CC BY
28
Российский кардиологический журнал 2022;27(3):4846
doi:10.15829/1560-4071-2022-4846 https://russjcardiol.elpub.ru
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Особенности цитокинового профиля у госпитализированных пациентов при разной степени тяжести COVID-19
Григорьева Н. Ю.1,3, Синичкина А. А.2, Самолюк М. О.1, Колосова К. С.1, Королева Е. В.1,3, Кондакова Е. В.1, Ведунова М. В.1
Анализ маркеров цитокинового профиля во взаимосвязи с клиническими проявлениями новой коронавирусной инфекции (COVID-19) может дать ценную информацию о патогенетических проявлениях заболевания, а значит, в последующем определить перспективы использования лекарственных препаратов, воздействующих на цитокиновый шторм и обладающих мощным противовоспалительным действием.
Цель. Выявить корреляционные зависимости между показателями развернутого цитокинового профиля и клиническим течением у госпитализированных пациентов с разной степенью тяжести COVID-19.
Материал и методы. В исследование были включены 70 госпитализированных пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19, средний возраст которых составил 58 [50;69] лет, из них 40 мужчин (57%) и 30 женщин (43%). Степень поражения легких по данным компьютерной томографии (КТ) при поступлении составила в среднем КТ-2 [1;3]. Периферическая венозная кровь бралась при поступлении, в среднем на 7 [6;8] день от начала симптомов заболевания. Исследовались стандартные биохимические показатели, а также с помощью системы Мультиплекс (Merck KGaA, Германия) 47 цитокинов и хе-мокинов.
Результаты. Определены взаимосвязи степени поражения легких по данным КТ с уровнем IL-8 (r=0,31, p<0,05), IL-15 (r=0,35, p<0,05), IL-18 (r=0,31, p<0,05), MCP-1 (r=0,36, p<0,05), MIG (r=0,50, p<0,05), TNF-a (r=0,41, p<0,05). Также выявлена обратная корреляционная зависимость уровня сатурации кислорода при пульсоксиметрии с этими же показателями: IL-8 (r= -0,27 p<0,05), IL-15 (r=-0,34, p<0,05), IL-18 (r=-0,31, p<0,05), MCP-1 (r=-0,40, p<0,05), MIG (r=-0,56, p<0,05), TNF-a (r=-0,45, p<0,05). Уровень IL-6 был значительно повышен у пациентов с тяжелой формой COVID-19 (КТ-3, КТ-4), в то время как у пациентов с умеренной формой заболевания (КТ-1, КТ-2) не наблюдалось повышения уровня IL-6. Обращает внимание, что у пациентов с сахарным диабетом регистрировались наивысшие значения IL-12, IL-9.
Заключение. Гипервоспалительный синдром при тяжелом течении заболевания проявляется высокими уровнями IL-6, MIG, MDC, MCP-1, M-CSF, TNF-a, в, IL-8, IL-18, IL-15. При степени поражения легких КТ-1 и КТ-2 отмечается повышение лишь уровня IL-18, IL-8. Выявленные зависимости доказывают и позволяют объяснить ряд системных воспалительных изменений, происходящих при COVID-19.
Ключевые слова: цитокины, цитокиновый шторм, компьютерная томография, сатурация кислорода, коронавирусная инфекция, COVID-19.
Отношения и деятельность: нет.
1ФГАОУ ВО Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского, Нижний Новгород; 2ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, Нижний Новгород; 3ГБУЗ НО Городская клиническая больница № 5, Нижний Новгород, Россия.
Григорьева Н. Ю. — д.м.н., доцент, зав. кафедрой клинической медицины Института биологии и биомедицины, ORCID: 0000-0001-6795-7884, Синичкина А. А. — студентка 6 курса лечебного факультета, ORCID: 0000-00017598-1366, Самолюк М. О.* — к.м.н., ассистент кафедры клинической медицины, ORCID: 0000-0001-9118-5327, Колосова К. С. — к.м.н., ассистент кафедры клинической медицины, ORCID: 0000-0003-2586-0982, Королева Е. В. — ассистент кафедры клинической медицины, врач-кардиолог, ORCID: 0000-0001-8935-454X, Кондакова Е. В. — ассистент кафедры общей и медицинской генетики Института биологии и биомедицины, м.н.с. Научно-исследовательского института нейронаук, ORCID: 0000-0002-6123-8181, Ведунова М. В. — д.б.н., директор Института биологии и биомедицины, ORCID: 0000-0001-9759-6477
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): talantmxt@yandex.ru
КТ — компьютерная томография, СРБ — С-реактивный белок, IL — интерлей-кины соответствующих градаций (с 1 по 18), G-CSF — колониестимулирую-щий фактор гранулоцитов, MCP-1 — моноцитарный хемотаксический протеин 1, MIG или CXCL9 — монокин, индуцированный гамма-интерфероном, IP-10 — интерферон-гамма индуцируемый протеин 10, TNF-a — фактор некроза опухоли-a, MIP1a, MIP1P — воспалительные белки макрофагов 1a, в, CCL2 — CC-хемокиновый лиганд 2, CCL3 — CC-хемокиновый лиганд 3, COVID-19 — новая коронавирусная инфекция, CXCL10 — CXC-хемокиновый лиганд 10.
