CC BY
66
Особенности течения, диагностики и терапии детей с преждевременным половым развитием при гипоталамической гамартоме и идиопатической форме
А.В. БОЛМАСОВА*, к.м.н. М.А. КАРЕВА, к.м.н. Е.М. ОРЛОВА
Peculiarities of the clinical course, diagnostics, and therapy of premature sexual development in the children presenting with its idiopathic form and with hypothalamic hamartoma
A.V. BOLMASOVA, M.A. KAREVA, E.M. ORLOVA
Эндокринологический научный центр, Москва
Идиопатическая форма является наиболее распространенной среди всех центральных форм ППР (от 30 до 70%) и встречается преимущественно у девочек. Гипоталамическая гамартома (ГГ), как причина ППР, встречается реже, однако это наиболее часто выявляемое образование у детей обоего пола с манифестацией истинного ППР до 3 лет. Проблемы диагностики и терапии различных форм центрального ППР занимают важное место в практике педиатра-эндокринолога. Доказана эффективность терапии аналогами люлиберина в плане увеличения конечного роста и подавления прогресси-рования полового развития, показана обратимость воздействия аналогов люлиберина на систему гонадостата. Тем не менее продолжают обсуждаться особенности течения, принципы лечения и эффективности терапии различных этиологических вариантов центрального ППР. Изучаются последствия лечения аналогами люлиберина: процессы восстановления нормального пубертата, влияние на репродуктивную функцию, массу тела и зависимость терапии от формы центрального ППР. В статье представлены данные об особенностях течения заболевания и эффективности терапии у детей с идиопатической формой гонадотропинзависимого ППР и ППР, ассоциированного с гамартомой.
Ключевые слова: преждевременное половое развитие, гипоталамическая гамартома, идиопатическое центральное преждевременное половое развитие, аналоги люлиберина.
The idiopathic form of premature sexual development (PSD) is the commonest variety among the central forms of PSD (accounting for 30 to 70% of the total). It occurs primarily in the girls. The prevalence of hypothalamic hamartoma (HH) as a cause of premature sexual development is on the whole lower, but it is most frequently diagnosed in the children of either sex under the age of 3 years with the clinical manifestations of true PSD. Diagnostics and treatment of different forms of premature sexual development constitute an appreciable part of the practical work of a pediatric endocrinologist. The efficacy of PSD therapy with luliberin analogs has been definitively demonstrated in the context of increasing the final height of the children and suppressing the progression of their sexual development. Moreover, the reversibility of the effects of luliberin analogs on the gonadostatic activity has been confirmed. Nevertheless, peculiarities of the clinical course of various etiological variants of central PSD, principles of its treatment, and its efficacy remain a matter of debate. In the present paper, the special emphasis is laid on the consequences of PSD therapy using luliberin analogs including the recovery of the process of normal puberty, effects on the reproductive function, body weight, and the dependence of the treatment on the clinical form of central PSD. The data on the peculiarities of the clinical course of premature sexual development and the efficacy of its treatment in the children with the idiopathic form of gonadotropin-dependent PSD and hamartoma-associated PSD are presented
Key words: premature sexual development, hypothalamic hamartoma, idiopathic central premature sexual development, luliberin analogs.
Преждевременным половым развитием (ППР) считается появление вторичных половых признаков до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков [1, 2]. Центральные или гонадотропинзависимые формы ППР могут являться одним из симптомов новообразований головного мозга, приводить к патологически низкому конечному росту и сопряжены с тяжелой психоэмоциональной травмой для ребенка и семьи в связи с резким изменением поведения и внешнего вида.
Основной целью терапии ППР является блокирование импульсной секреции ЛГРГ, и, как следствие, прекращение прогрессирования полового
развития, костного созревания и улучшение ростового прогноза [3—9]. «Золотым стандартом» лечения центральных форм ППР считается использование пролонгированных аналогов люлиберина. За рубежом данная терапия используется более 20 лет [10—17]. В России депо-аналоги ЛГРГ повсеместно применяются с середины 90-х годов. За это время зарубежными и отечественными авторами [18—23] была доказана высокая эффективность аналогов в отношении блокирования секреции ЛГРГ. Однако до сих пор существует ряд вопросов, касающихся эффективности терапии в отношении конечного роста пациентов [4—10].
