CC BY
94
ЛЕКЦИИ
© Коллектив авторов, 2016
Л.Н. Мазанкова1, С.Г. Перловская2, И.С. Курохтина2, С.В. Лебедева2
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ CLOSTRIDIA DIFFICILE-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
!Кафедра детских инфекционных болезней ФГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, 2ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского ДЗМ, Москва, РФ
В статье представлены данные литературы и собственных исследований по проблеме антибио-тикоассоциированных диарей у детей. Особое внимание уделено эпидемиологическим данным, факторам риска, патогенезу, описаны клинические варианты Cl. difficile-инфекции. Освещены современные схемы лечения Cl. difficile-колитов. Представлен клинический случай рецидивирующего течения Cl. difficile-инфекции у ребенка 2 месяцев. Привлечено внимание врачей к неадекватной антибактериальной терапии и ее последствиям.
Ключевые слова: Cl. difficile-инфекция, дети раннего возраста, факторы риска, антибиотики. Цит.: Л.Н. Мазанкова, С.Г. Перловская, И.С. Курохтина, С.В. Лебедева. Особенности течения Clostridia difficile-инфекции у детей раннего возраста. Педиатрия. 2016; 95 (6): 122-130.
L.N. Mazankova1, S.G. Perlovskaya2, I.S. Kurohtina2, S.V. Lebedeva2
PARTICULARITES OF THE COURSE
OF CLOSTRIDIA DIFFICILE-INFECTION IN INFANTS
Pediatric Infectious Diseases Department, Russian Medical Academy of Postgraduate Education; 2G.N. Speransky City Children's Hospital № 9, Moscow, Russia
The article presents literature data and authors own research on the problem of antibiotic-associated diarrhea in children. Particular attention is paid to the epidemiological data, risk factors, pathogenesis and clinical variants. The article describes clinical variants of Cl. difficile infection. It provides modern treatment regimens of Cl. difficile colitis. It presents a clinical case of recurrent flow of Cl. difficile infection in 2 months old child. Authors attract doctors' attention to inadequate antibiotic treatment and its consequences.
Keywords: Cl. difficile infection, infants, risk factors, antibiotics.
Quote: L.N. Mazankova, S.G. Perlovskaya, I.S. Kurohtina, S.F. Lebedeva. Particularities of the course of Clostridium difficile infection in infants. Pediatria. 2016; 95 (6): 122-130.
В связи с широким применением антибактериальных препаратов в педиатрии в последние годы большое значение приобретает проблема развития антибиотикоассоциированных диарей (ААД) [1, 2]. По данным ВОЗ (2004), ААД - 3 и более эпизодов неоформленного стула в тече-
ние двух или более последовательных дней, развившихся на фоне приема антибактериальных средств и в течение 8 недель после их отмены, если не выявлено других причин.
В отечественной и зарубежной литературе нет точных данных относительно частоты раз-
122
Контактная информация:
Мазанкова Людмила Николаевна - д.м.н., проф.,
зав. каф. детских инфекционных болезней
ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ
Адрес: Россия, 125373, г. Москва,
ул. Героев Панфиловцев, 28
Тел.: (495) 949-17-22, E-mail: mazankova@list.ru
Статья поступила 4.10.16,
принята к печати 16.11.16.
Contact Information:
Mazankova Ludmila Nikolayevna- MD., prof., Head of Pediatric Infectious Diseases Department, Russian Medical Academy of Postgraduate Education Address: Russia, 125373, Moscow, Geroev Panfilovtsev str., 28
Теl.: (495) 949-17-22, E-mail: mazankova@list.ru
Received on Oct. 4, 2016,
submitted for publication on Nov. 16, 2016.
вития ААД в детской популяции, в проведенных ранее исследованиях этот показатель колеблется от 5 до 40% [3-5]. В этих работах чаще всего ААД наблюдалась у детей в возрасте от 2 месяцев до 2 лет независимо от способа введения антибиотика, преимущественно на фоне лечения амоксицил-лином/клавуланатом (10-25%), эритромицином (16%) и цефалоспоринами (9-43%). В амбулаторной педиатрической практике ААД, по мнению A. Damrongmanee [6], встречается в 6,2% случаев. В отечественной литературе в единичных исследованиях есть указания о частоте развития ААД у детей грудного возраста [7].
Большинство зарубежных исследователей основными причинами развития ААД считают:
1) непосредственное побочное действие антибиотиков на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) - аллергическое, токсическое и фармакологическое [8-11];
2) дисбактериоз кишечника как результат подавления антибиотиками облигатной микрофлоры и избыточного роста патогенных и условно-патогенных микроорганизмов [8, 12, 13];
3) нарушение метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике под действием антибиотиков, что ведет к развитию осмотической диареи [9, 14].
