CC BY
63
Экстрагенитальная патология
Галимова Л.Ф., Пикуза О.И., Закирова А.М., Сулейманова З.Я._
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России
Для корреспонденции
Сулейманова Зульфия Ядитовна -кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д.49 Телефон: (843) 236-71-72 E-mail: [email protected] ORCID: огаС.огд/0000-0001-8723-0199
Особенности цитокинового профиля при внебольничной пневмонии у детей, вызванной атипичными возбудителями
Цель исследования - установить диагностическую значимость цитоморфологической характеристики клеточных форм и цитокинового профиля в индуцированной мокроте в зависимости от этиологии внебольничной пневмонии (ВП) для оптимизации лечебных мероприятий. Обследованы 153 ребенка в возрасте от 7 до 17 лет с ВП. Этиологическая расшифровка заболевания включала микробиологическое исследование индуцированной мокроты, полимеразную цепную реакцию и иммуноферментный анализ. Установлено, что при пневмонии, ассоциированной с Mycoplasma pneumoniae и Chlamy-dophila pneumoniae (51 пациент), в клеточном содержимом индуцированной мокроты достоверно увеличено количество альвеолярных макрофагов по сравнению с 77 пациентами с воспалением легких, вызванным типичной бактериальной флорой. При обследовании детей выявлена разнонаправленность сдвигов в показателях цитокинового профиля в индуцированной мокроте в зависимости от этиологического фактора. Данные изменения сопровождались повышением продукции ИЛ-10, обладающего противовоспалительным действием, что объясняет особенности течения пневмоний. Полученные результаты могут быть использованы в качестве дифференциально-диагностического маркера при верификации этиологии ВП в практическом здравоохранении. Ключевые слова: дети, внебольничная пневмония, атипичные возбудители, индуцированная мокрота
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 2-3. С. 54-62.
Статья поступила в редакцию: 12.02.2017. Принята в печать: 21.03.2017.
Galimova L.F., Pikuza O.I., Zakirova A.M., Suleymanova Z.Ya.
Kazan State Medical University
Features of the cytokine profile in community-acquired pneumonia in children caused by atypical pathogens
The purpose of the study was to establish the differential diagnostic significance of cytomorphological characteristics, cell shapes and cytokine profile in induced sputum, depending on the etiology of community-acquired pneumonia to optimize therapeutic measures. The main group of the research consisted of 153 children aged 7 to 17 years with community-acquired pneumonia. Etiological decoding of the disease included microbiological examination of induced sputum, PCR and immune-enzyme method. It was found that the pneumonia associated with Mycoplasma pneumoniae and Chlamydophila pneumoniae (51 patients) in the cellular contents of induced sputum characterized with significantly increased number of alveolar macrophages in contrast to patients with typical bacterial infection (77). The examination of children revealed the different changes in the cytokine profile in induced sputum, depending on the etiological factor. These changes were accompanied by increased production of IL-10 with anti-inflammatory action, which may explain peculiarities of pneumonia. The obtained results would be useful as a differential diagnostic marker for verification of the etiology of community-acquired pneumonia in public health practice. Keywords: children; community-acquired pneumonia; atypical pathogens; induced sputum
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2017; (2-3): 54-62.
Received: 12.02.2017. Accepted: 21.03.2017.
В России в течение многих лет в структуре первичной заболеваемости детей в возрасте от рождения до 18 лет, по данным Федеральной службы государственной статистики РФ, лидирующие позиции занимают болезни органов дыхания [1-3]. В структуре заболеваний респираторного тракта среди детей школьного возраста ввиду высокой частоты, полиэтиологичности и тяжести течения одно из ведущих место занимает пневмония [4, 5]. За последние годы достоверно увеличились распространенность внебольничных пневмоний (ВП), ассоциированных с Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae, с 14 до 35%. Притом преобладающими типичными возбудителями воспаления легких, как и прежде, являются Streptococcus pneu-moniae и Haemophilus influenzae.
