CC BY
113
пгепиальная
А
гипертензия
ОБЗОР Том 15, № 6 / 2009
Особенности течения кардиомиопатий, обусловленных мутациями гена тропонина I
М.В. Ющенко1, Е.В. Шляхто2, Г.А. Новик1, А.А. Костарева2, А.Я. Гудкова3
1ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию», Санкт-Петербург, Россия
2ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени академика В.А. Алмазова Росмедтехно-логий», Санкт-Петербург, Россия
3ГОУ ВПО «Санкт Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию», Санкт-Петербург, Россия
Ющенко М.В. — аспирант второго года обучения кафедры педиатрии имени профессора И.М. Воронцова ФПК и ПП Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (СПбГПМА); Шляхто Е.В. — д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, з.д.н. РФ, директор ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени академика В.А. Алмазова Росмедтехнологий»; Новик Г.А. — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой педиатрии имени профессора И.М. Воронцова ФПК и ПП СПбГПМА; Костарева А.А. — к.м.н., заведующая лабораторией молекулярной генетики ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени академика В.А. Алмазова Росмедтехнологий»; Гудкова А.Я. — д.м.н., заведующая лабораторией кардиомиопатий Института сердечно-сосудистых заболеваний Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова.
Контактная информация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ул. Литовская, д. 2, Санкт-Петербург, Россия, 194100. Тел.: +7 (812) 295-14-04. E-mail: ten_puppies@mail.ru (Ющенко Марина Витальевна).
Резюме
Представлен обзор литературы, посвященный клиническим и генетическим аспектам кардиомиопатий, обусловленных мутациями гена сердечного тропонина I. Отражены значительная клиническая гетерогенность заболевания с развитием как гипертрофического, так и рестриктивного фенотипов и высокий риск внезапной смерти.
Ключевые слова: тропонин I, гиперторфическая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, кардиология.
Clinical features of cardiomyopathies caused by cardiac troponin I mutations
M.V. Youschenko1, E.V. Shlyakhto2, G.A. Novik1, A.A. Kostareva2, A.Ya. Gudkova3
1St Petersburg State Pediatric Medical Academy, St Petersburg, Russia 2Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre, St Petersburg, Russia 3Pavlov State Medical University, St Petersburg, Russia
Corresponding author: St Petersburg State Pediatric Medical Academy, 2 Litovsky st., St Petersburg, Russia, 194100. Phone: +7 (812) 295-14-04. E-mail: ten_puppies@mail.ru (Youschenko Marina, postgraduate student).
Abstract
Clinical and genetic aspects of cardiomyopathies caused by cardiac troponin I mutations are observed. Apparent clinical heterogeneity with development of both hypertrophic and restrictive phenotypes and high risk of sudden death are presented.
Key words: troponin I, hypertrophic cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, cardiology.
Статья поступила в редакцию: 07.06.09. и принята к печати: 20.11.09.
Введение
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) принадлежит к числу наиболее распространенных наследственных заболеваний сердца и, согласно Экспертному Соглашению по ГКМП, частота встречаемости данного заболевания среди взрослого населения составляет в среднем 1:500 (0,2 %) [1]. В Российской Федерации исследования частоты встречаемости этой патологии не проводились, но сходные показатели среди североамериканской, западноевропейской, дальневосточной (Япония) и ближневосточной (Израиль) популяций [2] дают основание предполагать,
что в нашей стране когорта больных ГКМП также весьма значительна. Наименее изученной остаётся эпидемиология этого заболевания среди детей. На основе отдельных клинических исследований годовая выявляемость ГКМП в детском возрасте оценивается как 0,3-0,5 % [3].
ГКМП является одной из основных причин внезапной сердечной смерти (ВСС), особенно среди молодого поколения (до 30 лет) и профессиональных спортсменов. Годовая смертность от ВСС, обусловленной ГКМП, составляет 1-2 % среди детей и подростков и 0,5-1 % — среди взрослых [4].