В настоящее время к факторам риска относят возраст до 2 лет, повторные курсы антибактериальной терапии, химиотерипию, иммуноде-фицитные состояния.
Любые антибиотики могут приводить к угнетению нормальной микробиоты ЖКТ и, как следствие, избыточному росту таких микроорганизмов, как Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca, Candida, Clostridium perfringens, Clostridium difficile [8, 15-17].
Особый интерес на сегодняшний день представляет клиническая картина ААД, ассоциированная с Clostridium difficile, которая, по данным зарубежных авторов, является ведущим инфекционным агентом данного состояния (1025%) [5, 18], по немногочисленным отечественным работам составляет 14,7% от общего числа антибиотикоассоциированных колитов [19].
Clostridium difficile-инфекция (МКБ-10: М04.7) - инфекционное заболевание, вызываемое токсигенными штаммами Clostridium difficile, характеризующаяся лихорадкой, интоксикацией, поражением ЖКТ с клиническими проявлениями энтерита, энтероколита (гемоколита) или псевдомембранозного колита, развившихся на фоне применения антибиотиков.
Возбудитель - Clostridia difficile - грампо-ложительная спорообразующая облигатно-ана-эробная бактерия, обладающая способностью к токсинообразованию.
По современной классификации вид Clostridium difficile относится к роду клостридии (Clostridium), семейству Clostridiaceae, порядку Clostridiales, классу Clostridia, типу Firmicutes, царству Eubactria [20].
Cl. difficile широко распространены в окружающей среде, а также в почве, в воде и в фекалиях многих диких, домашних и сельскохозяйственных животных [21].
Clostridia difficile (Cl. difficile) является представителем нормальной микрофлоры кишечника здорового ребенка [19]. Частота бессимптомного носительства у новорожденных составляет 50%, среди взрослого населения - 3-15%, среди госпитализированных больных - 3-25%. Популяция Cl. difficile в составе нормальной микрофлоры здорового взрослого человека не превышает 0,01-0,001% [22].
В большинстве исследований не было установлено четкой эпидемиологической связи между носительством Cl. difficile и заболеваемостью C. difficile-инфекцией у детей первого года жизни [4-6, 22, 23].
Источником инфекции являются больные с манифестной формой заболевания и бессимптомные носители токсигенных штаммов Cl. difficile, в т.ч. медицинский персонал стационаров.
Инфицирование Cl. difficile может осуществляться как экзогенным (передача из внешних источников), так и эндогенным путем (активация собственной микрофлоры). Наиболее значимые экзогенные источники Cl. difficile - лица с манифестными формами инфекции и бессимптомные носители, выделяющие возбудителя в окружающую среду [24]. В качестве факторов передачи могут выступать руки персонала, предметы ухода.
Cl. difficile-инфекцию часто относят к нозо-комиальным заболеваниям с экзогенным инфицированием во время пребывания в стационаре. Распространенность нозокомиальной Cl. difficile-инфекции зависит от частоты применения антибактериальных препаратов и особенностей циркулирующих штаммов возбудителя, составляя от 0,3 до 22,5 на 1000 пациентов [9].
Внутрибольничные случаи Cl. difficile-ин-фекции носят как спорадический, так и эпидемический характер. Эпидемические вспышки наиболее характерны для реанимационных, инфекционных, хирургических и онкогематоло-гических отделений [9].
Эпидемические штаммы Cl. difficile продуцируют токсины А и В, чем отличаются от штаммов, выделенных из окружающей среды.
Восприимчивость к эпидемическим штаммам Clostridia difficile возрастает на фоне комбинированной и длительной антибактериальной терапии. Длительные и повторные госпитализации повышают риск колонизации Cl. difficile. Частота колонизации Cl. difficile у госпитализированных пациентов прямо пропорциональна длительности пребывания пациента в стационаре - каждая последующая неделя увеличивает риск инфицирования на 8% [25-29].
В дополнении к росту заболеваемости все чаще появляются сообщения о спорадических вспышках Cl. difficile-инфекции, при анализе
123
которых выявляется новый штамм Cl. difficile (B1/NAP1/027), продуцирующий бинарный токсин [30, 31]. Поражения кишечника, вызванные данным штаммом клостридий, отличаются особой тяжестью и могут развиваться без предшествующей антибактериальной терапии. Этот штамм способен вырабатывать в 16 раз больше токсина А и в 23 раза больше токсина В, также он продуцирует бинарный токсин. Кроме перечисленных факторов вирулентности, он характеризуется повышенной резистентностью к антибактериальным препаратам (в т.ч. к фторхино-лонам) [32].
Помимо нозокомиального (экзогенного) пути инфицирования, большое значение в детской практике имеет эндогенный характер развития Cl. difficile-инфекции, что имеет большое значение для развития заболевания у детей раннего возраста, когда на фоне применения антибактериальных препаратов, вызывающих нарушения в составе микрофлоры кишечника, происходит активация роста и токсинообразования Cl. difficile. К антибиотикам риска относятся цефа-лоспорины III поколения, аминопенициллины, фторхинолоны [4, 5, 8, 19].
