CC BY
34
© РАДАЕВА О.А., СИМБИРЦЕВ А.С., 2015 УДК 616.12-008.331.1:615.273.2]-07
ОСОБЕННОСТИ ЦИРКАДИАННОГО РИТМА СИНТЕЗА ЭРИТРОПОЭТИНА У БОЛЬНЫХ С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Радаева О.А1, Симбирцев А.С.2
'ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» Минобрнауки России, 430000, г. Саранск; 2ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства, 197110, Россия, г. Санкт-Петербург
Для корреспонденции: Радаева Ольга Александровна — канд. мед. наук, доцент каф. иммунологии, микробиологии, вирусологии; e-mail: radaevamed@mail.ru
В своей первоначально признанной роли эритропоэтин (ЕРО) является главным регулятором пролиферации и терминальной дифференцировки эритроидных клеток. При этом рецепторы EPO экспрессируются не только на гемо-поэтических клетках, но и в тканях сердечно-сосудистой системы. Цель исследования — изучить особенности цир-кадианного ритма синтеза ЕРО и оценить предикторную информативность изменения его сывороточного уровня в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у больных с эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ) II стадии. Изучали уровень ЕРО, неоптерина, системы интерлейкина 1 у 200 пациентов с ЭАГ II стадии. Проведенный анализ содержания ЕРО в сыворотке крови больных с ЭАГ II стадии показал увеличение его (р < 0,001) по сравнению с показателем у практически здоровых людей [12,6 пг/мл, 95% доверительный интервал (ДИ) 11,8—13,4 и 6,8 пг/мл, 95% ДИ 6,4—7,2 пг/мл соответственно). При анализе циркадианного ритма выявлено, что увеличение вероятности развития осложнений у больных с ЭАГ при отсутствии снижения уровня ЕРО в сыворотке крови в ночное время соотносится с двукратным уменьшением в крови количества CD34-клеток (р < 0,001) на фоне повышения уровня неоптерина (р < 0,001). Проанализированные схемы влияния ЕРО диктуют необходимость дальнейшего изучения неизвестных эффектов и путей их использовании при ведении пациентов с указанной патологией.
К л юче вые слова: эритропоэтин; циркадианный ритм; эссенциальная гипертензия; инфаркт миокарда; инсульт.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (9): 25—30.
PECULIARITIES OF ERYTHROPOIETIN SYNTHESIS CIRCADIAN RHYTHM IN PATIENTS WITH ESSENTIAL ARTERIAL HYPERTENSION
Radaeva O.A.1, Simbirtsev A.S.2
'N.I. Ogarev Mordovian State University, Saransk; 2State Research Institute of Ultrapure Biological Preparations, Sankt-Peterburg, Russia
Correspondence to: Olga A. Radaeva- MD, PhD; e-mail: radaevamed@mail.ru
Erythropoietin (ERO) is known to be the main regulator of proliferation and terminal dissociation of erythroid cells. Its receptors are expressed not only in hematopoietic cells but also in the tissues of the cardiovascular system. The aim of this work was to study specific features of circadian rhythm in erythropoietin synthesis and estimate the predictive informative value of serum ERO level variations as regards the risk of developing cardiovascular complications in patients with stage II essential arterial hypertension (EAH). ERO, neopterin, and interleukin-1 levels were measured in 200 such patients. It was shown that ERO levels increased (p<0.001) compared with normal values (12.6pg/ml, 95% CI 11.8-13.4 and 6.8 pg/ml, 95% CI 6.4-7.2 respectively). Analysis of circadian rhythm demonstrated that enhanced probability of complications in the absence of reduction of the ERO level at night time correlated with the decreased number of CD34 cells (p<0.001) and the increased neopterin level (p<0.001). It is concluded that these dependences suggest the necessity of further studies of yet unknown effects of ERO and ways of their application for the treatment of EAH.