Том 15, № 6 / 2009
гг IЛ Е: -ч I ill D)
фтеоиальпая
гипертензия
Диагностика ГКМП, сопровождающихся умеренной гипертрофией, чрезвычайно сложна. Однако именно среди этих пациентов риск синдрома ВСС наиболее высок. Среди генов, ответственных за развитие ГКМП с умеренной гипертрофией миокарда, заслуживает внимания ген, кодирующий выработку сердечного тропонина I. В ряде случаев ГКМП, вызванная мутациями тропони-на I, протекает бессимптомно и впервые проявляется синдромом ВСС.
Важной особенностью ГКМП, в том числе вызванной мутациями гена тропонина I, является выраженная фенотипическая гетерогенность. Более того, при мутациях этого гена возможно развитие как гипертрофической, так и рестриктивной (РКМП) форм кардиомиопатии среди членов одной семьи.
Мутации гена тропонина I, как причина развития кардиомиопатий
Белки тропонинового комплекса — тропонин I, тро-понин Т, тропонин С, а-тропомиозин — входят в состав тонких филаментов структуры саркомера и являются ключевыми белками Са2+-опосредованной регуляции процесса сокращения/расслабления.
Ген сердечного тропонина I (TNNI3) располагается на 19 хромосоме (19р13.2-19q13.2) и состоит из 8 экзонов, кодирующих пептид длиной 210 аминокислот. Тропонин I отвечает за Са2+-чувствительное ингибирование актин-миозинового взаимодействия. Высокая внутриклеточная концентрация Са2+ обусловливает связь тропонина I с тропонином С, ликвидируя тем самым его ингибиторное влияние на актин. Во время диастолы внутриклеточная концентрация ионов кальция снижается, нарушая взаимодействие тропонина I с тропонином C, что инициирует ингибиторное влияние тропонина I на актин. Таким образом, тропонин I обеспечивает связь между изменениями внутриклеточной концентрации кальция и процессом сокращения [5].
Особенности течения кардиомиопатий, обусловленных мутациями гена тропонина I, изучаются на основе анализа клинических случаев заболевания и в эксперименте.
На настоящий момент известно не менее 27 мутаций гена тропонина I, вызывающих ГКМП. Большинство мутаций являются точечными. Благодаря изучению биологических моделей и исследованиям in vitro, удалось установить, что механизмы воздействия мутаций ингибиторного региона и мутации дистальной части гена различаются [6]. Это приводит к различиям в клинической картине заболевания. Ведущую роль играет нарушение чувствительности к ионам кальция. При повреждении ингибиторного участка даже в процессе диастолы при низкой концентрации ионов кальция в цитоплазме тонкие филаменты частично остаются связанными с миозином. Это приводит к нарушению изоволюмической релаксации и раннего быстрого заполнения левого желудочка. Клинически это проявляется развитием диастолической дисфункции и снижением максимальной силы сокращения миокарда. При мутации дистальной части молекулы чувствительность тропонинового комплекса к кальцию
снижается и взаимодействие тропонинов I и С нарушается. Клинически такой вариант проявляется изолированной верхушечной гипертрофией.
J. Du et al. (2006, 2008) в эксперименте с использованием трансгенных мышей изучали особенности ГКМП вследствие R193H мутации тропонина I. По результатам исследования была выявлена ассоциация этой мутации с формированием диастолической дисфункции. Нарушение расслабления миокарда — главное проявление ГКМП с мутацией R193H тропонина I у трансгенных мышей [7-8].
В экспериментах B. Iorga (2008) показано, что мутация Lys184del тропонина I также нарушает мышечное расслабление и вызывает повышение сократимости мио-фибрилл трансгенных мышей, связанное с повышением чувствительности к ионам Са2+ [9].
