CC BY
48
УДК 616.24 - 002.5:612.67
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА ПРИ УСТОЙЧИВОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЯ К ИЗОНИАЗИДУ
12 3
А.В. Захаров , А.Л. Хохлов , А.Э. Эргешов
1ГБУЗ ЯО «Областная клиническая туберкулезная больница», г. Ярославль, Россия
2 ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ярославль, Россия
3
ФГБНУ «Центральный НИИ туберкулеза», Москва, Россия
Цель исследования. Определить особенности клинического течения и эффективность лечения больных туберкулезом легких пожилого и старческого возраста при устойчивости микобактерии туберкулеза (МБТ) к изониазиду, но сохраненной чувствительности к рифампицину.
Материал и методы. Проведена ретроспективная оценка лечения 214 ВИЧ-отрицательных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением и устойчивостью возбудителя к изониазиду при чувствительности к рифампицину. Результаты. В структуре клинических форм преобладал инфильтративный туберкулез легких (48,6%). Распространенные изменения в пределах целого легкого и двусторонний процесс наблюдались у 44,3% больных. Множественная деструкция легочной ткани отмечалась у 59,8%, при этом у 77,1% больных полость имела размер 2—4 см и более. Ригидные и фиброзные полости, ограничивающие возможность консервативного лечения, наблюдались у 32,7% больных. Лекарственная устойчивость МБТ к стрептомицину отмечалась у 80,4% больных, к этамбутолу — у 60,7%, к канамицину/амикацину — у 45,3%, к фторхинолонам — у 26,2% больных. Выделение МБТ прекращалось к 8-му месяцу терапии у 50,5% пациентов, заживление деструкции — у 33,2% больных.
Заключение. Туберкулез легких при устойчивости возбудителя к изониазиду у каждого 2-го больного протекает в форме инфильтративного туберкулеза. Более чем у 50% больных регистрируются множественные деструкции с размером 2—4 см и более. Учитывая наличие в трети случаев ригидных и фиброзных полостей деструкции, потенциал консервативного излечения составляет не более 70%. Устойчивость к изониазиду у 80% больных ассоциирована со стрептомицином, у 60% — с этамбу-толом, у 45% — с аминогликозидами. Более чем у 25% больных выделяемые МБТ были устойчивы к фторхинолонам. Заживление деструкций у 33% больных свидетельствует о неиспользованных резервах в организации и проведении химиотерапии, а также диктует необходимость поиска путей повышения эффективности лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза.
Ключевые слова: туберкулез легких, лекарственная устойчивость, изониазид
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
FEATURES OF THE COURSE AND EFFECTIVENESS OF TREATMENT OF PULMONARY TUBERCULOSIS WITH IN ELDERLY AND SENILE PATIENTS, RESISTANCE OF THE PATHOGEN TO ISONIAZID
A.V. Zakharov1, A.L. Khokhlov2, A.E. Ergeshov3
1 State Budgetary Healthcare Institution Yaroslavl region Regional Clinical TB Hospital, Yaroslavl, Russia
2
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Yaroslavl State Medical University, Russian Federation Ministry of Health, Department of Clinical Pharmacology with course of Postgraduate Education Institute, Yaroslavl, Russia
3
Federal State Budgetary Scientific Institution Central Research Institute of Tuberculosis, Moscow, Russia
Objective. To determine features of clinical course and efficacy of treatment of patients with pulmonary tuberculosis in resistance of Mycobacterium of tuberculosis (MBT) to isoniazid, but retained sensitivity to rifampicin.
Material and methods. Retrospective evaluation of the treatment of 214 HIV-negative patients with destructive pulmonary tuberculosis with bacterial excretion and resistance of the pathogen to isoniazid in sensitivity to rifampicin.
Results. In structure of clinical forms were predominant infiltrative pulmonary tuberculosis (48.6 percent). Widespread changes within the entire lung and bilateral processes were observed in 44.3% of patients. Plural of lung tissue destruction were observed in 59,8%, while 77,1% of the patients cavity had a size of 2—4 cm and more. A rigid and fibrous cavity, limiting the possibilities of conservative treatment was observed in 32.7% of patients. Drug resistance of MBT to streptomycin was observed at 80.4% of patients, to ethambutol — from 60,7% to kanamycin/amikacin — 45,3%, to fluoroquinolones — in 26,2% of patients. The termination of allocation of MBT to 8 month occurred in 5 форме 0,5%, healing of destructions — in 33.2% of patients.