Индуцировать токсигенность Cl. difficile могут также противоопухолевые препараты, неспецифические противовоспалительные препараты, цитостатики, глюкокортикоиды [19, 21, 33].
В основе патогенеза Cl. difficile-инфекции лежит нарушение микробиоценоза кишечника в результате применения антибактериальных и других препаратов, обладающих антимикробной активностью, снижение колонизационной резистентности микрофлоры кишечника, изменение содержания аминокислот и нарушение метаболизма углеводов и желчных кислот, осуществляемого резидентными анаэробами, снижение метаболической активности кишечной микрофлоры.
Под действием факторов риска, количественных и качественных нарушений микрофлоры кишечника происходят колонизация кишечника токсигенными штаммами Cl. difficile, их размножение, продукция токсинов А и В и повреждение колоноцитов. Это в свою очередь приводит к секреции жидкости в просвет кишечника и развитию воспалительного процесса, вызывая осмотическую или инвазивную диарею, вследствие нарушения трофики кишечного эпителия, с чем связано развитие энтерита и колита, в т.ч. псевдомембранозного (ПМК) [9].
Энтеротоксины А и В играют основную роль в развитии изменений со стороны кишечника. Токсин А обладает просекреторным и провоспа-лительным действием; он способен активировать клетки-участники воспаления, вызывать высвобождение медиаторов воспаления и субстанции Р, дегрануляцию тучных клеток, стимулировать хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов. Токсин В проявляет свойства цитотоксина и оказывает повреждающее действие на колоноциты
и мезенхимальные клетки. Это сопровождается дезагрегацией актина и нарушением межклеточных контактов [11, 21, 24].
Провоспалительное и дезагрегирующее действие токсинов А и В приводит к значительному повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника. Большинство штаммов продуцирует оба токсина (А и В). Однако заболевание может вызываться и штаммами, образующими только один токсин [11, 21, 24, 34].
В настоящее время выделяют следующие основные клинические формы C. difficile-инфекции: Cl. difficile-энтерит, Cl. difficile-колит (гемоколит) без псевдомембран, ПМК [35]. Типичными признаками Cl. difficile-инфекции являются длительность диарейного синдрома и его резистентность к терапии, которые зависят от характера и глубины патоморфологических изменений в слизистой оболочке кишечника [11, 21, 24].
Анализ работ, посвященный описанию диарей, развившихся на фоне антибактериальной терапии у детей раннего возраста, показал, что спектр клинических проявлений варьирует от бессимптомного носительства и легкого, самокупирующегося течения ААД до развития ПМК, в т.ч. и фульминантного панколита [36-41]. В некоторых случаях Cl. difficile-ассоци-ированный колит может протекать без диареи в виде синдрома «острого живота», имитируя перитонит или токсический мегаколон. Токсический мегаколон проявляется остро развивающейся дилатацией толстой кишки (более 6 см в диаметре) на фоне общей интоксикации организма, отсутствием механической обструкции и характеризуется высокой летальностью [31]. К другим осложнениям Cl. difficile-ассоциированного колита относятся перфорация толстой кишки, инвагинация поперечноободочной кишки, экссу-дативная энтеропатия. При ранней отмене антибактериальной терапии и отсутствии осложнений разрешение симптомов наблюдается обычно в течение 1 недели. Однако продолжение приема «причинного» антибиотика или развитие колита уже после завершения полного курса антибактериальной терапии может приводить к длительной диарее, сопровождающейся тяжелыми электролитными нарушениями, гипопротеинемией и высокой летальностью.
У детей раннего возраста чаще встречается носительство Cl. difficile, продуцирующей токсины, но редко бывают клинически манифестные формы (вероятно, из-за отсутствия рецепторов в ЖКТ) (рис. 1); наиболее высок риск развития заболевания у детей до 5 лет, пациентов в возрасте от 65 лет и старше [19, 35].
Cl. dfficile-инфекция характеризуется острым или подострым началом на фоне или после отмены антибактериальной терапии, лихорадкой до 38-39 0С, выраженным абдоминальным синдромом на фоне метеоризма, интоксикацией (слабость, вялость, снижение аппетита),
124
100
80
rt 60
!"
п
H 40
«
tr
20
80,5 h
19,44
88,21
84,95"
15,51
11,79
15,05
До 1 года 1-3 года
4-7 лет
7-15 лет
Рис. 1. Удельный вес СТ difficile-инфекции у детей разных возрастных групп [35].
Ш - С1. ё/АсИе отрицательные, | - С1. ё/АсИе положите-тельные.