В результате исследования мутации R145G на трансгенных мышах было высказано предположение о том, что фенотипические проявления ГКМП, наиболее вероятно, являются результатом компенсаторных механизмов сердечно-сосудистой системы, активизированных с помощью: 1) повышения энергетических затрат сердца, 2) замедленного расслабления (диастолической дисфункции) миокарда, 3) недостаточного ингибиторного влияния тропонина I [10].
Таким образом, мутации гена тропонина I могут быть причиной развития как гипертрофической, так и рестриктивной (РКМП) форм кардиомиопатий. Причиной ГКМП могут быть мутации более чем в 10 генах саркомера, тогда как в качестве причины РКМП описаны мутации в генах пяти белков — тропонина I [11], десмина [12], тропонина Т [13], а-актина [14] и Р-миозина [15]. Частота мутаций гена тропонина I среди больных ГКМП составляет по последним данным не более 5 % [4], а среди больных РКМП — около 30 % [16].
Особенности ГКМП, ассоциированных с мутациями гена тропонина I
В масштабном исследовании, охватывающем 748 пациентов с ГКМП [17], мутации гена тропонина I наблюдались у 3 % пациентов и характеризовались 50 % пенетрантностью, широким диапазоном толщины стенки миокарда, выраженной гетерогенностью клинических проявлений между разными семьями и даже внутри одной семьи. Так, например, в трёх поколениях одной семьи наблюдались: умеренная асимметричная гипертрофия (бабушка), отсутствие проявлений болезни (дочь, носитель мутации) и концентрическая гипертрофия 4 см (12-летний внук). Также, наряду с семьями с тяжело протекающим заболеванием, были описаны лёгкие формы болезни. При этом в отличие от заболевания, вызванного мутациями в гене тропонина Т, было отмечено отсутствие случаев ВСС при легком течении болезни.
J. Mogensen et al. (2003) описали большую семью с мутацией тропонина I, в которой встречались как случаи ГКМП, так и РКМП [16].
Изучение ГКМП среди австралийской популяции выявило частоту мутаций гена тропонина I, равную
3,3 %. Было обнаружено 4 мутации: по две в 7-м и 8-м
649
пгепиальная
A
...... гипертензия
экзонах. Заболевание характеризовалось выраженной вариабельностью возраста манифестации (15-68 лет) и разной степенью гипертрофии (7-33 мм). Во всех семьях с мутацией гена тропонина I отмечались случаи ВСС [19].
В сообщении H. Kokado et al. (2000) описываются особенности течения ГКМП, вызванной мутацией Lys183del в гене тропонина I. Заболевание характеризуется разнообразными клиническими проявлениями и исходами, отличается выраженной пенетрантностью, ассоциацией с ВСС в любом возрасте и развитием дилатационной стадии у пациентов после 40 лет [20]. В семьях пациентов с мутацией в 8-м экзоне — Asp-190Glu — встречалось значительное число ВСС [18]. Случай ВСС в 18-летнем возрасте при наличии выраженного миокардиального фиброза и асимметричной гипертрофии миокарда наблюдался в семье с мутацией Arg162Gly. В семье с мутацией Arg145Trp заболевание характеризовалось поздним началом и низким риском. Мутации тропонина I — Pro82Ser и Asp196Asn — были обнаружены у пациентов с поздним началом заболевания и отсутствием отягощенного семейного анамнеза по ГКМП [21].
Особый интерес вызывает сообщение A. Frazie-ret et al. (2008). В нем описан случай ГКМП в семье афро-американцев, где наиболее тяжелое течение заболевания наблюдалось у пациентки, имевшей, наряду с мутацией гена тяжелых цепей бета-миозина (Arg453Ser), вышеупомянутую замену в гене тропонина I — Pro82Ser. Дети пациентки, несущие лишь по одной из указанных мутаций, имели более легкое течение зaболевания. При обследовании группы из 100 афро-американцев замена в гене тропонина I Pro82Ser была выявлена у трёх человек. Авторы высказали предположение о том, что эта замена может выступать как модификатор течения ГКМП, связанной с другой мутацией, а также участвовать в формировании гипертрофии миокарда при более распространенных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, таких как артериальная гипертензия [22].