Key words: erythropoietin; circadian rhythm; essential arterial hypertension; myocardial infarction; stroke.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (9): 25—30. (in Russian)
В настоящее время большое число исследований сосредоточено на разработке инновационных способов диагностики, профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Инфаркт миокарда (ИМ) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) как причины смертности и заболеваемости лиц трудоспособного, социально активного возраста [1, 2] широко изучаются во всем мире, однако они являются конечными точками хронического, длительно развиваю ще-гося патологического процесса на фоне повышенного артериального давления (АД) и атеросклеротического поражения сосудов. Анализ последних публикаций показывает, что цитокины при персонализированном подходе становятся значимыми биомаркерами с высокой
степенью чувствительности для ранней диагностики прогредиентного течения эссенциальной артериальной гипертензии (ЭАГ) и выбора тактики ведения пациента. В своей первоначально признанной роли эритропоэтин (ЕРО) является главным регулятором пролиферации и терминальной дифференцировки эритроидных клеток [3]. При этом рецепторы ЕРО экспрессируются не только на гемопоэтических клетках, но и в тканях сердечно-сосудистой системы [4]. Результаты ряда экспериментов на животных и культурах клеток человека показывают, что эндогенная система рецептора ЕРО/ЕРО оказывает влияние на вазо- и кардиопротективные механизмы при развитии ЭАГ и ее осложнений [5, 6]. Предполагаемая протекция ЕРО также может быть связана с противо-
воспалительными свойствами [7]. Реакция эндотелия сосудов на стимуляцию EPO через изменение продукции оксида азота (N0) была предложена в качестве еще одного возможного защитного механизма при формировании эндотелиальной дисфункции у больных с заболеваниями сосудов [8]. При этом ряд исследователей указывают на неблагоприятное влияние ЕРО при развитии повреждения органов-мишеней при ЭАГ [9]. Несмотря на наличие достаточного количества фактов, свидетельствующих о том, что процесс синтеза EPO происходит ритмично, система его координации и связь с особенностями развития ЭАГ изучены недостаточно. Исследователи подчеркивают, что существует вероятность наличия нескольких неизвестных механизмов, которые изменяют чувствительность к EPO у пациентов с сосудистой дисфункцией на фоне повышенного АД [10]. В связи с этим целью исследования стали изучение особенности циркадного ритма синтеза ЕРО и оценка предикторной информативности изменения его сывороточного уровня в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, ОНМК) у больных с ЭАГ II стадии.
Материал и методы
В течение 7 лет проводилось комплексное обследование 200 женщин и 100 мужчин с ЭАГ II стадии (на момент начала исследования); в конце 5-го или 6-го года наблюдения у 100 женщин и 100 мужчин, получающих сопоставимую антигипертензивную терапию, дополнительно определяли уровень ЕРО. Повторный контроль был проведен у 94 женщин и 93 мужчин в конце 7-го года наблюдения. Уровень интерлейки-нов (IL)1p, 1а, 1ra, неоптерина определяли на момент начала исследования, на 2-м году и в конце 5-го года исследования. Средний возраст пациентов составлял 51,5±2,8 года. Группу контроля составили 50 относительно здоровых женщин в постменопаузальном периоде и 50 мужчин, сопоставимых по возрасту.
Критерии включения в исследование: пациенты с ЭАГ II стадии, не получавшие на момент начала исследования (2007—2008 гг.) антигипертензивную терапию или не достигшие на фоне приема препаратов целевых уровней АД; пациенты трудоспособного возраста (женщины до 55 лет, мужчины до 60 лет); сопоставимые схемы базовой терапии после начала исследования (монотерапия или комбинация ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента с диуретиками); подписание пациентом информированного согласия. Критерии исключения из исследования: ассоциированные клинические состояния; сахарный диабет 1-го типа; аутоиммунные, аллергические заболевания; симптоматическая артериальная гипертензия; перенесенные за месяц до начала исследования инфекционные заболевания; отказ пациента от долгосрочного участия в исследовании.
Забор крови производили в 7 ч 30 мин и в 20 ч 00 мин (ЕРО определялся в двух пробах) — тест-система Biomerica (США), чувствительность 1,2 мМЕ/мл, диапазон 1,2—450 мМЕ/мл. В зависимости от соотношения показателей концентраций ЕРО в 7 ч 30 мин и
20 ч 00 мин больные были разделены на 3 группы: группа А — изменение показателя в вечернее время менее чем на 20%, группа В — снижение на 20% и более, группа С —повышение на 20% и более. Количество IL 1ß, 1а, 1ra, неоптерина определяли иммуно-ферментным методом — Bender MedSystems (Австрия). Определение количества CD34-клеток проводили методом проточной цитофлюорометрии (проточный цитометр FASCalibur) с помощью моноклональных антител, специфичных к антигенам человека CD45 и CD34 (Becton Dickinson ,США) из популяции клеток CD45 low/- по экспрессии рецептора CD34 с пересчетом на 1 млн лейкоцитов. Продукты метаболизма NO (суммарный уровень NO-2 + NO-3) определяли по методу Грисса в модификации В.А. Метельской и Н.Г. Гурмановой[11].