Рукопись получена 15.01.2022
Рецензия получена 13.03.2022 feDTTZKfl
Принята к публикации 14.03.2022 ^Шй^^И
Для цитирования: Григорьева Н. Ю., Синичкина А. А., СамолюкМ. О., Колосова К. С., Королева Е. В., Кондакова Е. В., Ведунова М. В. Особенности ци-токинового профиля у госпитализированных пациентов при разной степени тяжести COVID-19. Российский кардиологический журнал. 2022;27(3):4846. doi:1015829/1560-4071-2022-4846
Cytokine profile in hospitalized patients with COVID-19 of different severity
Grigoryeva N. Yu.13, Sinichkina A. A.2, Samolyuk M. O.1, Kolosova K. S.1, Koroleva E. V.1'3, Kondakova E. V.1, Vedunova M. V.1
Analysis of cytokine profile markers in conjunction with the clinical manifestations of coronavirus disease 2019 (COVID-19) can provide valuable information about the pathogenetic manifestations of the disease, and therefore, in the future, determine drugs that affect the cytokine storm and have an anti-inflammatory effect. Aim. To identify correlations between the parameters of the developed cytokine profile and the clinical course in hospitalized patients with COVID-19 of different severity. Material and methods. The study included 70 hospitalized patients with a confirmed diagnosis of COVID-19, with a mean age of 58 [50;69] years, including 40 men (57%) and 30 women (43%). The average lung involvement according to computed tomography (CT) at admission was CT-2 [1;3]. Peripheral venous blood was taken at admission, which averaged 7 [6; 8] days from the symptom onset. Standard biochemical parameters were studied, as well as 47 cytokines and chemokines using the Multiplex system (Merck KGaA, Darmstadt, Germany).
Results. Correlations was found between the lung involvement degree and the level of IL-8 (r=0,31, p<0,05), IL-15 (r=0,35, p<0,05), IL-18 (r=0,31, p<0,05), MCP-1 (r=0,36, p<0,05), MIG (r=0,50, p<0,05), TNF-a (r=0,41, p<0,05). An inverse correlation was also found in the level of blood oxygen saturation with the same indicators as follows: IL-8 (r=-0,27, p<0,05), IL-15 (r=-0,34, p<0,05), IL-18 (r=-0,31, p<0,05), MCP-1 (r=-0,40, p<0,05), MIG (r=-0,56, p<0,05), TNF-a (r=-0,45, p<0,05). IL-6 levels were significantly elevated in patients with severe COVID-19 (CT3, CT4), while no increase in IL-6 was observed in patients with moderate disease (CT1, CT2). It is noteworthy that in patients with diabetes, the highest values of IL-12, IL-9 were recorded.
Conclusion. Hyperinflammatory syndrome in severe COVID-19 is manifested by high levels of IL-6, MIG, MDC, MCP-1, M-CSF, TNF-a, p, IL-8, IL-18, IL-15. With the CT-1 and CT-2, an increase in only the level of IL-18, IL-8 is noted. The identified
patterns prove and make it possible to explain a number of systemic inflammatory changes that occur with COVID-19.
Keywords: cytokines, cytokine storm, computed tomography, oxygen saturation, coronavirus infection, COVID-19.
Relationships and Activities: none.
1Lobachevsky State University, Nizhny Novgorod; 2Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod; 3Clinical Hospital № 5, Nizhny Novgorod, Russia.
Grigoryeva N. Yu. ORCID: 0000-0001-6795-7884, Sinichkina A. A. ORCID: 00000001-7598-1366, Samolyuk M. O.* ORCID: 0000-0001-9118-5327 Kolosova K. S.
ORCID: 0000-0003-2586-0982, Koroleva E. V. ORCID: 0000-0001-8935-454X, Kondakova E. V. ORCID: 0000-0002-6123-8181, Vedunova M.V. ORCID: 00000001-9759-6477.