появлением рвоты и жидкого стула. Заболевание протекает в легкой, среднетяжелой и тяжелой формах с осложнениями. Возможно развитие фульминантной формы, инфекционно-токсиче-ского шока (ИТШ).
В зависимости от топики и характера воспаления в кишечнике может развиться водянистая диарея с явлениями метеоризма, однако чаще встречается энтероколит (гемоколит), редко ПМК.
При энтероколите стул частый жидкий, даже скудный, с примесью слизи, зелени, крови.
Различные исследования используют множество критериев для определения тяжести заболевания, однако нет стандартной балльной системы, используемой для проверки и классификации заболевания или прогнозирования его исхода [11, 19, 20, 24, 33]. Факторы, которые могут быть особенно информативны в прогнозировании тяжести, включают увеличение количества лейкоцитов в крови (от 15 000 до 20 000/ мм3), повышение уровня креатинина, частоту стула, выраженность болей в животе и вздутия [11, 24, 42].
ПМК отличается тяжелым течением, выраженностью интоксикации, абдоминальным синдромом, длительной лихорадкой, парезом кишечника при развитии энтероколита (гемоко-лита). Характерна гипоальбуминемия с развитием отека вплоть до анасарки (по типу экссудатив-ной энтеропатии). В анализе крови - лейкоцитоз свыше 15 тыс (до 40-50 тыс), нейтрофилез, СОЭ до 40-60 мм/ч.
Осложнения Cl. difficile-инфекции: кишечное кровотечение, эксикоз II-III степени, токсический мегаколон (дилатация толстой кишки >6 см в диаметре на фоне интоксикации), перфорация толстой кишки, инвагинация кишечника.
Внекишечные проявления инфекции встречаются редко и представлен реактивным артритом [11, 24], тендосиновитом и абсцессами различной локализации [19, 43-45]. В 2001 г. T. Sakurai и соавт. описали случай формирования кисты и абсцесса печени, вызванного Cl. difficile. Местные поражения кожи и инфекции костей на фоне Cl. difficile-ассоциированных болезней в большинстве случаев связаны с трав-
мой и попаданием спор возбудителя из окружающей среды или кожи самого пациента в ткани с последующим развитием манифестной инфекции [22, 46].
Рецидивы Cl. difficile-инфекции являются серьезной проблемой. Частота их, по данным различных авторов, достигает в среднем 20-25%. Рецидив инфекции наступает обычно через 3-7 дней после выздоровления [21, 47, 48]. Вероятность рецидива Cl. difficile-инфекции в течение 8 недель составляет около 10-20%, но как только пациент испытывает повторение, скорость дальнейших рецидивов возрастает до 40-65% [49, 50].
Диагноз Cl. difficile-инфекции может быть установлен на основании комплексной оценки анамнестических, клинических, лабораторных, эндоскопических и гистологических данных.
Совершенствование методов диагностики имеет важное значение для изучения Cl. difficile-инфекции у детей.
Лабораторная диагностика Cl. difficile-инфекции включает методы определения ток-сигенных штаммов возбудителя и токсинов А и В Cl. difficile в образцах кала: ИФА, латекс-агглютинация, ДоТ - иммуноблотинг и ПЦР-аплификация с использованием праймеров 16S рибосомальной РНК Cl. difficile, культураль-ный (бактериологический) метод (среда CCFA Cl. difficile с цефотаксимом, циклосерином и фруктозой) с определением токсигенности выделенных штаммов [19, 21, 33, 51, 52].
Рекомендуется тестирование на Cl. difficile проводить у детей в возрасте 1-2 лет с диареей до и после применения антибиотиков, особенно после исключения более распространенных возбудителей. У детей, не получавших антибиотики, культуральное обследование кала на Cl. difficile должно включаться в дополнение к другим исследованиям: так, в случаях, не связанных с применением антибиотиков, Cl. difficile-инфекции составляют 5-9% в этиологической структуре [19].
Дети старше 2 лет с гемоколитом и энтероколитом подлежат обследованию, поскольку Cl. difficile-инфекция выявляется и у детей, не получавших антибиотики [26, 31].
Выявление антигенов возбудителей в кале также удобно проводить с использованием иммунохроматографического экспресс-теста. Иммунохроматографический анализ (ИХА) — иммунохимический метод, основанный на принципе тонкослойной хроматографии и включающий реакцию между антигеном и соответствующим ему антителом в биологических материалах. Проводится с помощью специальных тест-полосок, панелей или тест-кассет.