У всех больных проводили суточное мониториро-вание АД. Для определения суточного профиля рассчитывали показатель степени ночного снижения АД (нормальный показатель — от 10 до 20% — диппер; недостаточный — менее 10 — нон-диппер; повышенный показатель — найт-пикер).
Для статистической обработки данных использовали пакет прикладных программ Statisticа 6.0. Нормальность распределения показателей оценивали с помощью одновыборочного критерия Колмогорова— Смирнова. Полученные данные представлены в виде среднего арифметического (М), стандартного отклонения (SD) и 95% доверительного интервала для среднего (95% ДИ) при нормальном распределении показателей.
Определение нормальности обосновало использование для сравнения основных групп /-критерия Стьюдента. Для исследования зависимостей между параметрами применяли корреляционный анализ Пирсона (r) при сопоставлении групп, соответствующих нормальному распределению, в иных случаях — анализ по Спирмену (R). Рассчитывали абсолютный риск развития повреждения органов-мишеней (ИМ, ОНМК), относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, стандартную ошибку относительного риска (S), 95% ДИ с определением чувствительности (Se) и специфичности (Sp). Проводили анализ четырехпольных таблиц с использованием критерия %2, коэффициента сопряженности Пирсона (С).
Результаты и обсуждение
Проведенный анализ содержания ЕРО в сыворотке крови больных с ЭАГ II стадии показал увеличение (р < 0,001) при сравнении с показателями у практически здоровых людей (12,6 пг/мл, 95% ДИ 11,8—13,4 и 6,8 пг/мл, 95% ДИ 6,4—7,2 соответственно). Выявлены гендерные особенности (табл. 1): у женщин с ЭАГ II стадии уровень ЕРО выше (р < 0,001), чем у мужчин с этой патологией и соотносится со значимым нарастанием уровня IL-1a (р < 0,001) без компенсаторного повышения уровня IL-1ra (p > 0,05).
У больных с ЭАГ уровень неоптерина составлял 8,3 нмоль/л (95% ДИ среднего 7,8—8,9) и коррелировал
Показатель Больные с ЭАГ II стадии (n = 200) Здоровые обследованные — 3 (n = 100)
женщины — 1 (n 100) мужчины — 2 (n = 100)
М SD Ме М SD Ме М SD Ме
ЕРО, пг/мл 15,8 3,7 15,1 10,8Л1 3,3 10,3 6,8Л12 2,16 6,94
IL-1a, пг/мл 14,8 3,83 14,3 9,8Л1 0,93 10,1 3,6Л12 1,51 3,25
IL-1ß, пг/мл 17,2 6,11 17,5 17,7 4,61 4,3 5,0Л12 1,92 4,7
ILra, пг/мл 390 68,4 410 400 98,3 390 580Л1-2 79,4 567
Неоптерин, нмоль/л 10,4 2,15 10,6 6,7Л1 1,1 6,54 3,5Л12 1,21 3,43
Примечание.0 — р < 0,01; Л — р < 0,001 при сравнении с указанной группой.
с концентрацией ЕРО (r = 0,76, р < 0,001) в группе здоровых людей — 3,5 нмоль/л (95% ДИ среднего —3,15— 3,9, р < 0,01).
При анализе интерквартильного распределения пациентов в соответствии с изменением уровня ЕРО не выявлено связи со степенью повышения АД (табл. 2). Так, при переходе из I квартиля во II квартиль наблюдается увеличение количества больных с благоприятной I степенью артериальной гипертензии (систолическое АД до 159 мм рт. ст., диастолическое АД до 99 мм рт. ст.) и уменьшение количества пациентов со II (систолическое АД 160—179 мм рт. ст.), диастолическое АД 100—109 мм рт. ст.), в III квартиле — уменьшение числа пациентов с I степенью и закрепление неблагоприятной тенденции у пациентов с наиболее выраженным повышением уровня ЕРО (IV квартиль) в виде увеличения до 6 числа больных с III степенью артериальной гипертензии.
В нашем исследовании у пациентов с ЭАГ не выявлено однонаправленного изменения метаболитов NO (NO-2 + NO-3), соотносящегося с повышением EPO (при сопоставлении показателя у лиц в зависимости от изменения цитокина квартилей — I и II (р < 0,05) достоверное понижение; а II и III — р < 0,05 достоверное снижение, III и IV —р > 0,05). Направленность изменения суммарного показателя (NO-2 + NO-3) совпадает с колебаниями АД. Уменьшение количества продуктов метаболизма NO в III квартиле (изменение тенденции) происходит параллельно с двукратным повышением средней концентрации неоптерина в сыворотке крови (р < 0,001).