По мнению ведущих специалистов, тяжесть течения и прогноз ВП во многом зависят от этиологического фактора [6]. Низкие возможности лабораторной диагностики воспалительного поражения легких в РФ, к сожалению, не позволяли долгое время четко определить распространенность различных пневмотропных возбудителей, вызывающих развитие заболевания. С появлением новых диагностических методов связана реализация мер
ранней диагностики и профилактики нозологических форм поражения легочной ткани [7].
Важным аспектом ранней верификации возбудителя ВП у детей является разработка доступных, малоинвазив-ных, диагностических алгоритмов. С этой точки зрения научно-практический интерес вызывают цитокины, являющиеся биологически активными соединениями, которые влияют на процессы клеточной пролиферации, участвуют в реализации эндогенной иммунной регуляции и, соответственно, влияют на возникновение воспалительной реакции [8-10]. Однако до настоящего времени недостаточно исследовано участие различных регуляторов воспаления в формировании и прогрессировании пневмоний у детей, поэтому изучение динамики продукции этих соединений представляется важным для дифференциальной диагностики и оценки эффективности лечения данного заболевания.
Несмотря на достигнутые результаты в понимании патогенеза инфекционного процесса и большой арсенал этиотропной терапии, наблюдается рост числа пациентов с атипичным и затяжным течением воспалительного процесса легочной ткани [11, 12].
На сегодняшний день изучение цитологической характеристики и интерлейкино-вого статуса является доступным методом, позволяющим определять период и сроки выздоровления, а в последующем - необходимость проведения реабилитационных мероприятий.
Цель исследования - установить диагностическую значимость цитоморфоло-гической характеристики и цитокинового профиля индуцированной мокроты в зависимости от этиологии внебольничной пневмонии для оптимизации лечебных мероприятий.
Материал и методы
Работа выполнена на клинических базах кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России: в педиатрическом отделении ГАУЗ «Клиника медицинского университета», детском стационаре ГАУЗ «Центральная городская клиническая больница № 18».
Под наблюдением находились 153 ребенка в возрасте от 7 до 17 лет, в том числе 77 пациентов с ВП, вызванной типичными бактериальными возбудителями (1-я группа), 51 ребенок с ВП, вызванной Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae, и 25 условно здоровых детей аналогичного возраста (группа контроля).
Критерии включения: возраст от 7 до 17 лет, пациенты с неосложненной ВП, подписание добровольного информированного согласия, отсутствие иммуномо-дулирующей и противовирусной терапии за 1 мес до включения в исследование.
Критерии исключения: несоответствие возрасту, рецидивирующий бронхит, хронические и аллергические заболевания органов дыхания, хроническая патология ЛОР-органов, применение иммуномодули-рующей и противовирусной терапии менее чем за 1 мес до поступления в стационар, обострение хронической воспалительной
патологии других органов и систем, курение, ношение зубных брекет-систем, индивидуальная непереносимость компонентов терапии.
В целях диагностики пневмонии исследовали анализ анамнестических данных, медицинской документации, оценку соматического статуса и лабораторно-инс-трументальных исследований. Кроме того, обращали внимание на частоту повторных эпизодов острой респираторной инфекции у детей.
Всем пациентам в период нахождения в стационаре неоднократно проводили параклиническое обследование, включающее в себя общий анализ крови, мочи и кала. По показаниям назначали биохимическое исследование крови на содержание общего белка и показателей про-теинограммы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, холестерина, сывороточного железа. Для этиологической расшифровки ВП проводилось микробиологическое исследование индуцированной мокроты в первые сутки госпитализации. С учетом высокой информативности в работе применяли полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и иммуноферментный анализ (ИФА) в качестве методов лабораторной диагностики. Инструментальные исследования включали рентгенографию органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях с целью дифференциальной диагностики топики воспалительного поражения легких. При необходимости ребенка консультировали специалисты: оториноларинголог, кардиолог, невролог, аллерголог.
С момента поступления и до выписки из стационара дети находились под нашим контролем с коррекцией терапевтической тактики их ведения. Анамнестические, клинические и параклинические данные регистрировались в карте стационарного больного, а также в специально составленной индивидуальной карте пациента.