© Коллектив авторов, 2012 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2012
*e-mail: anna_bolmasova@mail.ru
Основная проблема — определение оптимальных сроков начала и завершения терапии. Кроме этого, достаточно остро стоит вопрос о безопасности лечения, так как имеются сведения об увеличении массы тела на фоне проводимого лечения [14, 18, 20]. Отдельное место занимают проблемы, связанные с психологической адаптацией детей в коллективах и семье [24—27].
В 2009 г. экспертный совет Европейского общества детских эндокринологов (European Society for Paediatric Endocrinology, ESPE) совместно с Североамериканским обществом детских эндокринологов (Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, LWPES) принял «Консенсус о применении аналогов гонадотропин-рилизинг гормона у детей» [3]. Данный консенсус позволил уточнить сроки и показания к началу терапии, однако не дал четкого ответа на вопрос о времени отмены лечения. По мнению авторов, решение должно приниматься индивидуально в зависимости от возраста, ростовых показателей, костного возраста, а также психосоциальных аспектов. Экспертный совет пришел к выводу, что изменения индекса массы тела и костной плотности носят временный характер и полностью нивелируются после отмены препаратов. Нарушения менструального цикла после завершения терапии также не превышают средних популяционных показателей.
Особое внимание в настоящее время уделяется особенностям терапии при гипоталамической га-мартоме как наиболее злокачественного варианта ППР [1, 2, 23]. P. Feuillan и соавт. [28] было показано, что у пациентов с гипоталамической гамартомой (ГГ) после отмены терапии чаще наблюдаются нарушения менструального цикла, а также увеличение ИМТ.
В России существуют работы [1, 2], отражающие исключительно эффективность подавления гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы препаратами аналогами люлиберина. Данных, касающихся влияния терапии на ростовой прогноз с учетом популяционных факторов, безопасности лечения, а также особенностей лечения терапии в зависимости от нозологической формы до настоящего момента, по нашим сведениям, опубликовано не было.
Материал и методы
Обследовали детей с манифестацией признаков ППР до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков. Были включены все пациенты с признаками ППР, у которых имело место опережение роста или скорости роста более чем на 2 SD для данного возраста, и одновременно отмечалась прогрессия костного созревания более чем на 2 года по сравнению с паспортным, согласно классификации Таннера (1968). Для оценки костного возраста проводилась рентгенография
кистей с лучезапястными суставами. Костный возраст пациентов определялся в соответствии с методикой, представленной в «Рентгенологическом атласе развития скелета руки и запястья» (W. Greulich, S. Pyle S, 1959).
Всем детям была проведена стимулирующая проба с аналогом ЛГРГ (бусерелин интраназально 2 дозы или диферелин 0,1 п/к), на основании которой в дальнейшее исследование были включены только дети с максимальным выбросом ЛГ более 10 Ед/л. Уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, эстрадиола определяли на автоматическом анализаторе Vitros («Johnson and Johnson company»). Далее всем детям с установленным центральным ППР проводили МРТ головного мозга, в соответствии с результатами которого в дальнейшее исследование вошли дети без органических изменений в головном мозге или наличием гамартомы гипоталамуса. МРТ головного мозга осуществлялась в отделении МР-томографии ФГУ ЭНЦ на томографе Magnetom Harmony фирмы «Siemens» (Германия).
В результате в исследование были включены 80 детей с гонадотропинзависимым ППР, из которых группу с гипоталамической гамартомой (ГГ) составили 35 пациентов (24 девочки и 11 мальчиков); 45 пациентов (41 девочка и 4 мальчика), у которых не было обнаружено изменений в головном мозге, составили группу с идиопатической формой центрального ППР.
Для оценки эффективности терапии в отношении конечного роста была, по данным архива, сформирована группа сравнения, состоящая из 17 пациентов (14 девочек и 3 мальчика), с установленным диагнозом «гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие», не получавших терапию по различным причинам и достигших конечного роста.