Conclusion. Pulmonary tuberculosis with the sustainability of anthrax to isoniazid every second patient takes the form of infiltrative tuberculosis. More than half of patients with recorded multiple degradation with a size of 2—4 cm and more. Given the presence of one third of the patients a rigid and fibrous cavities of destruction, the potential conservative cure is not more than 70%. Resistance to isoniazid in 80% of patients associated with streptomycin, 60% with ethambutol, 45% — with aminoglycosides. More than a quarter of patients with isolated office resistant to fluoroquinolones. Healing of destructions in 33% of patients testifies to the unused reserves in the organization and conduct of chemotherapy, and also dictates the need to find ways to improve the treatment of drug-resistant tuberculosis.
Key words: pulmonary tuberculosis, drug resistance, isoniazid
Туберкулез в XXI веке остается одной из 10 главных причин смерти в мире. По данным ВОЗ, в 2015 г. от туберкулеза в мире погибли 1,4 млн людей, при этом еще 400 тыс. человек умерли от туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции. Главная причина — нарастающая лекарственная устойчивость возбудителя и ВИЧ-инфекция. Статистика ВОЗ свидетельствует, что мно-
Authors declare lack of the possible conflicts of interests.
жественная лекарственная устойчивость МБТ (МЛУ-МБТ) (одновременная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину, независимо от устойчивости к другим химиопрепаратам) наблюдалась в 2015 г. в 480 000 новых случаев заболевания [1].
На фоне обоснованного внимания к туберкулезу с МЛУ-МБТ несколько в стороне остается
проблема фиксированной устойчивости возбудителя к изониазиду при сохраненной чувствительности к рифампицину. Формы туберкулеза с моноустойчивостью МБТ к изониазиду не являются критичными и успешно излечиваются стандартной комбинацией химиопрепаратов первого ряда. По данным Y. Zhang, W.W. Yew [2], результативность в подобных ситуациях составляет 98% при менее чем 5% рецидивов. С другой стороны, полихимиорезистентность, ассоциированная с изониазидом, значительно снижает эффективность химиотерапии и является исходной основой для формирования туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ). По данным исследования Ю.М. Маркелова [3], формированию множественной лекарственной устойчивости МБТ предшествовало широкое распространение изониазид-ассоциированных вариантов полихимиорезис-тентности возбудителя. Наиболее часто МЛУ-ТБ предшествовала устойчивость к изониазиду, стрептомицину и этамбутолу. Значение лекарственной устойчивости к изониазиду подчеркивается в исследовании И.А. Васильевой, А.Э. Эрге-шова, А.Г. Самойлова и др. [4]. Авторы отмечают, что наряду с МЛУ возбудителя, важнейшим фактором риска неблагоприятного отдаленного результата лечения у больных туберкулезом органов дыхания является исходная устойчивость к изониазиду при возможной устойчивости и к другим противотуберкулезным препаратам. Актуальность изучения туберкулеза легких с ассоциированной устойчивостью возбудителя к изо-ниазиду связана также с широким применением препарата в режимах профилактического лечения у больных с ВИЧ-инфекцией.
В соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания и приказом МЗ РФ № 951 у больных с устойчивостью возбудителя к изониазиду и другим химиопрепаратам, но чувствительностью к рифампицину применяется 2-й режим химиотерапии [5,6].