За 6—7 лет наблюдения выявлена связь между повышением уровня ЕРО в сыворотке крови и неблагоприятным течением артериальной гипертензии (в частности, с увеличением частоты кризов, преходящей рефрактерности к антигипертензивной терапии, субъективным уменьшением трудоспособности и ухудшением качества жизни). У 31 больного развились осложнения, сопровождающиеся значимым повреждением органа-мишени (ИМ, ОНМК), но однозначной связи с повышением уровня ЕРО не выявлено, несмотря на неблагоприятное субъективное течение при повышении его в сыворотке крови (см. табл. 2). Отношения рисков развития ИМ, ОНМК между II и III, III и IV квартилями были недостоверны (р > 0,05).
Учитывая значимость циркадианных ритмов синтеза биоактивных веществ для изменения тонуса сосудов и других патогенетических механизмов при ЭАГ, изучали как дневные, так и вечерние показатели ЕРО. У пациентов c ЭАГ в вечернее время уровень ЕРО составил 13,2 пг/мл (95% ДИ среднего 12,6—13,8), что не отличается от утренних показателей (p > 0,05).
При анализе индивидуальных показателей выявлено, что у 54 (27%) больных вечерний уровень цитокина отличается менее чем на 20% (группа А) и в этой группе у 46 (85%) пациентов в ночное время отмечено недостаточное снижение АД (нон-диппер). У 143 пациентов зарегистрировано снижение уровня ЕРО более чем на 20% (группа B) и только 18% обследованных относятся к группе нон-диппер. Соотношение больных в зависимости от снижения показателей
Табли ца 2. Соотношение изменения уровня ЕРО с вазоактивными веществами, степенью повышения АД и риском развития осложнений (95% ДИ) у больных с ЭАГ
Показатель I квартиль (2,9—8,8) мМЕ/мл II квартиль (8,9—12,6) мМЕ/мл III квартиль (12,7—16,5) мМЕ/мл IV квартиль (16,6—27,4) мМЕ/мл
n = 50
N0^ + NO-3 (мкмоль/л) 47,2 (12,1) 41,7 (10,3) 48,3 (11,7)* 38 (11,6)*" 36 (9,1)*"
Артериальная гипертензия — 1/11/111 степень (человек) — 35/15/0 40/8/2 31/17/2 30/14/6
Неоптерин, нмоль/л 3,5 (1,2) 3,2 (0,8) 4,3 (1,3) 8,2 (1,8)*UI 12,1 (2,1)*UI
ИМ, ОНМК 0 11 8 12
Абсолютный риск, % 0 22 [10,5—33]* 16 [6—26] 24 [12—36]
Отношение рисков — II/III квартили 1,37 [0,61— 3,1] IV/III 1,5 [0,67—3,35]
Примечание.* — р < 0,05 при сравнении с указанным квартилем.
ЕРО и АД в вечернее время представлено в табл. 3.
При сопоставлении риска развития значимого повреждения органа-мишени (ИМ, ОНМК) в группах А и В выявлено, что при отсутствии достаточного снижения уровня ЕРО после 20 ч 00 мин риск развития ИМ и ОНМК в 23 раза выше @ = 0,58, р < 0,01) при оценке значимости различий исхода в группах А и В (критерий %2 = 66,2,р < 0,01), С = 0,58 (связь относительно сильная), Se = 0,89, Sp = 0,83). У 14 больных за 6—7 лет наблюдения зарегистрировано транзитор-ное нарушение мозгового кровообращения (ТНМК) —значимое осложнение ЭАГ; при сравнении суммарного риска развития ИМ, ОНМК и ТНМК в группах А и В отношение рисков равно 35 @ = 0,57, Se = 0,93, Sp = 0,9); при оценке значимости различий исходов в группах А и В р < 0,01, С = 0,61 (связь сильная).