Пациентам с идиопатической формой ППР и ГГ была назначена терапия депо-аналогом люлибери-на — трипторелином 3,75 мг (диферелин, производитель — «Beaufour Ipsen International» (Франция)) в дозировке 100 мкг/кг при кратности введения 1 раз в 28 дней. Для оценки эффективности и безопасности лечения проводили динамический контроль антропометрических данных, признаков прогрессиро-вания полового развития, контроль гормональных показателей, ультразвуковой картины изменений органов малого таза у девочек. УЗИ органов малого таза проводили на ультразвуковых аппаратах Hewlett Packard Image Point (США), Toshiba Aplio XG-790 (Япония) по общепринятой методике.
Всем пациентам, закончившим терапию, проводилось обследование на момент отмены лечения, через 1 год после его отмены и при достижении конечного роста.
Данные представлены в виде медианы, с указанием 25—75 процентилей. Оценку достоверности
различий между группами проводили с помощью тестов Крускала—Уоллиса и Манна—Уитни, внутри групп — с помощью теста Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05 при сравнении между группами и р<0,01 при сравнении внутри групп.
Результаты
В группе идиопатического ППР заболевание значительно чаще встречалось у девочек (91%), чем у мальчиков. Первым симптомом заболевания у девочек данной группы было увеличение молочных желез и темпов роста. На момент первичного обследования 59% девочек имели 3-ю стадию развития молочных желез по Таннеру и 38,5% — 2-ю стадию. Наличие менструаций отмечалось в 21,9% случаев, а медиана возраста менархе составила 1,75 года (0,9—6,0). У 3 из 4 мальчиков при поступлении степень полового развития соответствовала 3-й стадии, у 1 — 2-й стадии, а объем яичек в среднем составлял 13,5 мл (10,0—17,5 мл). SDS роста на момент поступления составил 2,55 (1,61—4,03), а SDS скорости роста — 3,65 (2,22—6,06); при этом соотношение костного и хронологического возраста (КВ/ХВ) превышало единицу и составило 1,61 (1,33—2,02).
В группе ГГ также преобладали девочки, однако в меньшем, чем при идиопатическом ППР, соотношении (69%). Возраст манифестации заболевания в этой группе составил 1,8 года (0,6—3,0 года) и был значительно меньше, чем у больных с идиопатиче-ской формой — 3,59 года (1,5—5,56 года) (р=0,007). У мальчиков первые признаки заболевания отмечены в 2,49 года (0,4—7 лет), что статистически не отличалось от возраста манифестации заболевания у девочек, который составил 1,49 года (0,15—4 года) (р=0,197). Первые проявления заболевания у большинства детей (82%) этой группы возникали в первые 4 года жизни. На момент диагностики 48% девочек имели уже 3-ю стадию развития молочных
желез по Таннеру, при этом одновременно с ростом молочных желез у большинства отмечались кровянистые выделения из влагалища (70,8%). Медиана возраста менархе в этой группе составила 1,86 года (0,66—2,86 года), а кратность циклов — 5,05 (1—12).
С наибольшей частотой встречался инфраги-поталамический (педункулярный) тип ГГ — 66%, а наиболее редким был интрагипоталамический (се-сильный) тип — 11%. SDS роста в этой группе значительно превышал соответствующий показатель роста в первой группе и составил 3,86 (2,96—4,93) (^=0,0046). SDS скорости роста также превышал нормативы и составил 4,96 (3,77—6,09). Соотношение КВ/ХВ отличалось от такового в группе идиопатического ППР и составило 2,35 (1,84—3,05) (^=0,000026). Антропометрические показатели пациентов двух групп представлены в табл. 1.
Базальные и стимулированные уровни гонадо-тропинов (ЛГ, ФСГ) достигали пубертатных значений в соответствии с критерием включения в исследование и существенно не различались между группами (максимальный выброс ЛГ в группе идиопати-ческого ППР составил 48,5 (32,9—66,6), а в группе ГГ — 64,65 (30,5—120) (р=0,91). Уровень тестостерона у мальчиков не различался между группами, однако была выявлена тенденция к более высокому уровню эстрадиола в группе ГГ (табл. 2).
Размеры матки, яичников, объем тестикул статистически не различались у детей с ГГ и идиопати-ческой формой ППР.
