (n=30) с ВИД (n=15) p
Глюкоза, ммоль/л 3,95±0,3 4,53±0,25 p>0,05
HbA1c, % 5,97±0,17 6,2±0,2 p>0,05
Инсулин, мкЕд/мл 28±7,7 11±1,4 p<0,05
Caro 0,32±0,07 0,47±0,1 p>0,05
ВИД уровень ФНО-а выше, чем в подгруппе без ВИД, но статистически незначимо. Тогда как ИФ-у в группе больных с МС и ВИД в 1,2 раза превышает данный показатель в группе без ВИД (p<0,05).
В группе пациентов с МС без ВИД уровень ИЛ-4 ниже, чем у обследованных контрольной группы, в 9,3 раза (p<0,0001), а в группе с ВИД увеличивается в 8 раз (p<0,0001), значимо не отличаясь от контрольных значений.
Таким образом, можно предположить, что у пациентов с МС и ВИД преобладают провоспали-тельные факторы активации неспецифического и клеточного звена иммунитета (табл. 1).
В группе больных с МС без ВИД уровень инсулина — высокий, индекс Caro свидетельствует об инсулинорезистентности. В группе больных с МС и клиникой ВИД уровень инсулина ниже почти в 3 раза (табл. 2). Возможно, синергичное действие высоких концентраций провоспалительных цито-кинов ФНО-а и ИФ-у способствует снижению функции р-клеток у больных с МС и клиникой иммунодефицита. Таким образом, ВИД может являться значительным фактором риска, провоцирующим манифестацию СД 2 типа.
Индекс чувствительности к инсулину в группе пациентов с МС и ВИД повышается. Это можно
расценить как компенсаторный механизм адаптации углеводного обмена к снижению уровня инсулина, что позволяет поддерживать уровень гликемии в границах нормы (о чем свидетельствует нормальный уровень HbAlc).
В группе больных с МС и клиникой ВИД выявлена статистически значимая взаимосвязь индекса Caro с ФНО-а, ИФ-у, антителами к кардиолипину (табл. 3). Поскольку индекс Caro находится в обратной зависимости с уровнем инсулина, найденная корреляция может отражать закономерное снижение продукции инсулина при увеличении уровня цитотоксических факторов у больных с вторичной иммунопатией.
Анализ корреляций параметров углеводного обмена с иммунологическими показателями в группе больных с МС без ВИД выявил зависимость уровня инсулина от ИЛ-4. По нашим наблюдениям, у больных с ВИД повышаются уровни не только ФНО -а и ИФ-у, но и ИЛ-4, что, по-видимому, является нормальной адаптивной реакцией. Достоверно влияют на индекс Caro (а значит, и уровень инсулина) в группе с вторичным иммунодефицитом ФНО-а и ИФ-у, а повышение ИЛ-4 у больных с ВИД только косвенно свидетельствует об увеличении иммунного воспаления. Не исключается, что именно поэтому в группах без ВИД наблюдается корреляция ИЛ-4 с уровнем инсулина (более высоким, чем у больных с ВИД). И хотя реального противовоспалительного эффекта у больных с МС без ВИД ИЛ-4 не оказывает (поскольку преобладает содержание в крови цито-кинов с провоспалительным действием), его низкий уровень может служить маркером менее выраженного цитотоксического воздействия на р-клет-ки иммунных эффекторных реакций.
Исследование антител к кардиолипину показало, что у пациентов с МС без ВИД уровень антител к кардиолипину не отличается от группы контроля. У пациентов с МС и вторичной иммунопатией титр антител к кардиолипину увеличился в 3 раза. Учитывая интенсивную экспрессию ФНО-а и ИФ-у в группе пациентов с МС и ВИД, образование антител к кардиолипину можно считать вирусин-дуцированным [5, 8], а также обусловленным иммуновоспалительными и свободнорадикальными процессами повреждения клеточных мембран. Известно, что антифосфолипидные антитела могут обнаруживаться у больных с инфекционными
Двусторонняя корреляция иммунологических показателей и показателей углеводного обмена в группе больных с МС Таблица 3
без ВИД (n=30) с ВИД (n=15)
Показатель R Показатель R
ИЛ-4, пг/мл инсулин, мкЕд/мл 0,76** ФНО-а, пг/мл Индекс Caro 0,81*
ИФ-у, пг/мл Индекс Caro 0,93*
Ig к KL, МЕ/мл Индекс Caro 0,56*
*p<0,05; * *p<0,01.