Электрокардиографические особенности
В исследовании A. Kimura et al. (1997) было показано, что мутация G203S тропонина I часто ассоциируется с синдромом WPW [23].
M. Shimuzu et al. (2002) исследовали ЭКГ пациентов с ГКМП, обусловленной мутацией Lys183del сердечного тропонина I, и показали, что длительность интервала, измеряемого от Т-пика до конца Т-волны, является наиболее точным и чувствительным предиктором (в отличие от длительности интервала QT) развития ВСС и желудочковой тахикардии. Также по результатам исследования предполагается, что первым признаком заболевания у пациентов 10-15 лет может быть изменение Q-волн в отведениях II, III, aVF, V5, V6 [24]. В дальнейшем была показана высокая чувствительность электрокардиографии для выявления пациентов с ГКМП в стадии отсутствия гипертрофии миокарда (83 %, 88 % и 94 % для заболеваний, вызванных мутациями в генах
ОБЗОР Том 15, № 6 / 2009
миозин-связывающего белка С, тропонина Т и тропонина I соответственно) [25].
МРТ особенности течения заболевания
Данные, полученные в исследовании J.C. Moon et al. (2005), продемонстрировали большие клинические перспективы использования магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с гадолинием при диагностике риска ВСС на фоне ГКМП, обусловленной мутациями гена тропонина I. Было показано, что степень миокардиального фиброза, выявленная с помощью МРТ у этих пациентов, отражает выраженность ремоделирования миокарда и может быть индикатором риска, наряду с генетическими и внешними факторами [26].
Особенности РКМП, ассоциированных с мутациями гена тропонинаI
Как отмечалось выше, наличие в семье двух разных фенотипов — ГКМП и РКМП — может быть ассоциировано с мутацией гена тропонина I.
В 1997 году впервые была описана мутация тропонина I — Arg145Gly, приводящая к развитию ГКМП [23]. В 2002 г. было показано, что эта мутация нарушает релаксацию миокарда, что может приводить к диастолической дисфункции (ДД) сердца, в то время как гипертрофия миокарда выступает как компенсаторный механизм [27]. Эффект мутации Arg145Gly тропонина I является дозозависимым. Степень морфологических нарушений в миокарде и функциональные нарушения увеличиваются по мере увеличения экспрессии мутантного белка [28].
По данным J. Mogensen et al. (2003), мутация в 8-м экзоне — Asp190Gly — затрагивает С-терминальный регион тропонина I, определяющий его ингибиторную активность. Эта мутация может быть причиной как ГКМП, так и РКМП. В семьях пациентов с этой мутацией встречалось значительное число ВСС. Развитие РКМП с поздним началом заболевания (после 50 лет) было выявлено у носителей Arg145Tri — мутации сердечного тропонина I [18].
T. Kubo et al. (2007) описали рестриктивный вариант течения ГКМП, частота которого составила 1,5 % от всех обследованных пациентов с ГКМП. Заболевание характеризовалось тяжелым течением и плохим прогнозом. Пятилетняя выживаемость, учитывая все причины смерти, а также трансплантацию сердца или имплантацию кардиовертера-дефибриллятора, составила 56,4 %. При изучении у данных пациентов 5 саркомерных генов в 25 % случаев были выявлены мутации тропонина I (Arg145Trp и Asp190Gly ), в 25 % случаев — мутации тяжелых цепей Р-миозина; у 50 % пациентов мутаций саркомерных генов обнаружено не было [29].
Мутация тропонина I — R204H, рассматриваемая ранее как причина ГКМП, в 2008 году была описана в случае семейной идиопатической кардиомиопатии: после ВСС 18-летнего юноши в поле зрения врачей попала его 14-летняя сестра. В 16 лет у девушки отмечалось умеренное увеличение размеров левого предсердия, в 18 лет сформировалась РКМП с максимальной толщиной МЖП 13 мм. В последующие годы у пациентки быстро нарастала диастолическая сердечная недостаточность [30].