У 123 пациентов с достаточным снижением уровня ЕРО в вечернее время был проведен повторный анализ: 2 из 3 пациентов с повреждением органа-мишени (ОНМК) соответствовали группе В, у одного — отсутствие изменения уровня сывороточного ЕРО в вечернее время, 100 больных без изменения циркадианного ритма уровня ЕРО (группа Б) 17 — группа А, 3 — группа С. Анализ больных в группе С из-за малого объема выборки не имеет популяционного значения, но 2 случая ИМ у 3 пациентов на фоне сопоставимо высокого с показателем в группеА уровня неоптерина и уменьшенного числа CD34-клеток указывает на необходимость анализа возможности объединения больных двух категорий при расчете риска развития осложнений на фоне повышенного АД. Увеличение вероятности развития осложнений у больных с ЭАГ при отсутствии снижения уровня ЕРО в ночное время соотносится с двукратным уменьшением в крови количества CD34-клеток в сравнении с показателем в группе Б (р < 0,001) на фоне повышения уровня неоптерина (р < 0,001, см. табл. 3).
Полученные в нашем исследовании данные указывают на потенциально различные эффекты ЕРО при развитии ЭАГ, что актуализирует поиск интегральных критериев, определяющих базовые принципы патогенетической роли указанного вещества. Выявленное повышение уровня ЕРО, соотносящееся с изменением концентрации ряда биоактивных веществ (неоптери-на, представителей семейства ^-1) в сыворотке больных с ЭАГ указывает на обоснованность изучения системного действия указанного цитокина при развитии артериальной гипертензии. По мнению некоторых авторов [13, 14], сосудистая система ЕРО/Ерог играет одну из решающих ролей при определении метаболической функции эндотелия и процессов сосудистого гомеостаза. Спорным остается вопрос о его условно
Таблица 3. Соотношение циркадианного ритма синтеза ЕРО и профиля АД, неоптерина, количества СР34 клеток и риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с ЭАГ за 2 года наблюдения
Обследованные Уровень ЕРО в 20 ч 00 мин при сопоставлении с показателем в 7 ч 30 мин
группа А (п = 54) группа В (п = 143) группа С (п = 3)
Диппер (п = 129) 7 122 —
Нон-диппер (п = 67) 46 21 —
Найт-пикер (п = 4) 1 — 3
Пациенты с ИМ,ОНМК (п = 31) 26 3 2
Пациенты без ИМ, ОНМК (п = 169) 28 (у 14 ТНМК) 140 1
Абсолютный риск (95% ДИ) ИМ, ОНМК 49% [36—62] 2,1% [0—5,8]°1 66,7 (малая выборка)
Отношение рисков (1, 2 группы) 23 [10—60]°
Абсолютный риск (95%ДИ) ИМ, ОНМК+ТНМК 74% [52—78] 2,1% [0—5,8]°1 66,7 (малая выборка)
Отношение рисков (1, 2 группы) 35 [12—95]°
CD34/106 Le 167 (25) 345 (93)л1 193 [120—228]
Неоптерин, нмоль/л 12,61 (2,3) 6,83 (2,4)л1 14,1 [13,0—15,3]
Примечание. Группа А — изменение в вечернее время менее чем на 20%; группа В — снижение на 20% и более; группа С — повышение на 20% и более (из малого числа наблюдений результаты представлены с указанием 95% интервала); ° — р < 0,01; л — р < 0,001 при сравнении с показателями в указанной группе.
вазопрессорной или вазодилатационной роли. Важно подчеркнуть, что зарегистрированное повышение концентрации ЕРО у пациентов с артериальной гипертен-зией совместно с провоспалительными компонентами системы ГИ (ГИа и ^-ф) может в большей степени способствовать прогрессированию эндотелиальной дисфункции, повышению тонуса сосудов, так как, по экспериментальным данным, суммарным эффектом действия данных цитокинов может стать повышение концентрации диметиларгинина — эндогенного ингибитора еNOS [15]. При этом выявленное отсутствие компенсаторного нарастания уровня ^-1га способствует реализации именно вазоспастических свойств ЕРО. Имеются данные, указывающие на то, что на фоне высоких показателей концентрации ^-1га в функциях ЕРО, наоборот, превалируют механизмы, улучшающие трофику эндотелиальных гладкомышечных клеток, кардиомиоцитов, а также снижающие тонус сосудов [16]. При этом у женщин в постменопаузальном периоде с ЭАГ этот процесс характеризовался выраженным повышением уровня ЕРО в сравнении с показателем у мужчин, что может быть связано с более высоким уровнем ГИа у этой категории больных, который способен повышать активность ангиотензина II, стимулирующего синтез в почках ЕРО. В нашем исследовании зарегистрировано изменение активности eNOS по суммарному показателю (N0^ + N0^). При анализе интерквартильного распределения больных в соответствии со степенью повышения ЕРО не выявлено одно-