Таблица 4
Показатели агрегации тромбоцитов у больных МС в зависимости от ВИД
Показатель без ВИД (п=14) с ВИД (п=14) р
R, у.е 8,1±1,2 4,9±0,6 р<0,05
Т !д а(г), сек 44,81,8 51,7±2,3 р<0,05
^ а(1), %/сек 120,2±19,1 214±40 р<0,05
Тромбоциты*109/л 313±48,4 196±18,6 р<0,05
Примечание: Я - радиус агрегата; Т 1д (г) - время достижения максимальной скорости агрегации (ФСП - метод Габбасова); 1д (1) - максимальная скорость агрегации - время развития максимальной скорости агрегации (фотометрический метод Борна).
заболеваниями. Инфекционный патоген, индуцирующий образование антител к кардиолипину, у больных с МС характеризуется внутриклеточным типом паразитирования, поскольку ФНО-а и ИФ-у являются факторами противовирусной защиты, осуществляемой реакциями с образованием активных метаболитов кислорода.
Однако высокая активность мононуклеарной фагоцитарной системы у больных с МС на фоне ВИД должна способствовать устранению аутоантигенов из циркуляции и препятствовать развитию аутометаболического варианта аутоиммунной патологии.
Изучение взаимосвязи иммунологических показателей с особенностями агрегации тромбоцитов
В результате исследования показателей агрегации в группах больных с ВИД и без ВИД выявлены следующие значимые различия. Для больных с вторичным иммунодефицитом характерно уменьшение общего количества тромбоцитов по сравнению с пациентами без ВИД на 37,3%; р<0,05. Количество тромбоцитов значимо уменьшалось при повышении уровня ФНО-а более чем в 10 раз по сравнению с контрольной группой. В результате уменьшения количества тромбоцитов в группе с ВИД уменьшился максимальный радиус агрега-
Таблица 5
Двусторонняя корреляция иммунологических и агрегационных показателей в группе больных МС с клиникой ВИД (п=15)
Корреляционные параметры R (р<0,05)
1д к КЛ, МЕ/мл Спонтанная агрегация, % 0,67
Т(1), сек -0,57
!д а(1), % в сек 0,64
Тромбоциты*109/л -0,72
ИФ-у, пг/мл ТСд а(г), % в сек 0,51
Т(1), сек -0,74
!д а(1), % в сек 0,64
Тромбоциты*109/л -0,54
ФНО-а, пг/мл ТСд а(г), % в сек 0,54
Т(1), сек -0,63
!д а(1), % в сек 0,57
Тромбоциты*109/л -0,58
ИЛ-4, пг/мл !д а(1), % в сек 0,6
та на 39,5%; р<0,05. Характерной особенностью агрегации тромбоцитов у больных с ВИД является увеличение на 15,4%, по сравнению с больными без ВИД, времени, необходимого для развития максимальной скорости агрегации р<0,05, притом что скорость агрегации в группе с ВИД увеличивается (табл. 4).
Исследование иммунных механизмов влияния на особенности тромбоцитарного гемостаза показало, что в группе больных с МС без признаков ВИД связи показателей индуцированной агрегации с ФНО-а, ИФ-у и антителами к КЛ не обнаружено. Активность спонтанной агрегации имеет статистическую зависимость от уровня ИФ-у (г=0,71). В данной группе на агрегационную активность тромбоцитов больше влияют показатели липидного обмена: уровень триглицеридов коррелирует со скоростью образования максимального радиуса агрегата (г=0,86; р<0,01), ЛПВП — со временем агрегации (г=0,7; р<0,05). Данная зависимость отражает протективную роль ЛПВП от накопления холестерина в плазматических мембранах тромбоцитов, что уменьшает их способность к агрегации.
Изучение влияния цитокинов на индуцированную агрегацию тромбоцитов у больных с МС и ВИД показало, что вторичный иммунодефицит сопровождается не только большей интенсивностью процессов агрегации, но и некоторым снижением тромбоцитар-ного потенциала, по-видимому, за счет более интенсивных процессов окисления при иммунном воспалении [7]. В результате возникает относительный дефицит энергии, торможение активации процессов свертывания.