Все пациенты обеих групп получали внутримышечно трипторелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней. Эффективность лечения оценивалась через 1 год. Часть пациентов отказались от участия в дальнейшем обследовании, в связи с чем через 2 года лечения эффективность можно было оценить у 19 пациентов, через 4 года — у 12.
Возраст начала терапии в группе ГГ был моложе, чем у детей с идиопатическим ППР — 3,24 года (2,0— 4,53 года) и 5,32 года (3,0—7,63 года) (р=0,0053), что
Таблица 1. Антропометрические показатели двух групп на момент поступления и через 1 год терапии аналогами люлиберина
Показатель Идиопатическое ППР Гамартомы Р
SDS роста при манифестации 2,55 (1,61—4,03) 3, 86 (2,96—4,93) 0,0046
SDS роста через 1 год терапии 3,04 (2,48—3,95) («=23) 4, 3 (2,84—4,9) (и=19) 0,0089
SDS скорости роста при манифестации 3,65 (2,22—6,06) 4,96 (3,77—6,09) 0,94
SDS скорость роста через 1 год терапии -0,04 (-1,09—1,37) («=23) 0,94 (0,36—2,33) (п=16) 0,13
SDS роста/КВ при манифестации -1,69 (—2,51— -0,67) —2,68 (-3,73— -1,38) 0,05
SDS роста/КВ через 1 год терапии -1,47 (-1,95—0,19) (и=20) -2,64 (-2,78— -1,2) («=13) р1—2=0,035
КВ/ХВ при манифестации 1,61 (1,33—2,02) 2,35 (1,84—3,05) 0,000026
КВ/ХВ через 1 год терапии 1,51 (1,33—1,9) (и=23) 1,77 (1,6—2,74) («=19) 0,016
SDS ИМТ при манифестации 0,89 (0,44—2,03) 1,58 (0,91—2,3) 0,5
SDS ИМТ через 1 год терапии 1,57 (0,72—2,14) (и=23) 1,65 (0,24—2,69) (и=19) 0,24
SDS ИМТ при конечном росте 1,01 (0,34—1,29) (и=6) 0,88 (0,8—0,95) (и=4) 0,65
Целевой рост, см 165,2 (160—171,5) 167 (161—170,5) 0,2
SDS целевого роста 0,49 (-0,33—1,5) 0,54 (-0,56—1,17) 0,2
объясняется более ранним возрастом манифестации заболевания. Через 1 год после начала лечения SDS роста в группе идиопатического ППР составил 3,04 (2,48-3,95), а в группе ГГ - 4,3 (2,84-4,9), что статистически не отличалось от показателей на момент начала терапии (р=0,17 и р=0,71 соответственно). При сравнении данного показателя между группами через 1 год лечения статистически значимая разница сохранялась (р=0,0089).
SDS скорости роста через 1 год терапии значительно снизился в обеих группах. Различий SDS скорости роста между группами через год лечения выявлено не было (р=0,13). Показатель КВ/ХВ через 1 год лечения при идиопатическом ППР составил 1,51 (1,33—1,9), что значительно меньше, чем на момент начала терапии (р=0,00012). В группе ГГ показатель КВ/ХВ составил 1,77 (1,6—2,74), что также существенно различалось от первоначального показателя (р=0,039). При сравнении КВ/ХВ между группами была получена статистическая разница (р=0,016).
Коэффициент SDS роста/КВ возрастал на протяжении 1-го года лечения, что свидетельствовало об улучшении ростового прогноза. В группе идиопатического ППР этот показатель составил -1,47 (-1,95—0,19) (р=0,032), а в группе ГГ — 2,64 (-2,78—1,2) (р=0,05). Однако при сравнении между группами через 1 год лечения статистическая разница сохранялась (р=0,035). Медиана SDS ИМТ не выходила за пределы +2 SD как на момент диагностики, так и через 1 год терапии (р>0,05) и была одинаковой в двух группах (р>0,01).