значной связи с повышением как АД, так и с концентрации метаболитов NO (малые дозы цитокина соотносились с признаками вазодилатационных эффектов, а далее преобладали прессорные проявления). Вопрос о дозозависимых проявлениях ЕРО находит отражение в ряде экспериментальных исследований. В культуре эн-дотелиальных клеток при низкой дозе ЕРО регистрируются повышенные уровни еNOS и NO"2/NO"3 [17], на фоне высоких доз наблюдается обратный эффект, а также повышается цитозольная концентрация ионов Ca2+ в гладкомышечных и эндотелиальных клетках [18]. EPO способен повышать внутриклеточный уровень тетра-гидробиоптерина — важного кофактора для синтеза и активности еNOS — через активацию GTPCH I, что оптимизирует продукцию NO эндотелием сосудов с последующей вазодилатацией. На фоне длительного совместного повышенного уровня провоспалитель-ных представителей семейства IL-1 и ЕРО (что выявлено в нашем исследовании) внутриклеточная активность GTPCH повышается в 10—20 раз, что приводит к смещению в сторону образования неоптерина, а не тетрабиоптерина [12]. Вероятно, в связи с этим именно у пациентов с ЭАГ, относящихся к III квартилю изменения ЕРО, и зарегистрировано двукратное повышение уровня неоптерина. Неоптерин может замещать тетра-биоптерин при синтезе еNOS, но время полужизни образованной мРНК еNOS уменьшается с 48 до 3 ч, что может также определять уменьшение образования NO и отсутствие вазодилатации на фоне выраженного повышения уровня сывороточного ЕРО у больных с ЭАГ. При этом в нашем исследовании значимое повышение уровня цитокина соотносилось с субъективным утяжелением течения заболевания, но без прямой связи с повышением риска повреждения органов-мишеней (ИМ, ОНМК). Возможно, в этом и есть парадокс ЕРО — при высоких концентрациях на фоне активации вазоспа-стических механизмов (с учетом суммарного действия системы IL-1, неоптерина) не уменьшается реализация тканезащитных эффектов через активацию путей Jak/ STAT, Jak2/PI3K/Akt/GSK3ß, Jak2/MAPK, протеинки-назу С, стимуляцию генов Bcl-X в клетках головного мозга, кардиомиоцитах [17], что может объяснять выяв -ленное в нашей работе отсутствие однозначного ответа в отношении изменения риска развития осложнений у больных с ЭАГ при ориентировании только на изменение утренней концентрации ЕРО.
Изменение тонуса сосудов подчиняется физиологическим суточным ритмам, которые патологически изменяются у больных с ЭАГ. При сопоставлении циркадианного ритма синтеза ЕРО с динамикой колебания АД у 46 пациентов зарегистрированы однонаправленные нарушения, характеризующиеся отсутствием снижения в вечернее время, что отражает неблагоприятное течение заболевания. Следовательно, можно предположить, что при сохранении высокого сывороточного уровня ЕРО во второй половине суток в первую очередь реализуются его вазопрессорные свойства, что подтверждается и наиболее высоким уровнем
неоптерина (маркер дисбаланса в КО-синтезирующей системе) у указанной категории пациентов. При этом полученные клинические данные демонстрируют повышение вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, ОНМК, ТНМК) у пациентов с отсутствием снижения уровня ЕРО в вечернее время до 74% (высокая степень чувствительности и специфичности при проспективном расчете риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с ЭАГ). Кроме этого, у больных указанной категории определяется значимое уменьшение количества CD34-клеток. В ряде экспериментальных и клинических работ доказана способность общей популяции CD34-клеток в определенных условиях дифференцироваться в эндотелиоци-ты и участвовать в репарации поврежденного эндотелия и миокарда, что соответствует условному термину «циркулирующие предшественники эндотелиальных клеток». К числу ЦПЭК относят разные субпопуляции клеток-предшественниц, которые коэкспрессируют основные маркеры: CD133/CD34, CD133/CD34/VEGF-R2, CD133/VEGF-R2, CD34/VEGF-R2 [19]. Известно, что ЕРО стимулирует выход СD34-клеток из костного мозга, тем самым снижая риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с ЭАГ [20], но у пациентов с постоянно высоким уровнем анализируемого показателя наблюдается обратная тенденция. Возможно, это объясняется тем, что активация eNOS играет важную роль при ЕРО-индуцированной мобилизации CD34-клеток [18]. Кроме этого, при нарушении физиологически запрограммированного циркадианного ритма синтеза эритропоэтина (без обязательного вечернего снижения) происходит истощение пула СD34-клеток, что соответствует уменьшению способности организма восстанавливать поврежденный эндотелий сосудов и способствует повышению риска развития ИМ, ОНМК у больных с ЭАГ. С целью повышения прогностической ценности изучения циркадианного ритма уровня ЕРО в отношении развития повреждения органов-мишеней при ЭАГ необходимо проводить анализ в динамике (2 раза с интервалом в 1 год).