*Corresponding author: talantmxt@yandex.ru
Received: 15.01.2022 Revision Received: 13.03.2022 Accepted: 14.03.2022
For citation: Grigoryeva N.Yu., Sinichkina A. A., Samolyuk M. O., Kolosova K. S., Koroleva E. V., Kondakova E. V., Vedunova M. V. Cytokine profile in hospitalized patients with COVID-19 of different severity. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(3):4846. doi:10.15829/1560-4071-2022-4846
С возникновением пандемии новой коронавирус-ной инфекции (СОУГО-19) в конце 2019г появилась необходимость изучения эпидемиологии и клинических проявлений этой болезни с целью определения наилучших путей терапевтического воздействия. Наиболее полную информацию об особенностях протекания СОУГО-19 в Евразийском регионе дают данные международного регистра "Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесших инфицирование 8АК5-СоУ-2" (АКТИВ) [1-3], в котором приняли участие специалисты из 7 стран Евразии. Основной целью регистра была оценка факторов риска и полиморбидного фона пациентов с СОУГО-19, определение риска развития тяжелого течения заболевания, а также анализ влияния инфицирования вирусом 8АКЗ-СоУ-2 на последующее течение основных хронических заболеваний [1-4]. Международный регистр "АКТИВ" основан на данных реальной клинической практики и представляет собой анализ пациентов из различных ковидных госпиталей Евразии. Однако в большой выборке пациентов не проводился анализ маркеров цитокинового профиля при СОУГО-19, что, безусловно, даст ценную информацию о патогенетических проявлениях заболевания, а значит, в последующем определит перспективы использования лекарственных препаратов, воздействующих на цитокиновый шторм и обладающих мощным противовоспалительным и им-муносупрессивным действием.
К настоящему времени описана реакция иммунной системы человека на инфицирование СоУ-2 [5]. Здоровый иммунный ответ способствует ограничению воспалительного процесса и устранению инфекции без повреждения тканей, что реализуется у молодых, а также у лиц без значимой органической патологии. Пациенты с сопутствующими заболеваниями, в т.ч. пожилые, обычно демонстрируют дисфункциональный иммунный ответ, вследствие чего может возникнуть цитокиновый шторм, позволяющий развиться системному воспалению [5, 6].
Цитокиновый шторм представляет собой активацию каскада цитокинов из-за нерегулируемого иммунного ответа на различные триггеры, приводяще-
го к повреждению тканей. Эти триггеры вызывают дисбаланс Т-хелперов 1-го и 2-го типа, что приводит к гипервоспалительной реакции, которая вызывает поражение многих органов у пациентов с COVID-19 [7-10].
Целью настоящего исследования явилось выявить корреляционные зависимости между показателями развернутого цитокинового профиля и клиническим течением у госпитализированных пациентов с разной степенью тяжести COVID-19.
Материал и методы
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской декларации. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ННГУ (№ 1 от 2 декабря 2020г). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
В исследование были включены 70 госпитализированных пациентов с COVID-19, средний возраст которых составил 58 [50;69] лет, из них 40 мужчин (57%) и 30 женщин (43%). Сопутствующая патология была следующая: гипертоническая болезнь — у 50 больных (72%), ишемическая болезнь сердца — у 25 (36%), сахарный диабет — у 19 (27%), хроническая обструктивная болезнь легких — у 2 (3%), бронхи -альная астма — у 2 (3%). В анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения имели 2 пациента (3%), инфаркт миокарда — 6 (9%). Диагноз новой коронавирусной инфекции у всех исследуемых пациентов был подтвержден путем лабораторного обследования на РНК SARS-CoV-2 с применением метода амплификации нуклеиновых кислот или с использованием теста на определение антигенов SARS-CoV-2 в мазках из носо- и ротоглотки иммунохимическими методами. У всех пациентов при поступлении и в динамике измерялась температура тела, проводилась пульсоксиметрия с измерением уровня насыщения крови кислородом, электрокардиография. При поступлении у всех пациентов проведена компьютерная томография (КТ) с оценкой степени типичного