Вторичные иммунодефицитные состояния характеризуются рецидивирую-
обозначена группа без ВИД; индексом «1» - группа с ВИД. R - размер агрегата, Тг - время достижения максимального размера агрегата, IV - время достижения максимальной скорости агрегации (1д а)
25
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2007
26
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2007
щими и затяжными инфекционными заболеваниями. У пациентов с МС вторичный иммунодефицит сопровождается компенсаторным напряжением системы неспецифической резистентности и тимус-зависимого иммунного ответа (об этом свидетельствует высокое содержание в крови ФНО-а и ИФ-у), что может быть вызвано более высокой концентрацией антигена на поверхности антиген-представляющих клеток [3, 4, 11]. Патологическое действие продуктов нарушенного метаболизма и цитокинов, индуцирующих воспаление, реализуется через механизмы активации iNOS, образование цитотоксического N0, супероксид-аниона и пероксинитрита и активацию NF-kB [12, 13, 15, 16]. Это означает, что у больных с МС и ВИД вероятность тромбогенной трансформации эндотелия сосудистой стенки и активации тромбоцитов выше, чем у больных без ВИД, в результате индуцирования транскрипционным фактором синтеза белков МСР-1, УСАМ-1, 1САМ-1, TF [15]. Данное предположение подтверждается прямой корреляцией ФНО-а и ИФ-у со скоростью индуцированной агрегации а (1) и обратной корреляцией с длительностью агрегации Т(1); р<0,05.
Снижение количества тромбоцитов у больных с ВИД происходит не только в результате их интенсивного потребления в процессах тромбообразова-ния, инициированного иммуновоспалительным действием больших концентраций ФНО-а, ИФ-у, но и образованием антител к кардиолипину. Именно у пациентов с ВИД наблюдались повышение антител к КЛ и обратная корреляция с количеством тромбоцитов (р<0,05) (табл. 5).
При активации тромбоцитов провоспалитель-ными цитокинами активные формы кислорода могут вызывать деструкцию мембран и комплек-сирование анионных фосфолипидов с аполипо-протеином Н. Такой белок-фосфолипидный комплекс становится антигеном для образования антикардиолипиновых антител [6, 8, 17].
Антикардиолипиновые антитела (1§ КЛ) способны ингибировать реакции противосвертывающей системы (активность белков С и S, а также тром-бомодулина) и патогенетически связаны с высоким риском тромбозов. С другой стороны, с образованием КЛ в мембранах тромбоцитарных митохондрий, очевидно, можно связать снижение энергетического потенциала и торпидность процессов агрегации в группах с ВИД (необходимость большего времени для развития максимальной скорости). Таким образом, нарушение биоэнергетических процессов, обеспечивающих эффективность агрегации у больных с ВИД, может быть результатом иммунного воспаления и образования антикардиолипиновых антител.
Это подтверждается обратной корреляцией к КЛ, ФНО -а, ИФ-у с уровнем тромбоцитов, а также прямой корреляцией с временем развития максимальной скорости агрегации а(г). Время дости-
жения максимальной скорости агрегации увеличивается при увеличении уровня провоспалительных
цитокинов, что может объясняться уменьшением энергозависимых процессов адгезии, агрегации (рис. 1).
Основным метаболическим фактором, коррелирующим с показателями агрегации, в данной группе является инсулин, от которого напрямую зависит максимальный радиус агрегата (г=0,65; р<0,01), тогда как время достижения максимальной скорости агрегации (ФСП-метод) находится в обратной зависимости (г=-0,87; р<0,00002).
Изучение взаимосвязи иммунологических показателей и липидного обмена
В группе больных с МС (как с ВИД, так и без ВИД) корреляций показателей липидного обмена с ФНО -а, ИФ-у, ИЛ-4 и к КЛ не обнаружено, возможно, из-за отсутствия достоверных различий между показателями липидограммы в группе больных с МС по сравнению с контролем. Вероятно, нарушения на данном этапе обратимы и позволяют компенсаторным системам поддерживать относительный метаболический и иммунный гомеостаз.