Таблица 1. Классы деструкции клеток
Класс деструкции Состояние цитоплазмы клетки Состояние ядра клетки
n0 Нормальная структура Нормальная структура
n1 Частичное деструктивное повреждение Нормальная структура
n2 Значительная деструкция Частичное деструктивное повреждение
n3 Полная деструкция Значительная деструкция
n4 Полная деструкция с распадом Полная деструкция с распадом
Примечание. 0, 1, 2, 3, 4 - номера классов деструкции, п0_ п1, п2, п3, п4 - количество клеток соответствующего класса.
Специальные методы исследования
были направлены на изучение уровня ци-токинов, клеточного состава в индуцированной мокроте, которую получали путем ингаляций с помощью ультразвукового не-булайзера (OMRON NE-U-17, Япония). Процессы морфофункциональной целостности клеточного состава индуцированной мокроты оценивали по методу Л.А. Матвеевой. Одномоментно с подсчетом определяли 5 классов деструкции клеток (0, 1, 2, 3, 4), результаты выражали в процентах, что отражено в табл. 1, где представлена характеристика классов деструкции клеток.
Для количественного определения цитокинов ИЛ-8, ИЛ-17, ФНО-а и ИЛ-10 в индуцированной мокроте использовали набор реагентов фирмы ЗАО «Вектор-Бест». Расчет результатов проводили графическим методом с построением калибровочной кривой.
Методы статистической обработки, применяемые для оценки достоверности полученных результатов, проводили при помощи программных пакетов Microsoft Excel и Attestat. Анализ включал определение среднего арифметического значения (М), стандартного отклонения (а), ошибки среднего значения (m). Степень взаимосвязи между признаками оценивали, вычисляя коэффициент ранговой корреляции Спир-мена для непараметрических данных и критерий Пирсона для параметрических (г).
Результаты
Анализ анамнестических данных выявил, что в 1-й группе отягощенную на-
следственность по бронхолегочной патологии имели 63,6% детей (49). Более 90% детей были госпитализированы с клинической картиной интоксикации и дыхательной недостаточности. Практически во всех случаях регистрировались изменения в общем анализе крови в виде: лейкоцитоза (97,4%), ускорения СОЭ (76,6%), нейтрофилеза (70,1%) и палочкоядерного сдвига влево (62,3%).
Во 2-й группе, где этиологическими факторами ВП явились Mycoplasma pneu-moniae и Chlamydophila pneumoniae, изучение генеалогического анамнеза показало, что отягощенную наследственность по бронхолегочной патологии имели 18 (35,3%) детей. В основном дети (41,2%) были госпитализированы в стационар в состоянии средней тяжести с признаками интоксикации. Дыхательная недостаточность отмечена только у 2 детей. В общем анализе крови изменения в виде лейкоцитоза, в отличие от пациентов 1-й группы, встретились редко (15,7%), притом что незначительное ускорение СОЭ регистрировалось у 76,5% девочек. В лейкоцитарной формуле выявлялись изменений в виде нейтрофилеза (23,5%) и палочкоядерного сдвига влево (23,5%), лимфопении (17,7%). Приведенные данные свидетельствуют о том, что у 52,9% детей (27) 2-й группы воспалительный процесс протекал на фоне ареактивных показателей крови, которые могут указывать на гипорезистентное состояние организма. В амбулаторных условиях это и затруднило постановку диагноза при стертости
клиническом симптоматики и явилось одной из причин поздней госпитализации пациентов.
Как было отмечено выше, верификацию возбудителей проводили путем бактериологического исследования индуцированной мокроты с момента госпитализации в стационар у всех пациентов 1-й и 2-й группы. Специфические антитела классов М и G определяли методом ИФА.