В последние 10 лет для непосредственного обнаружения токсигенных штаммов Cl. difficile из образцов кала используется метод ПЦР, основанный на амплификации специфических последовательностей генов (NAATs), кодирующих
125
токсины А и В, основные факторы вирулентности этого вида бактерий. В настоящее время доступны несколько коммерческих вариантов тест-систем методом ПЦР: Gene Xpert Cl. difficile (Cepheid, Sunnyvale, CA), Prodesse pro Gastro Cd (Gen-Probe Prodesse, Waukesha, WI) и BD Gene Ohm Cdiff (BD, Franklin Lakes, NJ). Однако учитывая высокую чувствительность, существует возможность определения носительства токсических штаммов Cl. difficile, а не выявления причины диареи [53].
Тактика лечения Cl. difficile-инфекции проводится с учетом клинических проявлений и симптомов в сочетании с результатами обследования. Лечебные мероприятия Cl. difficile-инфекции заключаются в отмене антибактериальных препаратов, на фоне которых отмечалось развитие диареи и назначение противоклостри-диозной, профилактической и энтеросорбентной терапии.
К этиотропным препаратам с высокой клинической эффективностью относятся метронида-зол, ванкомицин, альфа-нормикс (с 12 лет).
Препаратом выбора в стартовой терапии Cl. difficile-инфекции относится метронидазол, который назначают из расчета в разовой дозе 7,5 мг/кг 3 раза в сутки внутрь курсом 7-10 дней.
При отсутствии эффекта от метронидазола и при тяжелых формах, в т.ч. ПМК, применяют ванкомицин в дозе 40 мг/кг/сут в 4 приема внутрь курсом 10-14 дней и альфа-нормикс (рифаксимин) 200 мг х 3 раза в сутки 10 дней.
В настоящее время для терапии ААД FDA (США) рекомендован фидаксомицин (Fidaxomicin), который применяют внутрь в течение 10 дней. Эффективность терапии составляет BB,2% (ванкомицин - до B5,B%), рецидивы регистрируются в 15,4% (ванкомицин - 25,3%) [21, 54-5B].
Альтернативой противомикробной терапии является пробиотики. Среди препаратов с наибольшей доказательной базой считают средства на основе Saccharomyces boulardii (Энтерол), Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) [19, 21, 33, 59].
Пробиотики применяют с целью восстановления микробиоценоза кишечника, предупреждения колонизации Cl. difficile на фоне антибактериальной терапии и иммуномодуляции, назначают после курса метронидазола и ванкомицина курсом 2-4 недели.
Доказано, что S. boulardii, благодаря продукции протеазы (54-kDa), разрушают токсины А и В Cl. difficile, повреждая соответствующие рецепторы на слизистой оболочке кишки, усиливают продукцию антител к токсинам А и В; способны адгезировать на своей поверхности бактериальные клетки; продуцируют про-теинфосфатазы (63 kDa), разрушающие липо-полисахариды патогенных E. coli; увеличивают плотность межклеточных контактов; снижают вероятность инвазии условно-патогенной флоры (УПФ); обладают метаболической активностью
(дисахаридазной); повышают уровень sIgA; оказывают провоспалительные эффекты.
Энтеросорбентные препараты назначают в острый период и при обострении (фильтрум, смекта и др.).
В последние годы все больше внимания уделяется изучению микробиоты кишечника, в связи с чем одним из перспективных вариантов терапии рецидивирующего течения клостри-диозной инфекции считается фекальная трансплантация. Разрабатываются все новые протоколы скрининга доноров, проведения процедуры. В педиатрической практике немного исследований о данном способе лечения. В 2010 г. впервые был опубликован случай 2-летнего ребенка с рецидивирующим течением Cl. difficile-инфекции, вызванной штаммом BI/ NAP1/ 027, рефрактерной к пробиотикам Saccharomyces boulardii и Lactobacillus rhamnosus GG, традиционной (метронидазол, ванкомицин) и экспериментальной терапии (рифаксимин, нитазокса-нид) антибиотиками, с последующей успешной трансплантацией фекальной микробиоты (ФМТ) у пациента [60]. В 2014 г. Jiaya Wang с коллегами в больнице Шанхая провели ФМТ 13-месячному мальчику с доказанной Cl. difficile-инфекцией с положительным результатом [59].
На сегодняшний день в рамках программы пересадки фекальной микробиоты в педиатрической популяции в клинике Mayo Clinic выполнили 27 трансплантаций микрофлоры у 22 пациентов со 100% излечением. Хотя результаты не были официально проанализированы, сообщается, что многие пациенты испытывали мгновенное улучшение в виде нормализации стула сразу после процедуры. У некоторых больных улучшение наблюдалось в течение недели [60].
Специфическая профилактика не разработана.
Ниже приводим клинический пример течения Cl. difficile-инфекции у ребенка первых месяцев жизни.
Ребенок Алина М. 1 мес 26 дней поступила в ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского (главный врач д.м.н. проф. А.А. Корсунский) 24.02.2014 на 7-е сутки заболевания с направляющим диагнозом КИНЭ, острый энтерит, с жалобами на патологический стул до 10-14 р/сут - обильный, водянистый с непереваренными комочками, слизью и зеленью, повышение температуры тела до фебрильных цифр в течение 2 дней. К врачам не обращались, лечились самостоятельно, получала энтеросорбенты (смекта). Коррекция питания не проводилась.