Цель исследования — определить особенности клинического течения и эффективность лечения туберкулеза легких у больных, при использовании 2-го режима химиотерапии по протоколу Федеральных клинических рекомендаций.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведена ретроспективная оценка лечения в стационаре за 2009—2015 гг. 214 ВИЧ-отрицательных больных с условием отбора — наличие деструкции, бактериовыделения, лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду и другим химиопрепаратам, при сохраненной чувствительности к рифампицину. Мужчин было 174 (81,3%), женщин - 40 (18,7%). Пациенты в возрасте 17-29 лет — 27 (12,6%), 30-39 лет — 55 (25,7%), 40—49 лет — 60 (28,0%), 50—59 — 49 (22,9%) и 60 лет и старше — 23 (10,7%). Впервые выявленные больные — 62 человека (29%), с повторным лечением — 126 (58,9%), с рецидивом заболевания — 26 (12,1%). Обследование и лечение больных проводились в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению туберкулеза и приказом МЗ РФ от 29.12.2014 г. №951.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Исследованием установлено, что в структуре клинических форм болезни превалировал ин-фильтративный туберкулез легких — 104 больных (48,6%), впервые диагностированный 62,9%. Фиброзно-кавернозный туберкулез в общей структуре занимал второе место — 40 больных (18,7%). Выраженная интоксикационная симптоматика наблюдалась у 109 больных (50,9%), бронхопульмональная — у138 (64,5%). Процесс в пределах 1—2 сегментов легкого наблюдался у 62 больных (29%), 1—2 долей — у 56 (25,7%), целого легкого — у 46 (21,5%), обоих легких — у 51 больного (23,8%). Клинико-прогностический интерес при туберкулезе легких представляют данные о количестве и размерах деструктивных полостей в легочной ткани. По данным исследования, единичные полости наблюдались у 86 больных (40,2%), множественные — у 128 (59,8%). Деструкция до 2 см в диаметре составила 22,9%, 2—4 см — 49,5%, более 4 см — 27,6%.
С точки зрения перспективы заживления деструкции в легких важен характер полостных образований, определяемый степенью развития перикавитарной соединительной ткани. Выделяют начинающиеся, пневмониогенные, эластические, ригидные и фиброзные полости. Если первые 3 варианта имеют перспективу терапевтического излечения, то ригидные и фиброзные полости могут быть излечены преимущественно
6,5%
хирургическим путем. Характеристика полостей представлена на рисунке.
Как видно на рисунке, превалировала пнев-мониогенная деструкция (37,9%). Ригидные и фиброзные полости составили в сумме 32,7%, что практически исключает у данных больных возможность консервативного излечения. Своевременное определение показаний к оперативному лечению у этих больных снижает риск формирования и амплификации (расширения) лекарственной устойчивости возбудителя и прогресси-рования заболевания.
Ядром современной доктрины лечения туберкулеза является адекватная химиотерапия на основании максимально раннего определения спектра лекарственной устойчивости возбудителя, при использовании методов и технологии микробиологической и молекулярно-генетичес-кой диагностики туберкулеза. Выбор предлагаемых сегодня режимов химиотерапии туберкулеза происходит на основании данных анамнеза и спектра лекарственной устойчивости возбудителя. У наблюдаемых бактериовыделителей определено 15 различных спектров лекарственной устойчивости возбудителя. Спектры с устойчивостью к 3 препаратам, включая изониазид, наблюдались у 69 больных (32,2%), к 4 — у 55 (25,7%), к 2 препаратам — у 45 (21%). Лидировали спектры с устойчивостью к изониазиду, стрептомицину, этамбутолу и изониазиду, стрептомицину, этамбутолу и канамицину, наблюдавшиеся у 24 больных каждый (по 11,2%). Лекарственная устойчивость к отдельным химио-препаратам среди всех больных составила: к стрептомицину — 80,4%, этамбутолу — 60,7%,
канамицину/амикацину — 45,3%, фторхиноло-нам — 26,2%. Следует отметить высокий уровень устойчивости МБТ к этамбутолу у впервые выявленных больных — 58,1%.
Абациллирование к 8-му месяцу лечения, по данным метода посева, наступило у 50,5% больных. Заживление полости деструкции к этому же сроку отмечалось у 33,2% больных.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Туберкулез легких с устойчивостью возбудителя к изониазиду при чувствительности к ри-фампицину у 48,6% пациентов протекает преимущественно в форме инфильтративного процесса, при этом у 45,3% из них были поражены целое или оба легких.
2. Множественная деструкция легочной ткани наблюдалась у 59,8% пациентов, при этом у 77,1% из них ее размер составил 2—4 см и более.
3. При формировании режима химиотерапии следует учитывать бесперспективность использования в лечении стрептомицина при устойчивости к нему более 80% микобактерий, а также высокий уровень резистентности возбудителя к этамбутолу (60,7%), в том числе у впервые выявленных больных (58,1%).
4. Учитывая наличие у 32,7% больных ригидных и фиброзных полостных образований, потенциал консервативного излечения больных с рассматриваемым спектром устойчивости составляет не более 70%.