M. pneumoniae 24,2%
Str. pneumoniae 19,6%
Ch. pneumoniae 15,6%
H. influenzae 16,4%
Str. pyogenes 7,8%
St. aureus 16,4%
Рис. 1. Этиологическая структура внеболь-ничной пневмонии у обследованных детей
%
100 90
80
1 70 I 60
О ей
S3 50
Ф
| 40
о
* 30 20 10 0
1-я группа 2-я группа
1-я группа - ВП, вызванные типичным возбудителем
2-я группа - ВП, вызванные атипичным возбудителем
□ Сегментарная форма - 7,8%
□ Очагово-сливная форма - 92,2%
■ Очаговая форма - 96,1%
■ Очагово-сливная форма - 3,9%
Рис. 2. Формы внебольничной пневмонии (ВП) у обследованных детей в зависимости от возбудителя
У 36,7% детей верификация возбудителей дополнялась методом ПЦР. Результаты представлены на рис. 1.
Из приведенных данных видно, что более чем у 1/3 пациентов ВП этиологически была обусловлена атипичными возбудителями.
В 1-й группе преобладающим вариантом (92,2%) воспалительного поражения явился очагово-сливной процесс, а во 2-й группе доминировала очаговая форма (96,1%) поражения легких (рис. 2).
Исследования клеточного состава индуцированной мокроты в зависимости от характера возбудителя ВП отражены в табл. 2.
У детей группы контроля преобладали альвеолярные макрофаги, процентное содержание которых составляло 70,8±4,3% и значительно превышало содержание иных клеточных форм. При ВП клеточный состав характеризовался следующими особенностями. Пациенты 1-й группы имели существенное повышение содержания нейтрофилов (64,7±3,2%) по сравнению не только с контрольной группой (р<0,001), но и с пациентами 2-й группы (р<0,001).
Следует отметить, что при ВП, вызванной атипичными возбудителями, выявлен более низкий уровень количественного содержания нейтрофилов (30,6±3,1%) на фоне значительно возрастающих показателей альвеолярных макрофагов (43,3±3,9%).
Цитоморфологические показатели ней-трофилов в индуцированной мокроте обследованных детей представлены в табл. 3.
У детей 1-й группы отмечено значительное снижение нейтрофилов 0 степени деструкции - в 3,5 раза по сравнению с группой контроля. Одновременно выявлено увеличение нейтрофильных гра-нулоцитов со 11-1У степенью деструкции. При этом клетки со II степенью деструкции были преобладающими и в количественном выражении достигали 25,6±1,7%, в 4 раза превышая контрольные цифры.
Таблица 2. Клеточный состав индуцированной мокроты пациентов с внебольничной пневмонией и здоровых детей
Группа детей Класс деструкции, %
0 1 2 3 4
1-я группа (п=77) 21,7±1,9*/** 18,2±,2,7* 25,6±1,7* 20,9±1,1 */** 13,3±1,9*/**
2-я группа (п=51) 21,9±1,7* 32,0±2,3* 30,4±1,5* 10,5±1,3* 5,2±0,7*
Группа контроля (п=25) 77,3±3,5 16,5±1,4 6,1 ±0,12 0 0
Примечание. * - р<0,001 достоверность различий при сравнении с группой контроля; ** - р<0,001 достоверность различий между 1-й и 2-й группами пациентов.
Таблица 3. Цитоморфологические показатели нейтрофилов в индуцированной мокроте обследованных детей
Группы детей Нейтрофилы, % Альвеолярные макрофаги, % Эпителиальные клетки,% Лимфоциты, % Эозинофилы, %
1-я группа (п=77) 64,7±3,2*/** 24,3±5,6*/** 3,5±0,02*/** 6,9±0,05*/** 1,8±0,05*/**
2-я группа (п=51) 30,6±3,1* 43,3±3,9* 5,6±0,18* 12,0±0,04* 5,5±0,03*
Группа контроля (п=25) 20,1 ±3,9 70,8±4,3 23,5±0,5 4,6±0,32 0,9±0,04
Примечание. * - р<0,05 достоверность различий при сравнении с группой контроля, ** - р<0,05 достоверность различий между 1-й и 2-й группами пациентов.
Примечательно, что уровень нейтрофилов именно этого класса в данной группе пациентов прямо коррелировал с длительностью физикальных изменений в легких (г=0,387, р=0,006) и сроками госпитализации (г=0,288, р=0,045).
Во 2-й группе детей подавляющее большинство нейтрофилов также имели признаки деструкции, но с преобладанием цитоморфологических сдвигов 1-го и 2-го класса.