После 2 лет лечения статистически значимых различий между группами в показателях SDS роста
не отмечалось (р=0,12). SDS скорости роста снижалось в течение первых 2 лет терапии в обеих группах, достигнув через 4—6 лет отрицательных значений (идиопатическое ППР: -1,52 SD (-2,79—0,6), ГГ: -1,33 SD (-3,14—0,8) (р=0,73). Отношение КВ/ХВ через 2 года лечения, как и в последующий период наблюдения, не различалось между группами (КВ/ ХВ через 4 года при ГГ — 1,3 (1,23—1,48), при идио-патическом ППР — 1,34 (1,21—1,4) (р=0,8). Отношение SDSроста/КВ возрастало на протяжении терапии, что свидетельствовало об улучшении ростового прогноза. Различия между группами отмечались в течение первых 2 лет терапии и окончательно нивелировались на 3-м году (SDSроста/КВ через 3 года лечения в группе ГГ составил -1,1 (-1,44—0,3), а в
группе идиопатического ППР--1,13 (-2,04—0,37]
(Р=0,92).
10 девочек в процессе исследования достигли конечного роста, который составил 155,6 см (150—156 см) (я=6) в группе идиопатического ППР и 161,5 см (157,8—167,4 см) (я=4) в группе ГГ (р=0,088). Отсутствие статистически значимой разницы в конечном росте между группами объясняется более ранним началом лечения детей с ГГ. Конечный рост детей в группе сравнения составил 146,2 см (141—152 см), что значительно отличалось от конечного роста детей в группе с идиопатической формой (р=0,0002) и ГГ (р=0,00012).
Мы не нашли различий в целевом росте между группами, что говорит об отсутствии специфических генетических факторов, влияющих на конечный рост при данных формах заболевания. При достижении конечного роста SDS ИМТ также был одинаковым в двух группах (р=0,65).
Таблица 2. Сравнение гормональных и инструментальных показателей двух групп на фоне терапии
Показатель Идиопатическое ППР Гамартомы Р
ЛГ при поступлении, Ед/л 2,15 (1,4— 3,8) 2,55(1,6— 4,1) 0,63
Пик ЛГ при стимуляции, Ед/л 48,5 (32,9— 66,6) 64,65 (30,5 —120) 0,91
ЛГ через 1 год лечения, Ед/л 0,5 (0,3— -1,7) 1,1 (0,6— -1,7) 0,5
ЛГ через 1 год после отмены препарата, Ед/л 2,9 (1,25— 2,5) 3,1 (2,9— 3,1) 0,5
ФСГ базальный, Ед/л 4,45 (3,5— 5,76) 3,15 (2,1— 4,9) 0,16
Пик ФСГ при стимуляции, Ед/л 22,5 (15,5— 29,3) 30,0 (12,2— 46,0) 1,0
ФСГ через 1 год лечения, Ед/л 1,65 (1,2— 2,45) 0,55 (0— 1,1) 0,06
ФСГ через 1 год после отмены, Ед/л 3,3 (2,8— 4,9) 3,0 (1,7— 5,2) 0,7
Эстрадиол при манифестации, пмоль/л 121,5 (78,05 —163,5) 197,8 (116 —232) 0,06
Эстрадиол через 1 год терапии (пмоль/л) 43,5(40,3— 66,8) 33,85 (25,5— 43,85) 0,23
Эстрадиол через 1 год после отмены препарата, пмоль/л 135(122— 145) 159 (120— 276) 0,49
Тестостерон при поступлении, нмоль/л 14,5 (8,8— 17,25) 14,8(11,8— 20,7) 0,25
Длина матки при манифестации (см) 3,35(3,0— 4,0) 3,5 (3,2— 3,9) 1,0
Длина матки через 1 год лечения, см 3,2 (2,9— 4,2) 3,3 (2,8— 3,6) 0,72
Длина матки через 1 год после отмены препарата, см 4,9 (4,8— 5,4) 4,8 (4,5— 5,2) 0,67
Объем яичников при манифестации, мл 2,69 (1,68— 3,62) 2,42 (1,5— 3,46) 0,2
Объем яичников через 1 год после лечения, мл 0,94(0,82— -1,54) 1,57 (1,47— 2,16) 0,12
Объем тестикул при манифестации, мл 13,5 (10— 17,5) 15,0 (10— 19) 0,5
Объем тестикул через 1 год после отмены препарата, мл 4,6 (4,4— 5,4) 4,2 (3,6— 6,4) 0,6
На фоне терапии отмечалось снижение уровней гонадотропинов и эстрадиола до допубертатных значений в обеих группах (см. табл. 2). Длина матки и объем яичников спустя 12 мес после начала лечения соответствовали препубертатному уровню.