Anamnesis vitae: девочка от XIII беременности близкородственного брака. В семье 2 ребенка от I и IV беременностей - 14 и 9 лет соответственно - здоровы. Ребенок от II беременности умер в раннем возрасте (1 год 4 мес) от пневмонии, с рождения патологический стул. Другие беременности закончились самопроизвольным или искусственным прерыванием. Настоящая беременность протекала физиологически, роды IV преждевременные самостоятельные на 37 нед, масса тела при рождении 2900 г, длина - 50 см,
126
оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. В роддоме привита БЦЖ. Ребенок на искусственном вскармливании смесью Фрисовом с рождения.
При поступлении состояние ребенка тяжелое за счет выраженных симптомов интоксикации. Вес 3900 г (потеря веса за 7 дней 300 г). В сознании. Аппетит снижен. При осмотре ребенок вялый, капризный. Субфебрилитет до 37,7 0С. Глаза запавшие. Большой родничок 1,5x1,5 см, выполнен. Кожные покровы бледные с сероватым оттенком, выраженная мраморность. Видимые слизистые оболочки бледные, влажные. Тургор тканей резко снижен. Сердечно-легочная деятельность удовлетворительная. В легких хрипов нет. ЧСС 128 в 1 мин, ЧД 30 в 1 мин. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, умеренно чувствительный по ходу кишечника. Печень +1,5 см ниже края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Стул разжиженный со слизью и зеленью, большими объемами - до 10-14 р/сут. Мочеиспускание свободное, диурез адекватный. Менингеальной, очаговой симптоматики нет. В общем анализе крови (ОАК) повышение лейкоцитов до 16,4 • 109/л с выраженным сдвигом формулы до юных форм - п/я 30%, с/я - 4%; лимф. - 40%, анемия (гемоглобин 108 г/л, эритроциты 3,35 • 1012/л), тромбоцитоз до 689 • 109/л, СОЭ 31 мм/ч. В общем анализе мочи без особенностей. КОС - декомпенси-рованный метаболический ацидоз -pH 7,32, ВЕ -14, глкюкоза - 7,1 ммоль/л, мочевина - 5,2 ммоль/л.
Предварительный диагноз: острый энтерит, не-уточненной этиологии, тяжелое течение.
При дополнительном обследовании в биохимическом анализе крови отмечались электролитные нарушения в виде гиперкалиемии 6,2 ммоль/л, небольшой гипонатриемии 134 ммоль/л, в 5 раз повышение фермента ГГТ до 290 Ед/л (N до 64 Ед/л), прокальцитонин 0,45 нг/мл (N до 0,05 нг/мл). В копрограмме жиры, жирные кислоты, слизь, скопления лейкоцитов. Анализ кала на Campylobacter, Shigella, Salmonella spp., аденовирусы - отрицательные результаты, положительный - на ротавирус (ИФА). УЗИ органов брюшной полости и почек - патологии не выявлено, кишечные петли заполнены жидким содержимым, активно перистальтируют.
Ребенок был консультирован неврологом - диагноз: последствия перинатального гипоксически-ише-мического поражения ЦНС, синдром мышечной дис-тонии, синдром вегетативной дисфункции; осмотрен хирургом - патологии не выявлено.
Клинический диагноз: ротавирусный энтерит, тяжелое течение. Гипотрофия I степени. Последствия перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС, синдром мышечной дистонии, синдром вегетативной дисфункции.
Учитывая отягощенный преморбидный фон (гипотрофия, последствия перинатального поражения ЦНС) и тяжесть состояния, назначена комбинированная антибактериальная терапии (цефтазидим 80 мг/ кг/сут внутривенно и ванкомицин 40 мг/кг/сут per os), с целью регидратации, дезинтоксикации, коррекции метаболических нарушений проводилась внутривенная инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами 50 мл/кг/ч. Назначены фермент (креон), сорбент (смекта), КИП, пробиотики.
На фоне проводимой терапии в течение 3 дней (к 27.02) состояние ребенка с положительной динамикой, купированы лихорадка, явления эксикоза, стул 2 раза кашицеобразный, вес +100 г.
На 5-е сутки пребывания в стационаре на фоне терапии цефтазидимом внутривенно вновь отмечалось ухудшение характера стула (водянистый до 20 раз), повышение температуры тела до фебрильных цифр (38,5-39 0С), нарастание явлений интоксикации, эксикоза до II степени. По данным КОС выраженные метаболические нарушения (pH 7,27, BE -18), азотемия до 13,7 ммоль/л. Потеря в весе 100 г (масса тела 3800 г) от момента поступления.