Наряду с исследованиями цитомор-фологических особенностей клеточного содержимого в индуцированной мокроте нами одновременно были исследованы показатели провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ИЛ-17, ФНОа и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (табл. 4).
При обследовании группы условно здоровых детей в индуцированной мокроте местная продукция ФНОа, ИЛ-17, ИЛ-10 была незначительна. В то же время у пациентов 1-й группы выявлены более высокие значения всех изученных про-воспалительных цитокинов в сравнении с группой контроля. При этом было зарегистрировано статистически достоверное увеличение продукции ИЛ-8, концентрация которого достигала 16,2±3,52 пг/мл
и была в 3,5 раза меньше аналогичного показателя во 2-й группе (р<0,05). Удалось установить прямую корреляционную связь между увеличением количества нейтрофилов и возрастанием содержания ИЛ-8 в индуцированной мокроте как в 1-й (г=0,32, р<0,05), так и во 2-й (г=0,26, р<0,05) группах. Это еще раз свидетельствует о том, что хемокины являются значимыми эндогенными факторами миграции и активации полиморфноядерных лейкоцитов, которым отводится важная роль в патогенезе воспалительных поражений легких.
Показатели ИЛ-17 в 1-й группе достигали 9,6±0,3 пг/мл и в 1,9 раза превышали данные пациентов 2-й группы. При проведении корреляционного анализа выявлена взаимосвязь уровня ИЛ-17 с количеством нейтрофильных гранулоцитов у пациентов 1-й группы (г=0,28, р<0,05), которая носила умеренный характер, что можно расценивать как опосредованный эффект через ИЛ-8.
Особого внимания заслуживают полученные нами результаты анализа содержания провоспалительного цитокина ФНОа, который является одним из ключевых медиаторов иммунного воспаления в легких. Это подтверждается высоким
Таблица 4. Содержание цитокинов (пг/мл) в индуцированном мокроте пациентов с внебольничнои пневмониеи и здоровых детеИ
_Группа детей__ИЛ-8__ИЛ-17__ФНОа__ИЛ-10
1-я группа (п=77)__16,2±3,52*/**__9,6±0,3*/**__3,5±0,1*/**__0,61±0,03*/**
2 группа (п=51)__57,2±2,5*__5,1±0,08*__2,5±0,05*__0,98±0,07 *
Группа контроля (п=25)__24,6±0,03__1,5±0,2__1,4±0,02__1,7±0,02
Примечание. * - р<0,05 - достоверность различий при сравнении с группой контроля, ** - р<0,05 -достоверность различий между 1-й и 2-й группами пациентов; расшифровку аббревиатур см. в тексте.
уровнем его в индуцированной мокроте именно у пациентов 1-й группы в отличие от 2-й группы (р<0,05). Исходя из полученных результатов, уровень ФНОа можно рассматривать как одну из индикаторных систем активности воспалительного процесса в органах дыхания. Следует отметить, что воспалительный процесс, с одной стороны, сопровождается миграцией фагоцитарных клеток в очаг, их активацией и высоким уровнем секреции ФНОа, а с другой -последующим их апоптозом [13-15].
В итоге следует подчеркнуть, что возрастание в индуцированной мокроте содержания ФНОа сопровождается увеличением числа деструктивных клеточных форм нейтрофильных гранулоцитов со значительными морфологическими повреждениями ядра и цитоплазмы.
Наряду с изучением провоспалительных цитокинов нами проведено исследование концентрации противовоспалительного медиатора - ИЛ-10. На фоне повышенного уровня ранее изученных провоспалительных интерлейкинов 1-й группы пациентов четко регистрировалось лимитирование показателей ИЛ-10 в индуцированной мокроте по отношению к группе здоровых детей. У пациентов с ВП, вызванной атипичными возбудителями, регистрировалась иная ситуация: уровень ИЛ-10 данной группы пациентов составлял 0,98± 0,07 пг/мл против 0,61 ±0,03 пг/мл у детей 1-й группы (р<0,05). Прослеживалась дис-координация между изученными показателями провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Общеизвестно, что ИЛ-10, обладая противовоспалительным
действием, ингибирует продукцию провос-палительных цитокинов, а следовательно, оказывает повреждающее действие на нейтрофилы в очаге воспаления, что объясняет особенности течения ВП.