Тем не менее в группе больных с МС и клиникой ВИД обращает внимание обратная корреляция ИФ-у с ОТ (г=-0,5; р<0,05). Если рассматривать ожирение в соответствии с концепцией липидного дистресс-синдрома В.С. Савельева [9], объясняющего системные патологические реакции организма нарушением липидного обмена, то ОТ может быть маркером морфофункциональных изменений ретикулоэндотелиальной системы печени, гепато-цитов, нарушения микрофлоры ЖКТ и снижения иммунного ответа. Нарушение липидного обмена при ожирении сочетается с гепатозом и нарушением микробиоты кишечника (в виде повышенного количества аэробов, гемолитических кишечных палочек, стафилококков, грибов с одновременным снижением числа лакто- и бифидобацилл) и накоплением в просвете кишечника эндотоксинов. Эндотоксины повреждают клеточные мембраны гепатоцитов, детоксицирующая и антилипидеми-ческая функция которых снижается. При этом страдает также ретикулоэндотелиальная система печени. Патология функции ретикулоэндотели-альной системы печени, помимо метаболических изменений в гепатоцитах, приводит к нарушению антивирусной активности купферовских клеток. Так, при выраженной гиперхолестеринемии антивирусная защита снижена во много раз. При ожирении метаболический балласт и бактериальные патогены сначала стимулируют моноцитарно-макрофагальную систему к их элиминации, а затем постепенно снижают функциональные резервы системы неспецифической резистентности. Нарушение антигенпрезентации снижает возможности адаптивной лимфоцитарной защиты. Гипер-лептинемия, характерная для больных с абдоминальным ожирением, стимулирует АКТГ-РФ, вызывая легкий гиперкортизолизм, что тоже оказывает иммунодепрессивное действие на Т-клеточ-ные механизмы иммунной защиты [7].
Не исключается, что у больных с вторичным иммунодефицитом существует тенденция к снижению Т-клеточного иммунитета пропорционально степени абдоминального ожирения и выраженности гиперлипидемии.
Выводы
1. Повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов и образование антител к кардиолипину могут влиять на функциональную активность инсулярного аппарата, что подтверждается снижением уровня инсулина в группе иммунокомпро-ментированных больных с МС.
2. У больных с МС без клиники ВИД преобладают провоспалительные факторы неспецифической системы иммунитета. У иммунокомпромен-тированных больных с МС наблюдается гиперактивация макрофагов и напряжение Т-клеточного звена иммунитета.
3. Вторичный иммунодефицит у больных с МС сопровождается активацией провоспалительных цитокинов и к КЛ, потенцирующих адгезию тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу и их агрегацию. Повреждение цитокинами и к КЛ тромбоцитарных митохондриальных мембран снижает энергозависимые процессы агрегации.
Литература
1. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности // Цитокины и воспаление. -2004. -Т. 3. № 1 - С. 8-19.
2. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. - М., 1999. -217 с.
3. Вогралик М.В., Ковальчук Л.В. Вторичные иммунодефицитные состояния. Иммунные заболевания системы крови. - Горький, 1986. - 86 с.
4. Галактионов В.Г. Иммунология. - М., 2004. - 528 с.
5. Дильман В.М. Четыре модели медицины. - М., 1987. - 286 с.
6. Клиническая биохимия / под ред. В.А. Ткачука. - М., 2004. - 515 с.
7. Кондакова И.В., Какурина Г.В. и др. Регуляция пролиферации и апоптоза активированными кислородными метаболитами // Международный симпозиум «Молекулярные механизмы регуляции функции клеток». -Тюмень, 2005. -С. 177-180.
8. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: диагностика, клиника, лечение // РМЖ. - 1998. - Т. 6. - № 18. - С. 4.
9. Петухов В.А., Стернина Л.А., Травкин А.Е. Нарушения функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева: современный взгляд
на проблему // Гепатология. - 2004. - Т. 6. - N 6. - С. 406.
10. Сизякина Л.П., Андреева И.И.Справочник по клинической иммунологии. -Ростов н/Д, 2005. - 448 с.
11. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. - М. - 2000. - 432 с.
12. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complication in diabetes// Diabetes. - 1991. - Vol. 40. - P. 405-412.
13. Busse R., Mulsch A. Induction of nitric oxide synthase by cytokines in vascular smooth muscle cells// FEBS Lett. - 1990. - Vol. 275. - P. 87-90.
14. Finegood D.T. Obesity, inflammation and type II diabetes //Int. J. Obesity. - 2003. - Vol. 27. - P. 4-5.
15. Hibbs J.D., Westenfelder C., Taintor R. et al. Evidence for cytokine-inducible nitric oxide synthesis from L-arginine in patients receiving interleukin-2 therapy// J.Clin.Invest. - 1992. - Vol. 89. - P. 867-877.
16. Mercurio F., Manning. A.M. NF-kB as a primary regulator of the stress response// Oncogene. - 1999. - Vol. 18. - P. 6163-6171.
17. Radomski M.W., Palmer R.M., Moncada S. An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1990. -Vol. 87. - P. 5193-5197.
27
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2007