При дообследовании в биохимическом анализе крови выявлена гипертрансаминаземия - АЛТ до 373 ед/л (N до 40 ед/л), АСТ до 55 Ед/л, синдром холестаза (ГГТ до 243 Ед/л), повышение КФК до 637 Ед/л, ЛДГ до 1205 Ед/л, мочевины до 13,6 ммоль/л, мочевой кислоты до 593 мкмоль/л, прокальцитонин 1,45 нг/ мл. При иммунологическом обследовании подтвержден диагноз иммунодефицитного состояния: снижение показателей гуморального иммунитета (IgG 2,79 г/л, IgA 0,05 г/л, IgM 0,02 г/л), снижение абсолютного числа Т-цитотоксических лимфоцитов (CD4+CD8+) 646 кл/мкл (при норме 650-2450), активированных Т-лимфоцитов до 0,4% (при норме 1-9%), снижение индекса TREC/CREC, снижение CD3+. В анализе кала подтверждены токсины А и В Clostridium difficile (ИФА).
С учетом повторной лихорадки до фебрильных цифр, выраженности интоксикации, воспалительных изменений в ОАК (лейкоцитоз до 25,74 • 109/л, п/я сдвиг - 10%, ретикулоцитоз 150%) на фоне комбинированной антибактериальной терапии диагноз изменен и верифицирован как генерализованная вирусно-бактериальная инфекция (SIRS) с активацией УПФ и развитием Clostridium difficile-инфекции (токсин А/ В+) на фоне иммунодефицитного состояния.
Проведена смена цефалоспорина на меронем внутривенно 20 мг/кг/сут, добавлен ванкомицин per os 40 мг/кг/сут, заместительная терапия Габриглоби-ном 0,5 мг/кг № 3, коррекция лечебного питания (Альфаре, затем Пептикейт).
На фоне терапии ванкомицином (курс 10 дней per os) состояние улучшилось, а на 2-е сутки отмены ван-комицина вновь отмечалась отрицательная динамика, наросли симптомы интоксикации, появились явления менингизма, обильные срыгивания, вздутие живота, сохранялся патологический жидкий стул до 8-10 раз с примесью зелени, слизи. В ОАК сохраняется лейкоцитоз до 21 тыс, нарастание анемии (Hb 79 г/л), эр. 2,3-1012/л гиперреактивного типа (ретикулоцитоз 150%). Из кала высев Ps. aeraginosa, вновь положительный результат на токсины A/B Cl. difficile (ИФА). На УЗИ органов брюшной полости утолщение стенок тонкой кишки до 3,3 мм (норма до 2 мм). Ухудшение состояния связано с рецидивом Clostridium difficile-инфекции (токсин А/В+), тяжелой формы с риском развития воспалительного заболевания кишечника (ВЗК).
Назначена терапия ванкомицином 40 мг/кг/сут внутривенно (10 дней), дифлюкан 3 мг/кг/сут внутривенно (5 дней), противовоспалительные препараты
127
группы 5-АК (салофальк 30 мг/кг/сут), антациды (фосфалюгель), ВВИГ (Пентаглобин 0,5 г/кг (1,25 г) с положительным эффектом.
В дальнейшем в динамике отмечались повторные эпизоды энтероколита, с фебрильной лихорадкой, патологическим стулом до 15-22 р/сут, потерей веса до 200-300 г на фоне гипогаммаглобулинемии и гипо-протеинемии, что потребовало исключения синдрома нарушенного кишечного всасывания, врожденного нарушения аминокислотного обмена.
Проведена ЭГДС с биопсией (рис. 2), выявлены эрозивный гастрит, пилорит, бульбит. По данным гистологического исследования верхних отделов ЖКТ картина выраженных повреждений энтероцитов: атрофии ворсин, уплощения энтероцитов, исчезновения щеточной каймы, деформации и нарушении архитектоники крипт, сетчатый фиброз собственной пластинки слизистой оболочки. Заключение - гистологическая картина тяжелого течения клостридиальной инфекции на фоне врожденной энтеропатии (болезни включенных ворсин, пучковой энтеропатии, болезней диффузной эндокринной системы). При иммуногисто-химическом исследовании и электронной микроскопии больше данных за вторичную полиферментную энтеропатию. Данных за болезнь включенных ворсин, аутоиммунную энтеропатию, целиакию не выявлено.
Проводилась смена антибактериальной терапии (сульперазон внутривенно капельно 80 мг/кг/сут) с повторными курсами ванкомицина per os, противогрибковых препаратов (дифлюкан, микосист), трансфузия 10% альбумина (5 мл/кг), коррекция питания с частичным парентеральным питанием с энергетической ценностью 10 ккал/кг/сут (липофундин), 10 мл/кг - 10% аминовена; 10% глюкозы 200 мл), sol. Carnitini Cl. 30 мг/кг/сут.