Таблица 1
Корреляционные взаимосвязи между степенью поражения легких на КТ и показателями цитокинового профиля
Показатель R-Спирмена* р-уровень статистической значимости различий**
КТ & тромбоциты -0,15 0,21
КТ & лейкоциты 0,08 0,52
КТ & СОЭ 0,49 0,01
КТ & D-димер 0,20 017
КТ & ПТВ -0,01 0,95
КТ & С-реактивный белок 0,54 0,01
КТ & CD40L 011 0,35
КТ & EGF 0,04 0,75
КТ & FGF-2 015 0,21
КТ & FLT-3L 016 017
КТ & Fraktalkine -0,06 0,59
КТ &G-CSF 0,03 0,79
КТ & GM-CSF -0,02 0,83
КТ & GROa 0,01 0,90
КТ & FNa2 012 0,31
КТ & FNy -0,02 0,85
КТ & L-1a 018 012
КТ & L-1b 015 0,20
КТ & L-1RA -019 011
КТ & L-2 -0,20 0,08
КТ & L-3 0,15 0,20
КТ & L-4 -017 014
КТ & L-5 -0,01 0,96
КТ & L-6 0,01 0,90
КТ & L-7 0,01 0,90
КТ & L-8 0,31 0,01
Показатель R-Спирмена* р-уровень статистической значимости различий**
КТ & IL-9 -0,07 0,53
КТ & IL-10 010 0,40
КТ & IL-12(p40) -0,02 0,84
КТ & IL-12(p70) 015 0,20
КТ & IL-13 0,05 0,65
КТ & IL-17A 016 017
КТ & IL-15 0,35 0,01
КТ & IL-17E/IL-25 014 0,23
КТ & IL-17F -015 0,20
КТ & IL-18 0,31 0,01
КТ & IL-22 0,09 0,45
КТ & IL-27 0,12 0,28
КТ & MCP-1 0,36 0,01
КТ & MCP-3 -0,01 0,99
КТ&M-CSF 0,31 0,01
КТ & MDS -015 018
КТ & MIG 0,50 0,01
КТ & MIP1a 0,07 0,55
КТ & MIP1P 0,30 0,01
КТ & PDGF-AA 0,01 0,89
КТ & PDGF-AB/BB 0,01 0,98
КТ & TGF-a 0,27 0,02
КТ & TNF-a 0,41 0,01
КТ & TNF-P -0,01 0,93
КТ & VEGF-A 011 0,35
Примечание: * — корреляционные взаимоотношения при значениях непараметрического критерия Спирмена (Я) в диапазоне от 0,2 до 0,4 корреляции считались слабыми, в диапазоне от 0,4 до 0,6 — средними, >0,6 — сильными, ** — статистически значимыми считали различия при значениях р<0,05. Сокращения: КТ — компьютерная томография, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, ПТВ — протромбиновое время, СЭ401_ — кластер дифференцированного лиганда 40, БЭР — эпидермальный фактор роста, РОР-2 — фактор роста фибробластов-2, Р1_Т-31_ — №3 лиганд, О-ОБР — колониестимулирующий фактор грануло-цитов, ОМ-ОБР — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, ОЯОа — регулируемый ростом онкоген-а, 1РЫа2 — интерферон а2, !РЫу — интерферон у, 11_—интерлейкины соответствующих градаций (с 1 по 18), МОР-1,3 — моноцитарные хемотаксические протеины 1, 3, М-ОБР—макрофагальный колониестимулирующий фактор, МОБ—хемокин макрофагального происхождения, М!Э или СХС1_9 — монокин, индуцированный гамма-интерфероном, М!Р1а, М!Р1р— воспалительные белки макрофагов 1а, р, РООР-АА, АВ, ВВ — факторы роста тромбоцитов, ТЭР-а — трансформирующий фактор роста альфа, 1Р-10 — интерферон-гамма индуцируемый протеин 10, ТЫР-а — фактор некроза опухоли-а, ТЫР-р — фактор некроза опухоли-р, VEGF-А — васкулоэндотелиальный фактор роста.
для вирусной пневмонии поражения легких согласно рекомендуемой форме описания результатов КТ грудной клетки пациента с подозрением на СОУГО-пневмонию [11]: отсутствие характерных проявлений - КТ-0; <25% объема - КТ-1; 25-50% объема — КТ-2; 50-75% объема — КТ-3; субтотальный объем изменений — КТ-4. Степень поражения легких при поступлении составила в среднем КТ-2 [1;3]. Периферическая венозная кровь бралась при поступлении, в среднем на 7 [6;8] день от начала симптомов заболевания. Исследовался общий анализ крови, биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, электролиты, глюкоза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин, альбумин,
лактатдегидрогеназа, С-реактивный белок (СРБ)), коагулограмма (активированное частичное тромбо-пластиновое время, протромбиновое время, протромбиновое отношение и/или % протромбина по Квику, фибриноген, D-димер количественным методом), высокочувствительный тропонин как маркер повреждения миокарда, прокальцитонин как показатель присоединения бактериальной инфекции. На момент взятия крови уровень сатурации в среднем составил 93,5% [88;97], скорость оседания эритроцитов 40 мм/ч [26;57]. В венозной крови, забранной при поступлении, у всех пациентов с помощью системы Мультиплекс (Merck KGaA, Германия) исследовались 47 цитокинов и хемокинов, а именно:
Таблица 2
Корреляционные взаимосвязи между уровнем сатурации и показателями цитокинового профиля
Показатель Я-Спирмена* р-уровень статистической значимости различий**
Сатурация & лейкоциты -0,10 0,37
Сатурация & тромбоциты 0,14 0,22
Сатурация & СОЭ -0,39 0,01
Сатурация & О-димер -019 019
Сатурация & ПТВ -0,05 0,63
Сатурация & С-реактивный белок -0,56 0,01
Сатурация & ^401 -0,05 0,63
Сатурация & БОР 0,08 0,49
Сатурация & РОР-2 -0,01 0,91
Сатурация & РЬТ-ЭЬ -0,22 0,06
Сатурация & РгаЙаНше 015 019
Сатурация & О-ОБР -0,04 0,68
Сатурация & ОМ-ОБР 0,06 0,58
Сатурация & ОЯОа 0,01 0,93
Сатурация & РЫа2 -0,07 0,52
Сатурация & РЫу 011 0,34
Сатурация & 1_-1а -013 0,25
Сатурация & 1_-1Ь -0,06 0,59
Сатурация & ЫЯА 017 013
Сатурация & 1_-2 013 0,27
Сатурация & 1_-3 -016 016
Сатурация & 1_-4 0,03 0,80
Сатурация & 1_-5 -0,01 0,98
Сатурация & 1_-6 0,05 0,62
Сатурация & 1_-7 0,03 0,77
Показатель Я-Спирмена* р-уровень статистической значимости различий**
Сатурация & 1_-8 -0,27 0,02
Сатурация & 1_-9 0,03 0,79
Сатурация & 1_-10 -0,06 0,58
Сатурация & 1_-12(р40) 014 0,24
Сатурация & 1_-12(р70) -017 015
Сатурация & 1_-13 -0,02 0,81
Сатурация & 1_-15 -0,34 0,01
Сатурация & 1_-17А -0,04 0,69
Сатурация & 1_-17Б/!1_-25 -0,01 0,92
Сатурация & 1_-17Р 010 0,37
Сатурация & 1_-18 -0,31 0,01
Сатурация & 1_-22 -0,22 0,06
Сатурация & 1_-27 -0,08 0,47
Сатурация & МОР-3 0,02 0,84
Сатурация & МОР-1 -0,4 0,01
Сатурация & М-ОБР -0,34 0,01
Сатурация & МОБ 0,18 012
Сатурация & МЮ -0,56 0,01
Сатурация & М!Р1а 0,06 0,60
Сатурация & М!Р1р -018 012
Сатурация & РООР-АА -0,07 0,53
Сатурация & РООР-АВ/ВВ -0,08 0,47
Сатурация & ТОР-а -0,20 0,08
Сатурация & ТЫР-а -0,45 0,01
Сатурация & ТЫР-р -0,05 0,62
Сатурация & VEGF-A -0,10 0,37
Примечание: * — корреляционные взаимоотношения при значениях непараметрического критерия Спирмена (Я) в диапазоне от 0,2 до 0,4 корреляции считались слабыми, в диапазоне от 0,4 до 0,6 — средними, >0,6 — сильными, ** — статистически значимыми считали различия при значениях р<0,05. Сокращения: КТ — компьютерная томография, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, ПТВ — протромбиновое время, СО401_ — кластер дифференцированного лиганда 40, БЭР — эпидермальный фактор роста, РОР-2 — фактор роста фибробластов-2, Р1Т-31_ — №3 лиганд, О-ОБР — колониестимулирующий фактор грануло-цитов, ОМ-ОБР — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, ОЯОа — регулируемый ростом онкоген-а, 1РЫа2 — интерферон а2, !РЫу — интерферон у, 11_—интерлейкины соответствующих градаций (с 1 по 18), МОР-1,3 — моноцитарные хемотаксические протеины 1, 3, М-ОБР—макрофагальный колониестимулирующий фактор, МОБ—хемокин макрофагального происхождения, М!Э или СХС1_9 — монокин, индуцированный гамма-интерфероном, М!Р1а, М!Р1р— воспалительные белки макрофагов 1а, р, РООР-АА, АВ, ВВ — факторы роста тромбоцитов, ТЭР-а — трансформирующий фактор роста альфа, 1Р-10 — интерферон-гамма индуцируемый протеин 10, ТЫР-а — фактор некроза опухоли-а, ТЫР-р — фактор некроза опухоли-р, VEGF-А — васкулоэндотелиальный фактор роста.
интерлейкины (1Ь) с 1 по 18, колониестимулирующий фактор гранулоцитов (0-С8Б), моноцитарный хемотаксический протеин 1 (МСР-1), интерферон-гамма индуцируемый протеин 10 (1Р-10), фактор некроза опухоли-а (ТКБ-а), СС-хемокиновый лиганд 2 (ССЬ2), СС-хемокиновый лиганд 3 (ССЬ3), СХС-хемокиновый лиганд 10 (СХСЫ0), монокин, индуцированный гамма-интерфероном (МЮ или СХСЬ9), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-С8Б), хемокин макрофагального происхождения (МБ8), растворимая форма а-цепи рецептора 1Ь-2, 1Ь-1Ъ.
Статистический анализ проводился с помощью программы 81а1М1еа у10.0. Анализ корреляционных
взаимоотношений между исследуемыми показателями осуществлялся с помощью непараметрического критерия Спирмена (Я) с обязательным визуальным контролем диаграмм рассеяния и исключением выбросов. При значениях в диапазоне от 0,2 до 0,4 корреляции считались слабыми, в диапазоне от 0,4 до 0,6 — средними, >0,6 — сильными. Результаты считали статистически значимыми при уровне р<0,05.