650
Том 15, № 6 / 2009 ОБЗОР
Ф'ГШШЛЫШ
гипертензия
При обследовании 12 детей с РКМП было произведено секвенирование генов 8 саркомерных белков и гена десмина. У 4 пациентов были обнаружены мутации саркомерных белков, 2 из них — мутации гена тропо-нина I [14].
Заключение
Важность освещаемой проблемы определяется высокой частотой ВСС при ГКМП, протекающей зачастую с минимальными клиническими проявлениями. Одной из причин наследственной формы ГКМП с высоким риском внезапной смерти могут являться мутации в гене тропонина I. Внимание к ремоделированию миокарда с учетом малых признаков, регулярное динамическое наблюдение пробанда и членов его семьи могут улучшить прогноз заболевания. Известные гено-фенотипические корреляции помогут осуществить отбор пациентов и семей для генетического обследования.
Литература
1. Maron B., McKenna J., Danielson G. et al. ACC/ESC Expert consensus document on hypertrophic cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — Vol. 42, №9. — P. 1687-1713.
2. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy: an important global disease // Am. J. Med. — 2004. — Vol. 116, № 1. — P. 63-65.
3. Nugent A.W., Daubeney P.E.F., Chondros P. et al. The epidemiology of childhood cardiomyopathy in Australia // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348, № 17. — P. 1639-1646.
4. Keren A., Syrris P., McKenna W.J. Hypertrophic cardiomyopathy: the genetic determinants of clinical disease expression // Nat. Clin. Practice Cardiovasc. Med. — 2008. — Vol. 5, № 3. — P. 158-168.
5. Шляхто Е.В., Гудкова А.Я., Семернин Е.Н. и др. Первичные кардиомиопатии. — СПб.: Издательство СПбГМУ, 2005. — 232 с.
6. Burton D., Abdularazzak H., Knott A. Two mutations in cardiac troponin I that cause hypertrophic cardiomyopathy have contrasting effect on cardiac muscule contractility // Biochem. J. — 2002. — Vol. 362, № 2. — P. 443-451.
7. Du J., Zhang C., Liu J. et al. A point mutation (R192H) in the C-terminus of human cardiac troponin I causes diastolic dysfunction in transgenic mice // Arch. Biochem. Biophys. — 2006. — Vol. 456, № 2. — P. 143-150.
8. Du J., Liu J., Feng H.Z. et al. Impaired relaxation is the main manifestation in transgenic mice expressing a restrictive cardiomyopathy mutation, R193H, in cardiac Tnl // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2008. — Vol. 294, № 6. — P. 2604-2613.
9. Iorga B., Blaudeck N., Solzin J. et al. Lys184 deletion in troponin I impairs relaxation kinetics and induces hypercontractility in murine cardiac myofibrils // Cardiovasc. Res. — 2008. — Vol. 77, № 4. — P. 676-686.
10. Wen Y., Pinto J.R., Gomes A.V. Functional consequences of the human cardiac troponin I hypertrophic cardiomyopathy mutation R145G in transgenic mice // J. Biol. Chem. — 2008. — Vol. 283, № 29. — P. 2048420494.
11. Kostareva A., Gudkova A., Sjoberg G. et al. Deletion in TNNI3 gene is associated with restrictive cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. — 2007. — Vol. 131, № 3. — P. 410-412.
12. Костарева А.А. Клиническое и экспериментальное изучение первичной кардиомиопатии, связанной с мутациями гена десмина: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.06. — СПб., 2006. — 22 с.