Всего 18 пациентов (по 9 из каждой группы) завершили лечение в течение периода исследования. Причиной отмены терапии во всех случаях служило достижение хронологического возраста, близкого к среднему возрасту нормального пуберата, а также снижение SDS скорости роста до равного или меньшего -2 SD. Возраст отмены в обеих группах статистически не различался и составил в группе с идио-патическим ППР 9,3 года (8,7—9,86 года), а в группе с ГГ — 8,9 года (8,0—9,95 года) (р=0,75).
Спустя 1 год после отмены терапии на обследование явились 6 девочек (3 из группы с ГГ и 3 из группы с идиопатическим ППР). Уровни ЛГ, ФСГ, эстрадиола у этих пациенток вновь возросли до пубертатных значений, также увеличились размеры матки и придатков. Статистически значимой разницы между группами по данным показателям выявлено не было. У 3 девочек с идиопатическим ППР и ГГ менструации возобновились через 12 мес.
Обсуждение
У пациентов с ГГ заболевание манифестировало раньше, а темпы роста были выше, чем у детей с идиопатическим ППР. Отмечены более выраженная прогрессия КВ и более высокое соотношение КВ/ХВ в группе ГГ по сравнению с идиопатическим ППР. Эти данные совпадают с результатами зарубежных исследователей. С. Тгшп и соавт. [29] показали, что дети с ППР при наличии ГГ имеют более ранний возраст манифестации и более прогрессивное течение заболевания, чем пациенты с астроци-томами или другими органическими поражениями ЦНС. Р. Feuillan и соавт. [28] при сравнении девочек с ГГ и идиопатическим ППР обнаружили в первом случае более высокий выброс ЛГ при стимуляции ЛГРГ.
Большинство публикаций за последние 20 лет свидетельствуют в пользу эффективности терапии ППР аналогами люлиберина. Однако в единичных исследованиях ставится под сомнение положительное влияние этих аналогов на конечный рост. Например, по данным А. Сои1о^Пуа и соавт. [30], лечение аналогами люлиберина не увеличивает конечный рост пациенток. Конечный рост пациентов, закончивших лечение, колеблется от 158 до 161 см [31]. В нашей работе конечный рост пациентов, равный 155,6 см (150—156 см) (я=6) в группе идиопа-тического ППР и 161,5 см (157,8—167,4 см) (я=4) в группе ГГ, статистически не различался (Р=0,088). Отсутствие этой разницы можно объяснить более ранним началом лечения детей с ГГ. Мы не нашли
исследований, где бы проводился сравнительный анализ конечного роста в группах детей с ППР разной этиологии.
Количество детей, закончивших терапию, было небольшим (18 человек), однако распределение внутри групп по 9 человек, позволило статистически сопоставить полученные результаты.
У всех детей, закончивших терапию, полностью восстановилась деятельность гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы через 1 год после лечения, что не противоречит данным других исследований. Обобщенные результаты сформулированы в Консенсусе, согласно которому полное восстановление репродуктивной функции происходит в среднем через 16 мес после отмены терапии [3]. Нами не было выявлено повышения SDS ИМТ до начала и после отмены терапии, что также сопоставимо с результатами ряда работ [3, 14, 19]. Однако Р. Feuillan и соавт. [28] при долгосрочном исследовании репродуктивной функции у детей после лечения аналогами люлиберина показали, что у девочек с ГГ чаще встречается олигоменарея и более высок ИМТ по сравнению с пациентками с идиопатическим ППР.