Результаты и обсуждение
Одним из важных объективных показателей, характеризующих объем уплотненной легочной ткани при инфицировании вирусом 8АЯЗ-СоУ-2, является КТ легких. Определены взаимосвязи степени
поражения легких по данным КТ с уровнем про-воспалительных цитокинов IL-8 (r=0,31, p<0,05), IL-15 (r=0,35, p<0,05), IL-18 (r=0,31, p<0,05), MCP-1 (r=0,36, p<0,05), MIG (r=0,50, p<0,05), TNF-a (r=0,41, p<0,05) (табл. 1). Также была выявлена обратная корреляционная зависимость уровня сатурации кислорода при пульсоксиметрии с этими же показателями: IL-8 (r=-0,27, p<0,05), IL-15 (r=-0,34, p<0,05), IL-18 (r=-0,31, p<0,05), MCP-1 (r=-0,40, p<0,05), MIG (r=-0,56, p<0,05), TNF-a (r=-0,45, p<0,05) (табл. 2). У пациентов с сахарным диабетом регистрировались наивысшие значения IL-12, IL-9. Следует обратить внимание, что в нашем исследовании у пациентов степень поражения легких при поступлении составила в среднем КТ-2 [ 1 ;3], что, вероятнее всего, явилось причиной отсутствия корреляционных связей с рядом провоспалительных цитокинов, которые активизируются лишь при тяжелом течение COVID-19.
При инфицировании клеток SARS-CoV-2 активная репликация и высвобождение вируса заставляют зараженные клетки высвобождать маркеры повреждения, такие как интерфероны, аденозинтрифосфат, нуклеиновые кислоты, олигомеры ASC. Они распознаются соседними клетками и макрофагами, что запускает генерацию провоспалительных цитокинов и хемокинов (включая IL-6, IP-10, воспалительные белки макрофагов 1a и 1р (MIP1a, MIP1p) и MCP1) в этих клетках. При здоровом иммунном ответе начальное воспаление привлекает моноциты, макрофаги и Т-клетки к месту инфекции, где они уничтожают инфицированные клетки до того, как вирус распространится, а макрофаги распознают нейтрализованные вирусы и погибшие клетки и убирают их путем фагоцитоза. В совокупности эти процессы приводят к ограничению воспаления в очаге, избавлению от вируса и минимальному повреждению тканей, что приводит к выздоровлению. При дефектном иммунном ответе это может привести к дальнейшему накоплению иммунных клеток в очаге поражения, вызывая перепроизводство провоспалительных цитокинов, что в итоге приводит к иммунной дис-регуляции и повреждению инфраструктуры тканей организма. В результате цитокиновый шторм циркулирует во многих органах, что приводит к их повреждению и развитию полиорганной недостаточности [12]. При воздействии низкой дозы SARS-CoV-2 инфекция контролируется ограниченным воспалением, и повышенные уровни интерферонов (IFN а2, IFN у) сдерживают репликацию вируса, но при тяжелом течении заболевания быстрая и многочисленная репликация SARS-CoV-2 подавляет интерфе-роновый ответ и вызывает истощение лимфоцитов, что ослабляет способность этих клеток ограничивать и устранять SARS-CoV-2 и дополнительно вызывает инфильтрацию воспалительных клеток и продуци-
руемых ими провоспалительных цитокинов, что может быть одной из причин серьезного повреждения тканей у пациентов с СОУГО-19. Постоянная стимуляция 8АКЗ-СоУ-2 запускает цитокиновый шторм с выделением большого количества цитокинов, которые способствуют его прогрессированию [5].
Уровень 1Ь-6 был значительно повышен у пациентов с тяжелой формой СОУГО-19 (КТ-3, КТ-4), коррелировал с уровнем СРБ, Б-димера, в то время как у пациентов с умеренной формой заболевания (КТ-1, КТ-2) не наблюдалось повышения уровня 1Ь-6.
Известно, что уровень СРБ коррелирует с тяжестью течения, распространенностью воспалительной инфильтрации и прогнозом при СОУГО-19 [1, 5-10]. В нашем исследовании концентрация СРБ увеличивалась у большинства пациентов и коррелировала с ТКБ-а (рис. 1). Кроме того, уровни СРБ, Б-димера, фибриногена коррелировали со степенью тяжести пациента, оцениваемой по уровню температуры тела, данными КТ и сатурацией кислорода.
В настоящее время известно, что ГО-6, ГО-10 и ТКБ-а возрастают во время болезни и снижаются при выздоровлении [8, 9]. Пациенты, нуждающиеся в госпитализации, имеют значительно более высокие уровни ГО-6, 1Ь-10 и ТКБ-а и сниженное количество СБ4 и СБ8 Т-клеток. Уровень 1Ь-6, ГО-10 и ТКБ-а обратно коррелирует с количеством СБ4 и СБ8, ассоциированных с лимфопенией [9]. Гипервоспалительный синдром при СОУГО-19 характеризуется повышенным содержанием интерлей-кинов (1Ь-1, ГО-2, 1Ь-6, 1Ь-7), G-CSF, 1Р-10, МСР-1, М1Р1а и TNF-a, а также воспалительных хемокинов, включая ССЬ2, ССЬ3 и СХСЫ0, а также растворимую форму а-цепи рецептора ГО-2 [10]. При этом было замечено, что уровни ГО-2, 1Ь-7, 1Ь-8, ГО-9, 1Ь-10, GCSF, 1Р10, МСР1, М1Р1а и TNF-а в плазме у пациентов, находившихся в палатах интенсивной терапии, были значительно выше, чем у остальных пациентов [10], что может говорить о корреляции количества высвобождающихся цитокинов и тяжести заболевания. Последующие исследования показали, что ГО-6, ГО-17А и TNF-a сильно экспрессируются у пациентов в критическом состоянии или у пациентов со смертельным исходом [11]. Причем воспалительный цитокин ГО-6 был почти в 10 раз выше у пациентов в критическом состоянии, и его уровень продолжал возрастать с течением времени [12, 13].