Эффекты ЕРО при ЭАГ зависят не только от степе -ни и длительности повышения, но и от особенностей циркадианного ритма. При сывороточной концентрации более 12,7 мМЕ/мл возрастает вероятность формирования недостаточности вазодилатации через изменение синтеза N0. Частота осложнений в большей мере соотносится с недостаточным снижением уровня ЕРО (менее 20%) в ночное время, что может определять формирование порочных патогенетических кругов, приводящих к истощению компенсаторных механизмов организма при ЭАГ и выражаться в повреждении основных органов-мишеней (миокард, головной мозг). Проанализированные схемы влияния ЕРО не замыкают цепь сложного взаимодействия и диктуют необходимость дальнейшего изучения неизвестных эффектов и путей их использования при ведении пациентов с указанной патологией.
Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ МК-2012.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. в References)
11. Метельская В.А., Гурманова Н.Г. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови человека. Клиническая лабораторная диагностика. 2005; 6: 15—8.
REFERENCES
1. International Cardiovascular Disease Statistics. European Heart Network and European Society of Cardiology. 2012.
2. Kintscher U. The burden of hypertension. Eurolntervention. 2013; 112: 35—40.
3. Ruifrok W.T., Boe R.A., Westenbrink B.D., Veldhuisen D.J., Gilst W.H. Erythropoietin in cardiac disease: New features of an old drug. Eur. J. Pharmacol. 2008; 585: 270—7.
4. Vogel J., Gassmann M. Erythropoietic and non-erythropoietic functions of erythropoietin in mouse models . J. Physiol. (Lond.) 2011; 589 (1): 1259—64.
5. Prunier F., Biere L., Gilard M., Boschat J., Mouquet F., Bauchart J. et al. Single high-dose erythropoietin administration immediately after reperfusion in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: results of the erythropoietin in myocardial infarction trial . Am. Heart. J. 2012; 163: 200—7.
6. Roubille F., Prunier F., Barrere-Lemaire S., Leclercq F., Piot C., Kri-tikou E.A. et al. What is the role of erythropoietin in acute myocardial infarct? Bridging the gap between experimental models and clinical trials . Cardiovasc. Drugs Ther. 2013; 27: 315—31.
7. Burger D., Xenocostas A., Feng Q.P. Molecular basis of cardioprotection by erythropoietin . Curr. Mol. Pharm. 2009; 2: 56—69.
8. Teng R., Calvert J.W., Sibmooh N., Piknova B., Suzuki N., Sun J. et al. Acute erythropoietin cardioprotection is mediated by endothelial response . Basic Res. Cardiol. 2011; 106 (3): 343—54.
9. Najjar S.S., Rao S.V., Melloni C., Raman S.V., Povsic T.J., Melton L. et al. Intravenous erythropoietin in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: REVEAL: a randomized controlled trial. J.A.M.A. 2011; 305: 1863—72.
10. Seifirad S. An emerging need for developing new models for myocardial infarction as a chronic complex disease: lessons learnt from
animal vs . human studies on cardioprotective effects of Erythropoietin in reperfused myocardium . Front. Physiol. 2014; (5) 44 / doi: 10.3389/fphys.2014.00044.
11. Metel'skaya V.A., Gurmanova N.G. The screening method for determining the level of nitric oxide metabolites . Klinicheskaya labora-tornaya diagnostika. 2005; 6: 15—8. (in Russian)
12. Werner E., Gorren A., Heller R., Werner G. Tetrahydrobiopterin and nitric oxide: mechanistic and pharmacological aspects . Exp. Biol. Med. 2003; 228 (11): 1291—302.
13. Kagaya Y., Asaumi Y., Wang W., Takeda M., Nakano M., Satoh K. et al . Current perspectives on protective roles of erythropoietin in cardiovascular system: Erythropoietin receptor as a novel therapeutic target. J. Exp. Med. 2012; 227 (2): 83—91.