13. Pinto J.R., Parvatiyar M.S., Jones M.A. et al. A troponin T mutation that causes infantile restrictive cardiomyopathy increases Ca2+ sensitivity of force development and impairs the inhibitory properties of troponin // J. Biol. Chem. — 2008. — Vol. 283, № 4. — P. 2156-2166.
14. Kaski J.P., Syrris P., Burch M. et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy in children is caused by mutations in cardiac sarcomere protein genes // Heart. — 2008. — Vol. 94, № 11. — P. 1478-1484.
15. Ware S.M., Quinn M.E., Ballard E.T. et al. Pediatric restrictive cardiomyopathy associated with a mutation in beta-myosin heavy chain // Clin. Genet. — 2008. — Vol. 73, № 2. — P. 165-170.
16. Mogensen J., Kubo T., Duque M. et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 111, № 2. — P. 209-216.
17. Mogensen J., Murphy R.T., Kubo T. Frequency and clinical expression of cardiac troponin I mutations in 748 consecutive families with hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — Vol. 44, № 12. — P. 2315-2325.
18. Mogensen J., Kubo T., Duque M. et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 111, № 2. — P. 209-216.
19. Doolan A., Tebo M., Ingles J. et al. Cardiac troponin I mutations in Australian families with hypertrophic cardiomyopathy: clinical, genetic and functional consequences // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2005. — Vol. 38, № 2. — P. 387-393.
20. Kokado H., Shimizu M., Yoshio H. et al. Clinical features of hypertrophic cardiomyopathy caused by a Lys183 deletion mutation in the cardiac troponin I gene // Circulation. — 2000. — Vol. 102, № 6. — P. 663-669.
21. Niimura H., Patton K.K., McKenna W.J. et al. Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly // Circulation. — 2002. — Vol. 105, № 4. — P. 446^51.
22. Frazier A., Judge D.P., Schulman S.P. et al. Familial hypertrophic cardiomyopathy associated with cardiac p-myosin heavy chain and troponin I mutations // Pediatr. Cardiol. — 2008. — Vol. 29, № 4. — P. 846-850.
23. Kimura A., Harada H., Park J.E. et al. Mutations in the cardiac troponin I gene associated with hypertrophic cardiomyopathy // Nat. Genet. — 1997. — Vol. 16, № 4. — P. 379-382.
24. Shimizu M., Ino H., Okeie K. et al. T-peak to T-end interval may be a better predictor of high-risk patients with hypertrophic cardiomyopathy associated with a cardiac troponin I mutation than QT dispersion // Clin. Cardiol. — 2002. — Vol. 25, № 7. — P. 335-339.
25. Konno T., Shimizu M., Ino H. et al. Phenotypic differences between electrocardiographic and echocardiographic determination of hypertrophic cardiomyopathy in genetically affected subjects // J. Intern. Med. — 2005. — Vol. 258, № 3. — P. 216-224.
26. Moon J.C., Mogensen J., Elliott P.M. et al. Myocardial late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy caused by mutations in troponin I // Heart. — 2005. — Vol. 91, № 8. — P. 1036-1040.
27. Lang R., Gomes A.V., Zhao J. et al. Functional analysis of a troponin I (R145G) mutation associated with familial hypertrophic cardiomyopathy // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277, № 14. — P. 11670-11678.
28. James J., Zhang Y., Osinska H. et al. Transgenic modeling of a cardiac troponin I mutation linked to familial hypertrophic cardiomyopathy // Circ. Res. — 2000. — Vol. 87, № 9. — P. 805-801.
29. Kubo T., Gimeno J.R., Bahl A. et al. Prevalence, clinical significance, and genetic basis of hypertrophic cardiomyopathy with restrictive phenotype // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49, № 25. — P. 24272436.
30. Gambarin F.I., Tagliani M., Arbustini E. Pure restrictive cardiomyopathy associated with cardiac troponin I gene mutation: mismatch between the lack of hypertrophy and the presence of disarray // Heart. — 2008. — Vol. 94, № 10. — P. 1257-1263.
651