Специфическое вирусное и вызванное цитоки-новым штормом повреждение эндотелия, получившее название SARSCoV2-ассоциированая эндоте-лиальная дисфункция, не исключает возможность активации тромбоцитов антителами к SARS-CoV-2 как важной причины развития синдрома гиперкоагуляции [5]. В связи с этим определение показателей коагулограммы, а также уровня Б-димера у больных новой коронавирусной инфекцией будет иметь важ-
°
о_____
О О
о
о с __________ о
о о о
о о о — о
О О о ° о О о
-"оО О гр ои о <
У ° сю
Рис. 1. Корреляционная зависимость между уровнем СРБ и ТИБ-а.
Примечание: Я=0,46, р<0,05.
Сокращение: ТИБ-а — фактор некроза опухоли-а.
Рис. 2. Корреляционная зависимость между уровнем Э-димера и МСР-1. Примечание: Я=0,33, р<0,05.
Сокращение: МСР-1 — моноцитарный хемотаксический протеин 1.
ное прогностическое значение с точки зрения развития тромбоэмболических осложнений. Представляет интерес изучение корреляционных зависимостей между уровнем Б-димера и показателями цитоки-нового профиля как попытки найти объяснение, что может лежать в основе развития гиперкоагуляции при СОУГО-19. Нами выявлена высокая сила связи между уровнем Б-димера и такими воспалительными цитокинами, как МСР-1, МЮ (рис. 2).
Недавние исследования также показали, что у пациентов с тяжелой формой заболевания при высоком уровне Б-димера наблюдается значительно более высокий процент воспалительных моноцитов СБ14+, СБ16+ в периферической крови, а значит и повышенные уровни продуцируемых ими воспалительных цитокинов (включая МСР1, 1Р-10 и М1Р1а), которые способствуют цитокиновому шторму [14, 15].
Интересен тот факт, что, по нашим данным, у пациентов выявлена обратная корреляционная зависимость между тяжестью состояния и уровнем IP-10, что свидетельствует о том, что COVID-19 может снижать секрецию ряда противовоспалительных цито-кинов.
Ограничения исследования. Ограничением нашего исследования была невозможность проанализировать корреляционные взаимосвязи между клиническим течением и показателями развёрнутого цитоки-нового профиля в динамике, что безусловно дало бы ценную информацию о течении болезни.
Заключение
Наши данные демонстрируют корреляционные зависимости между клиническими показателями, ха-
Литература/References
1. Arutyunov GP, Tarlovskaya EI, Arutyunov AG, et al. International register "Dynamics analysis of comorbidities in SARS-CoV-2 survivors" (AKTIV) and the register "Analysis of hospitalizations of comorbid patients infected during the second wave of SARS-CoV-2 outbreak" (AKTIV 2). Russian Journal of Cardiology. 2021;26(3):4358. (In Russ.) Арутюнов Г. П., Тарловская Е. И., Арутюнов А. Г. и др. Международный регистр "Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARSCoV-2" ^КТИВ) и регистр "Анализ госпитализаций Коморбидных пациентов Инфицированных в период второй волны SARS-CoV-2" ^КТИВ 2). Российский кардиологический журнал. 2021;26(3):4358. doi: 10.15829/1560-40712021-4358.
2. Arutyunov GP, Tarlovskaya EI, Arutyunov AG, et al. International register "Dynamics analysis of comorbidities in SARS-CoV-2 survivors" (AKTIV SARS-CoV-2): analysis of predictors of short-term adverse outcomes in COVID-19. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(4):4470. (In Russ.) Арутюнов Г. П., Тарловская Е. И., Арутюнов А. Г. и др. Международный регистр "Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесшИх инфицирование SARS-CoV-2" ^КТИВ SARS-CoV-2): анализ предикторов неблагоприятных исходов острой стадии новой коронавирусной инфекции. Российский кардиологический журнал. 2021;26(4):4470. doi: 1015829/1560-40712021-4470.
3. Tarlovskaya EI, Arutyunov AG, Konradi AO, et al. Analysis of influence of background therapy for comorbidities in the period before infection on the risk of the lethal COVID outcome. Data from the international ACTIV SARS-CoV-2 registry ("Analysis of chronic non-infectious diseases dynamics after COVID-19 infection in adult patients SARS-CoV-2"). Kardiologiia. 2021;61(9):20-32. (In Russ.) Тарловская Е.И., Арутюнов А. Г., Конради А. О. и др. Анализ влияния препаратов базовой терапии, применявшихся для лечения сопутствующих заболеваний в период, предшествующий инфицированию, на риск летального исхода при новой коронавирусной инфекции. Данные международного регистра "Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесшИх инфицирование SARS-CoV-2" ^КТИВ SARS-CoV-2). Кардиология. 2021;61(9):20-32. doi:1018087/cardio.2021.9.n1680.