Выводы
1. У пациентов с ВП, вызванной мико-плазменной и хламидийной инфекцией, формирование воспалительного процесса сопряжено с достоверным увеличением количества альвеолярных макрофагов в индуцированной мокроте (43,3±3,9%, р<0,05), преобладанием нейтрофильных гранулоцитов с I и II степенью деструкции в сравнении с пациентами, пневмония у которых вызвана бактериальной флорой, в индуцированной мокроте у которых доминировали нейтрофильные гранулоциты со МЧУ степенью деструкции.
2. Установлена разнонаправленность сдвигов в показателях цитокинового профиля и клеточного состава в индуцированной мокроте в зависимости от этиологического фактора, обусловливающего развитие воспалительного процесса в легких. Если у пациентов 1-й группы преобладающей клеточной формой в индуцированной мокроте являлись нейтрофильные грануло-циты и регистрировались высокие уровни провоспалительных цитокинов, то у пациентов 2-й группы выявлялись высокое содержание альвеолярных макрофагов и более значимые позитивные сдвиги уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что находит отражение в особенностях клинического течения атипичных пневмоний, склонных к торпидному течению.
Сведения об авторах
Галимова Лилия Фаритовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected] ORCID: orcid.org/0000-0001 -5576-5279
Пикуза Ольга Ивановна - доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected] SCOPUS Author ID: 6602844119
Закирова Альфия Мидхатовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]
ORCID: orcid.org/0000-0003-2976-0807; SCOPUS Author ID 56175496000 Сулейманова Зульфия Ядитовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected] ORCID: оrcid.org/0000-0001-8723-0199
Литература
1. Царькова С.А., Кузнецов П.В., Купреева Н.Г. Пневмонии у детей: старые проблемы и новые возможности // Педиатр. фармокол. 2011.Т. 8. № 1. С. 12-16.
2. Бондарь Г.Н. Эффективность метода трансторакальной компьютерной бронхографии при пневмонии у детей школьного возраста // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2010. № 3. С. 56-60.
3. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Антонова Е.В. и др. Современные подходы в изучении заболеваемости детского населения // Рос. педиатр. журн. 2008. № 5. С. 4-7.
4. Коршунова Е.В. Особенности антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2008. № 1. С. 37-43.
5. Prayle A., Atkinson M., Smyth A. Pneumonia in the developed world // Paediatr. Respir. Rev. 2011. Vol. 12, N 1. P. 60-69.
6. Заплатников А.Л., Глухарева Н.С., Короид Н.В., Мингалимо-ва Г.А. Острые респираторные инфекции у детей: принципы рациональной терапии // Журн. междунар. мед. 2012. № 1. С. 66-70.
7. Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Уртнасан Цэвэгмид, Тыло О.В., Сорокина Т.Е., Волков И.К. Интерлейкины и оксид азота при
пороках развития легких и бронхов у детей // Рос. педиатр. журн. 2010. № 1. С. 12-17.
8. Borges V.M., Vandivier R.W., Mc Phillips K.A. TNFalpha Inhibits apoptotic cell clearance in the lung, exacerbating acute inflammation // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2009. Vol. 297, N 4. P. 586-595.
9. Baines K.J., Simpson J.L., Scott R.J. at al. Immune responses of airway neutrophils are impaired in asthma // Exp. Lung Res. 2009. Vol. 35, N 7. Р. 554-569.
10. Zhang X., Zheng H., Zhang H. et al. Increased interleukin (IL)-8 and decreased IL-17 production in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) provoked by cigarette smoke // Cytokine. 2011. Vol. 56, N 3. P. 717-725.
11. Сафонова О.А., Пичугин А.В., Кожемякина Е.Ш. и др. Иммунотерапия острой респираторной инфекции и ее осложнений // Иммунология. 2009. Т. 30, № 1. С. 30-35.