Заключение
Наше исследование показало, что пациенты с ГГ имеют более раннее начало ППР и в отсутствие лечения более прогрессирующее его течение и более неблагоприятный ростовой прогноз по сравнению с пациентами, страдающими идиопатическим центральным ППР. Терапия аналогами люлиберина при различных формах гонадотропинзависимого ППР является эффективной и безопасной, подавляет активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и положительно влияет на конечный рост пациентов. Учитывая более раннее начало и прогрессирующее течение ППР при ГГ, большое значение для эффективности в отношении конечного роста имеет своевременное начало терапии. При раннем начале лечения детей с ГГ ростовой эффект не отличается от такового в группе идиопатического ППР. После отмены лечения аналогами ЛГ происходит восстановление работы гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в течение 1 года. Терапия аналогами люлиберина практически не влияет на ИМТ, который не различается при разных нозологических формах ППР.
Участие авторов:
1. Концепция и дизайн исследования: Е.М. Орлова, М.А. Карева, А.В. Болмасова.
2. Сбор и обработка материала: А.В. Болмасова.
3. Статистическая обработка данных: А.В. Бол-масова.
4. Написание текста: А.В. Болмасова.
5. Редактирование: Е.М. Орлова, М.А. Карева.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие: норма и патология. М: Колор Ит Студио 2002; 64—68.
2. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии. М: Универсум паблишинг 2006; 361.
3. Carel J.C., Eugster E.A., Rogol A. Consensus statement on the use ofgonadotropin-releasing hormone analogs in children. J Pediatr (Paris, France) 2009; 123: 4: 752—762.
4. Lazar L., Padoa A., Phillip M. Growth pattern and final height after cessation of gonadotropin-suppressive therapy in girls with central sexual precocity. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 9: 3483—3489.
5. Paul D., Conte F.A., Grumbach M.M., Kaplan S.L. Long-term effect of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy on final and near-final height in 26 children with true precocious puberty treated at a median age of less than 5 years. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2: 546—551.
6. Bertelloni S., Baroncelli G.I., Ferdeghini M. Final height, gonadal function and bone mineral density of adolescent males with central precocious puberty after therapy with gonadotropin-releasing hormone analogues. J Pediatr (Pisa, Italy) 2000; 159: 5: 369— 374.
7. Klein K.O., Barnes K.M., Jones J.V., Feuillan P.P., Cutler G.B.Jr. Increased final height in precocious puberty after long-term treatment with LHRH agonists: the National Institutes of Health experience. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86 : 10: 4711—4716.
8. Arrigo T., Cisternino M., Galluzzi F. et al. Analysis of the factors affecting auxological response to GnRH agonist treatment and final height outcome in girls with idiopathic central precocious puberty. Eur J Endocrinol 1999; 141: 2: 140—144.
9. MulD., Bertelloni S., Carel J.C., Saggese G., Chaussain J.L., Oost-dijk W. Effect of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in boys with central precocious puberty: final height results. Hormon Res 2002; 58: 1: 1—7.
10. Cassio A., BalM.O., OrsiniL.F. Reproductive outcome in patients treated and not treated for idiopathic early puberty: long-term results of a randomized trial in adults. J Pediatr 2006; 149: 4: 532— 536.
11. Feuillan P.P., Jones J.V., Barnes K.M. Boys with precocious puberty due to hypothalamic hamartoma: reproductive axis after discontinuation of gonadotropin-releasing hormone analog therapy. J Clin Endocrinol Metab (USA) 2000; 85: 11: 4036—4038.
12. Tanaka T., Niimi H., Matsuo N. Results of long-termfollow-up after treatment of central precocious puberty with leuprorelin acetate: evaluation of effectiveness of treatment and recovery of gonadal function. J Clin Endocrinol Metab (Japan) 2005; 90: 3: 1371—1376.
13. Arrigo T., De Luca F., Antoniazzi F. Menstrual cycle pattern during the first gynaecological years in girls with precocious puberty following gonadotropin-releasing hormone analogue treatment. J Pediatr (Italy) 2007; 166: 1: 73—74.
14. Heger S., Partsch C.J., Sippell W.G. Long-term outcome after depot gonadotropin-releasing hormone agonist treatment of central precocious puberty: final height, body proportions, body composition, bone mineral density, and reproductive function. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 12: 4583—4590.