4. Arutyunov GP, Tarlovskaya EI, Arutyunov AG, et al. International register "Dynamics analysis of comorbidities in SARS-CoV-2 survivors" (AKTIV SARS-CoV-2): analysis of 1,000 patients. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4165. (In Russ.) Арутюнов Г.П., Тарловская Е. И., Арутюнов А. Г. и др. Международный регистр "Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2 (АКТИВ SARS-CoV-2)": анализ 1000 пациентов. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4165. doi:1015829/29/1560-4071-2020-4165.
5. Blagova OV, Kogan EA, Lutokhina YuA, et al. Postcovid myoendocarditis of subacute and chronic course: clinical forms, role persistence of coronavirus and autoimmune mechanisms. Cardiology. 2021;61 (6): 11-27. (In Russ.) Благова О. В., Коган Е. А., Лутохина Ю. А., и др. Постковидный миоэндокардит подострого и хронического
рактеризующими разную степень тяжести СОУГО-19, и показателями цитокинового профиля, характеризующими системную воспалительную реакцию. Гипервоспалительный синдром при тяжелом течении заболевания проявляется высокими уровнями 1Ь-6, МЮ, МБ8, МСР-1, М-С8Б, ТОТ-а, в, 1Ь-8, 1Ь-18, 1Ь-15. При степени поражения легких КТ-1 и КТ-2 отмечается повышение лишь уровня 1Ь-18, 1Ь-8. Выявленные зависимости доказывают и позволяют объяснить ряд системных воспалительных изменений, происходящих при новой коронавирусной инфекции.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
течения: клинические формы, роль персистенции коронавируса и аутоиммунных механизмов. Кардиология. 2021;61(6):11-27. doi:10.18087/cardio.2021.6.n1659.
6. Krinochkin DV, Yaroslavskaya EI, Shirokov NE, et al. Cardiovascular status and echocardiography changes in survivors of COVID-19 pneumonia three months after hospital discharge. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(9):4656. (In Russ.) Криночкин Д. В., Ярославская Е. И., Широков Н. Е. и др. Сердечно-сосудистый статус и динамика эхокардиографических показателей лиц, перенесших COVID-19 пневмонию, через три месяца после выписки из стационара. Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):4656. doi:1015829/1560-4071-2021-4656.
7.Dong M, Zhang J, Ma X, et al. ACE2, TMPRSS2 distribution and extrapulmonary organ injury in patients with COVID-19. Biomed Pharmacother. 2020;131:110678. doi:101016/j. biopha.2020110678.
8. Yaroslavskaya EI, Krinochkin DV, Shirokov NE, et al. Comparison of clinical and echocardiographic indicators patients who have had COVID-19 pneumonia, three months and a year after discharge. Cardiology. 2022;62(1):13-23. (In Russ.) Ярославская Е.И., Криночкин Д. В., Широков Н. Е. и др. Сравнение клинических и эхокардиогра-фических показателей пациентов, перенесших пневмонию COVID-19, через три месяца и через год после выписки. Кардиология. 2022;62(1):13-23. doi:1018087/ cardio.20221.n1859.
9. The possibility of using antiplatelet agents during and after COVID-19 disease. Results of the meeting of the Council of Experts. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(12):4797. (In Russ.) Возможности использования антиагрегантов во время и после заболевания COVID-19. Итоги совещания Совета экспертов. Российский кардиологический журнал. 2021 ;26(12):4797. doi:1015829/1560-4071-2021-4797.
10. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi:101016/S0140-6736(20)30183-5.
11. Inui S, Fujikawa A, Jitsu M, et al. Chest CT Findings in Cases from the Cruise Ship Diamond Princess with Coronavirus Disease (COVID-19). Radiol Cardiothorac Imaging. 2020;2(2):e200110. doi:101148/ryct.2020200110.
12. Tay MZ, Poh CM, Renia L, et al. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):363-74. doi:101038/s41577-020-0311-8.
13. Chen X, Zhao B, Qu Y, et al. Detectable Serum Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Viral Load (RNAemia) Is Closely Correlated With Drastically Elevated Interleukin 6 Level in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020;71(8):1937-42. doi:101093/cid/ciaa449.
14. Zhou Y, Fu B, Zheng X, et al. Pathogenic T-cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storms in severe COVID-19 patients. Natl Sci Rev. 2020;7(6):998-1002. doi:101093/nsr/nwaa041.
15. Furqan MM, Verma BR, Cremer PC, et al. Pericardial Diseases in COVID19: a Contemporary Review. Curr Cardiol Rep. 2021;23(7):90. doi:101007/s11886-021-01519-x.