12. Гришкин И.Г., Лаврова И.И. Рецидивирующие болезни органов дыхания у детей: профилактика, лечение. Ижевск, 2009: 296 с.
13. Кириллов В.И., Богданова Н.А., Никитина С.Ю. Диагностическая значимость определения цитокинов мочи
при заболеваниях мочевой системы у детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2016. Т. 61, № 5. С. 8288.
14. Маянский Н.А., Мельничук О.С., Филянская Е.Г. и др. Мультиплексный анализ цитокинов у детей с фебрильными
инфекциями // Вопр. диагност. в педиатр. 2011. Т. 3, № 4. С. 15-19.
15. Зиядуллаев У.Х. Цитокиновый профиль при кандидозном вульвовагините в подростковом и юном возрасте // Казан. мед. журн. 2013. Т. 94, № 6. С. 817-820.
References
1. Tsarkova S., Kuznetsov P., Kupreeva N. Pneumonia in children: old challenges and new opportunities. Pediatricheskaya farmokologiya [Pediatric Pharmacology]. 2011; 8 (1): 12-6. (in Russian)
2. Bondar G.N. Effectiveness of the method of transthoracic computer bronchography in pneumonia in school-age children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2010; (3): 56-60. (in Russian)
3. Baranov A.A., Albitsky V.Yu., Antonova E.V. Modern approaches in studying the incidence of children's population. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal [Russian Journal of Pediatrics]. 2008; (5): 4-7. (in Russian)
4. Korshunova E. V. Features of antibacterial therapy of community-acquired pneumonia in children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2008; (1): 37-43. (in Russian)
5. Prayle A., Atkinson M., Smyth A. Pneumonia in the developed world. Paediatr Respir Rev. 2011; 12 (1): 60-9.
6. Zaplatnikov A.L., Gluhareva N.S., Koroid N.V., Mingalimova G.A. Acute respiratory infections in children: principles of rational therapy. Zhurnal mezhdunarodnoy mediciny [Journal of International Medicine]. 2012; (1): 66-70. (in Russian)
7. Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Urtnasan Tsevagmid, Tylo O.V., Sorokina T.E., Volkov I.K. Interleukins and nitric oxide for malformations of the lungs and bronchi in children. Rossiyskiy pedatricheskiy zhurnal [Russian Journal of Pediatrics ]. 2010; (1): 12-7. (in Russian)
8. Borges V.M., Vandivier R.W., Mc Phillips K.A. TNFalpha inhibits apoptotic cell clearance in the lung, exacerbating acute
inflammation. Am J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2009; 297 (4): 586-95.
9. Baines K.J., Simpson J.L., Scott R.J., et al. Immune responses of airway neutrophils are impaired in asthma. Exp Lung Res. 2009; 35 (7): 554-69.
10. Zhang X., Zheng H., Zhang H., et al. Increased interleukin (IL)-8 and decreased IL-17 production in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) provoked by cigarette smoke. Cytokine. 2011; 56 (3): 717-25.
11. Safonova O.A., Pichugin A.V., Kozhemyakina E.Sh., et al. Immunotherapy of acute respiratory infection and its complications. Immunologiya [Immunology]. 2009; 30 (1): 30-5. (in Russian)
12. Grishkin I.G., Lavrova I.I. Recurrent respiratory diseases in children: prevention, treatment. Izhevsk, 2009: 296 p. (in Russian)
13. Kirillov V.I., Bogdanova N.A., Nikitina S.Yu. Diagnostic value of determination of urine cytokines in children with urinary tract diseases. Rossiyskiy vestnik perinatalogii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2016; 61 (5): 82-8. (in Russian)
14. Mayanskiy N.A., Melnichuk O.S., Filyanskaya E.G., et al. Multiplex analysis of serum cytokine profiles in children with febrile infections. Voprosy diagnostiki v pediatrii [Questions of Diagnostics in Paediatrics]. 2011; 3 (4): 15-9. (in Russian)
15. Ziyadullaev U.Kh. Cytokine profile in adolescent girls with candidal vulvovaginitis. Kazanskiy medicinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal]. 2013; 94 (6): 817-20. (in Russian)