15. Albanese A., Hopper N.W. Suppression of menstruation in adolescents with severe learning disabilities. Arch Dis Child 2007; 92: 7: 629—632.
16. Teilmann G., Boas M., Petersen J.H. et al. Early pituitary gonadal activation before clinical signs of puberty in 5- to 8-year-old adopted girls: a study of 99 foreign adopted girls and 93 controls. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 : 7: 2538—2544.
17. Tanaka T., Niimi H., Matsuo N. et al. Results of long-term follow-up after treatment of central precocious puberty with leuprorelin acetate: evaluation of effectiveness of treatment and recovery of gonadal function. The TAP-144-SR Japanese Study Group on Central Precocious Puberty. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3: 1371 — 1376.
18. Pasquino A.M., Pucarelli I., Accardo F., Demiraj V., Segni M., Di Nardo R. Long-term observation of 87 girls with idiopathic central precocious puberty treated with gonadotropinreleasing hormone analogs: impact on adult height, body mass index, bone mineral content, and reproductive function. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 : 1: 190—195.
19. Arrigo T., De Luca F., Antoniazzi F. et al. Reduction of baseline body mass index under gonadotropin-suppressive therapy in girls with idiopathic precocious puberty. Eur J Endocrinol 2004; 150 : 4: 533—537.
20. Messaaoui A., Massa G., Tenoutasse S. et al. Treatment of central precocious puberty with gonadotropin-releasing hormone agonist (triptorelin) in girls: breast development, skeletal maturation, height and weight evolution during and after treatment. Rev Med Brux 2005; 26: 1: 27—32.
21. S0rensen K., Mouritsen A., Mogensen S.S., Aksglaede L., Juul A. Insulin sensitivity and lipid profiles in girls with central precocious puberty before and during gonadal suppression. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 8: 3736—3744.
22. Poomthavorn P., Suphasit R., Mahachoklertwattana P. Adult height, body mass index and time of menarche of girls with idiopathic central precocious puberty after gonadotropin-releasing hormone analogue treatment. Gynecol Endocrinol 2011; 27: 8: 524—528.
23. Harada K., Yoshida J., Wakabayashi T., Okabe H., Sugita K. A super long-acting LH-RH analogue induces regression of hypo-thalamic hamartoma associated with precocious puberty. Acta Neurochir 1995; 137: 102—105.
24. Mul D., Versluis-den Bieman H.J., Slijper F.M. Psychological assessments before and after treatment of early puberty in adopted children. J Acta Paediatr 2001; 90: 9: 965—971.
25. Svend E.M., Flemming W.L. Psychological aspects of precocious puberty. J Acla Pacdopsychiatrica 1992; 55: 45—49.
26. Tremblay L., Frigon J.Y. Precocious puberty in adolescent girls: a biomarker of later psychosocial adjustment problems. J Child Psychiatry Hum Dev 2005; 36: 1: 73—94.
27. Baumann D.A., Landolt M.A., WetterwaldR. Psychological evaluation of young women after medical treatment for central precocious puberty. J Horm Res 2001; 56: 1—2: 45—50.
28. Feuillan P.P., Jones J.V., Barnes K., Oerter-Klein K., Cutler G.B.Jr. Reproductive axis after discontinuation of gonadotropin-releasing hormone analog treatment of girls with precocious puberty: long term follow-up comparing girls with hypothalamic hamartoma to those with idiopathic precocious puberty. J Clin Endocrinol Me-tab 1999; 84: 1: 44—49.
29. Trivin C., Couto-Silva A.C., Sainte-Rose C., Chemaitilly W., Kalifa C, Doz F., Zerah M, Brauner R. Presentation and evolution of organic central precocious puberty according to the type of CNS lesion. Clin Endocrinol (oXf) 2006; 65: 2: 239—245.
30. Couto-Silva A.C., Adan L., Trivin C., Brauner R. Adult height in advanced puberty with or without gonadotropin hormone releasing hormone analog treatment. J Pediatr Endocrinol Metab 2002; 15: 3: 297—305.
31. Jean-Claude C., Lahlou N., Roger M. Precocious puberty and statural growth. J Human Reprod Update 2004; 10: 2: e135—e147.