5. Низкий показатель заживления деструкции (33,2%) свидетельствует об ошибках и неиспользуемых резервах при проведении химиотерапии, а также о необходимости поиска новых подходов к лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза.
ЛИТЕРАТУРА
1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2016. Geneva, 2016. Доступно по: http:// www. who. int/tb/publications/global_report /en /. Ссылка активна на 07.06.2017.
2. Zhang Y., Yew W.W. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2009; 13 (11): 1320-1330.
3. Маркелов Ю.М. Клинико-эпидемиологические особенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерии и причины его распростра-
л Начинающаяся и Пневмониогенная
я Эластическая н Ригидная
н Фиброзная
Характер каверн при устойчивости МБТ к изониази-ду (n = 214).
нения в Карелии. Туберкулез и болезни легких; 2011; 8: 11-17.
4. Васильева И.А., Эргешов А.Э., Самойлова А.Г. и др. Отдаленные результаты применения стандартных режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания. Туберкулез и болезни легких. 2012; 4: 3-8.
5. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания. ООО «НЬЮ ТЕРРА»; 2016: 52.
6. Приказ МЗ РФ № 951 от 29 декабря 2014 г. «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания». Доступно на http: //www.garant.ru/ products/ipo /prime/doc/ 70749840/. Ссылка активна на 07.06.2017.
Поступила 03.06.2017 Принята к опубликованию 03.07.2017
REFERENCES
1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2016. Geneva, 2016. Available at: http://www.who.int/ tb/publications/global_report/en/. Accessed 07.06.2017.
2. Zhang Y., Yew W.W. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2009; 13 (11): 1320-1330.
3. Markelov, Yu.M. Clinical and epidemiological features of tuberculosis with multi-drug resistant Mycobacterium tuberculosis and causes of its spread in Karelia. Tuberculosis and lung disease. 2011; 8: 11-17. (In Russ.).
4. Vasileva I.A., A.E. Ergeshov, Samoilov A.G., et al. long-term results of the use of standard chemotherapy regimens in patients with tuberculosis of respiratory organs. Tuberculosis and lung disease. 2012; 4: 3-8. (In Russ.).
5. Federal clinical recommendations on diagnostics and treatment of tuberculosis of respiratory organs. «NEW TERRA»; 2016: 52. (In Russ.).
6. Ministry of health order No. 951 from December 29, 2014 «On approval of methodical recommendations for improving the diagnosis and treatment of tuberculosis of respiratory organs». Available at http: //www.garant.ru/prod-ucts/ipo/prime/doc/70749840/. Accessed 07.06.2017. (In Russ.).
Received 03.06.2017 Accepted 03.07.2017
Сведения об авторах
Захаров Андрей Владимирович — к. м. н., зав. отделением Государственного бюджетного учреждение здравоохранения Ярославской области «Областная клиническая туберкулезная больница». Тел.: 8 (4852) 43-91-76; факс. 8 (4852) 43-97-25. E-mail: [email protected].
Хохлов Александр Леонидович — д. м. н., профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой клинической фармакологии с курсом института последипломного образования ФГБОУ ВО Ярославского государственного медицинского университета. Тел.: 8 (4852) 45-84-61. E-mail: [email protected].
Эргешов Атаджан Эргешович — д. м. н., профессор, директор ФГБНУ Центральный НИИ туберкулеза. Тел.: 8 (499) 785-90-19. E-mail: [email protected].
About the authors
Zakharov Andrey V. — Candidat of Medical Sciences, head. office of the state budgetary healthcare institution of Yaroslavl region «Regional clinical tuberculosis hospital». Tel.: 8 (4852) 43-91-76; Fax. 8 (4852) 43-97-25. E-mail: [email protected].
Khokhlov Alexander L. — Doctor of Medical Sciences, Professor, corresponding member. RAS, head. Department of clinical pharmacology with course of Institute of postgraduate education DEPARTMENT AT Yaroslavl state medical University. Tel.: 8 (4852) 45-84-61. E-mail: [email protected].
Ergeshov Atajan E. — Doctor of Medical Sciences, Professor, Director of the FEDERAL Central tuberculosis research Institute, Moscow. Tel.: 8 (499) 785-90-19. E-mail: [email protected]