14. Satoh K., Fukumoto Y., Nakano M., Kagaya Y., Shimokawa H. Emergence of the erythropoietin/erythropoietin receptor system as a novel cardiovascular therapeutic target . J. Cardiovasc. Pharmacol. 2011; 58 (6): 570—4.
15. Tran C.T., Leiper J.M., Vallance P. The DDAH/ADMA/NOS pathway. Atheroscler. Suppl. 2003; 4 (4): 33—40.
16. Grothusen С., Hagemann А., Attmann Т., Braesen J., Broch O., Cremer J, Schoettler J. Impact of an Interleukin-1 receptor antagonist and erythropoietin on experimental myocardial ischemia/ reperfusion injury. Scient. World J. 2012; 57 (4) http://dx.doi. org/10.1100/2012/737585.
17. Santhanam A., d'Uscio L.V., Katusic Z.S. Cardiovascular effects of erythropoietin . Adv. Pharmacol. 2010; 60: 257—85.
18. Scalera F., Kielstein J.T., Martens-Lobenhoffer J., Postel S.C., Tager M., Bode-Boger S.M. Erythropoietin increases asymmetric di-methylarginine in endothelial cells: role of dimethylarginine dimeth-ylaminohydrolase . J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 892—8.
19. Hirschi K.K., Ingram D.A., Yoder M.C. Assessing identity, pheno-type, and fate of endothelial progenitor cells . Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28: 1548—95.
20. Latini R., Brines M., Fiordaliso F. Do non-hemopoietic effects of erythropoietin play a beneficial role in heart failure? Heart Fail. Rev. 2008; 13 (4): 415—23.
Поступила (received) 05.11.14
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.234.03:616.248
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВОГО ПРЕПАРАТА МОНТЕЛУКАСТА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ХОЛОДОВОЙ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬЮ БРОНХОВ
Колосов В.П.1, Пирогов А.Б.1, Перельман Ю.М.1, Приходько А.Г.1, Мальцева Т.А.1, Семенова Г.В.1, Бородин Е.А.2, Колосов А.В.1
1ФГБУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» СО РАМН, 675000, г. Благовещенск; 2ГБОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» Минздрава России, 675000, г. Благовещенск
Для корреспонденции: Перельман Юлий Михайлович — д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе; e-mail: jperelman@mail.ru
Цель исследования. Изучить эффективность применения антилейкотриенового препарата монтелукаста в сочетании с комбинацией ингаляционного глюкокортикостероида и длительно действующего в2-агониста у больных с персистирующей бронхиальной астмой (БА) с холодовой гиперреактивностью бронхов (ХГРБ) в условиях клинической практики для оптимизации тактики достижения контроля болезни.
Материал и методы. В холодный период года в условиях реальной клинической практики выполнено открытое сравнительное проспективное исследование с участием 55 пациентов с персистирующей БА, составивших 2 группы: 1-я (основная)группа — с ХГРБ, 2-я (группа сравнения) — с неизмененной реактивностью бронхов в ответ на холодовой триггер в стандартной бронхопровокационной пробе. Длительность наблюдения 24 нед. Больные 1-й группы в течение первых 12 нед терапии (зимний период) систематически получали натрия монтелукаст в сочетании с комбинированным препаратом будесонидом/формотеролом. В последующие 12 нед терапия ограничивалась использованием будесонида/ формотерола без увеличения дозы препарата. Больные 2-й группы в течение всего периода наблюдения получали терапию будесонидом/формотеролом, аналогичную таковой у больных 1-й группы. Эффективность терапии оценивали с помощью теста по контролю над астмой (Asthma Control Test — АСТ).
Результаты. В 1-й группе по завершении первого 12-недельного периода наблюдения зарегистрировано достижение критериев контроля болезни (20—25 баллов АСТ) у большинства (83%) больных. Достигнутый контроль болезни был сопоставим с результатами у больных 2-й группы (87%). По окончании последующих 12 нед зарегистрировано достоверное снижение частоты контролируемого течения болезни у больных 1-й группы (52%). Положительная динамика показателей контроля болезни (20—25 баллов АСТ) во 2-й группе сохранялась (81%).
Заключение. Применение натрия монтелукаста в сочетании с будесонидом/формотеролом у больных БА с ХГРБ в зимний период в реальной клинической практике обеспечивает достижение контролируемого течения болезни у преобла-