На фоне терапии в течение месяца достигнута стойкая положительная динамика, улучшение каче-
ства стула - густая кашица, прибавка в весе +380 г от поступления (вес 4480 г), что позволило уменьшить объемы парентерального питания до 30 мл 10% глюкозы и до 20 мл 10% аминовена. состояние девочки ближе к удовлетворительному, активная, в весе прибавляет, съедает по 80-90 мл, не срыгивает. Кожа чистая, сердечно-легочная деятельность удовлетворительная, живот мягкий, безболезненный, стул 1 раз, густая кашица. Мочится хорошо. Парентеральное питание отменено.
Ребенок выписан домой с диагнозом: смешанная ротавирусно-бактериальная кишечная инфекция (Clostridium difficile-энтроколит + УПФ), рецидивирующее течение, тяжелая форма. Токсикоз с эксикозом II степени. Вторичная энтеропатия. Вторичное имму-нодефицитное состояние. Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Морфофункциональная незрелость. Недоношеность I степени. Гипотрофия II степени. Анемия смешанного генеза.
Ребенок выписан домой на 46-е сутки под наблюдение участкового педиатра, гастроэнтеролога с рекомендациями кормить Альфаре, Пептикейт по 80-100 мл через 2,5-3 ч, питьевой режим до 250 мл/сут, ферменты (Креон (10000) 1/4 капс х 3 раза во время еды - 14 дней), пробиотики (Бифиформ-беби 0,5 мл х 1 раз/сут за 30 мин до еды —10 дней), антацидов (Фосфалюгель (маалокс) 2 мл х 3 р - 14 дней), Элькар 5 капель х 3 раза - 1 мес.
В катамнезе в течение года практически здорова.
Цель демонстрации: показать особенности рецидивирующего течения тяжелой формы антибиотикоассоциированного Cl. difficile-энтро-колита, осложненного вторичной энтеропатией у ребенка первых месяцев жизни на фоне имму-нодефицитного состояния. Факторами риска неблагоприятного течения в приведенном случае являлись возраст, повторные курсы неадекватной антибактериальной терапии, коморбидность с ротавирусной инфекцией, ранние сроки развития энтеропатии с атрофией ворсин.
Таким образом Cl. difficile-инфекция в настоящее время является серьезной проблемой детского возраста, решение которой связано с ограничением применения антибактериальных препаратов у детей и расширением показаний к обследованию на Cl. difficile-инфекцию и про-биотикотерапии на фоне антибактериальной терапии.
Конфликт интересов: авторы сообщили об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: Методические рекомендации. А.А. Баранов, Л.С. Страчунский, ред. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2007; 9 (3): 200-210.
2. Sommet A, Sermet C, Boelle PY, Tafflet M, Bernede C, et al. No significant decrease in antibiotic use from 1992 to 2000, in the French community. J. Antimicrob. Chemother. 2044; 54: 524-528.
3. Бельмер С.В. Антибиотик-ассоциированный дисбак-териоз кишечника. Русский медицинский журнал. 2004; 12 (3): 148-151.
4. Turke D, Bernet JP, Marx J, Kemph H, Giard P, Welbaum O, et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003; 37: 22-26.
5. Alam S, Muchataq M. Antibiotic associated diarrhea in children. Indian Pediatr. 2009; 46 (6): 491-496.
6. Damrongmanee A, Ukarapol N. Incidence of antibiotic-associated diarrhea in a pediatric ambulatory care setting. J. of the Med. Assoc. of Thailand. 200; 90 (3): 513-517.
7. Мазанкова Л.Н., Юнес Б., Горбунов С.Г., Курохти-на И.С. Эпидемиология и клинические варианты Clostridium
128
difficile-инфекции у детей. Детские инфекции. 2012; 3: 39-42.
8. Hogenauer C, Hammer HF, Krejs GJ, Reisinger EC. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin. Infect. Dis. 1998; 27: 702-710.
9. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов ГА. Современные представления об инфекции Clostridium difficile. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002; 4 (3): 200-232.
10. Bose S, Han KW, Lee MJ, Kim H. Intestinal Protective Effects of Herbal-Based Formulations in Rats against Neomycin Insult. Evid. Based Complement Alternat. Med. 2013: 161278.
11. Малое В А Антибиотикоассоцированные диареи. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002; 4 (1): 22-32.
12. Бондаренко В.М. Метаболитные пробиотики: механизмы терапевтического эффекта при микроэкологических нарушениях. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2005; 7 (6): 437-443.
13. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н. Дисбактериозы кишечника: эволюция взглядов, ^временные принципы диагностики и фармакологической коррекции. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2006; 2: 4-17.
14. Krause R, Krejs G, Wenisch C, Reisinger EC. Elevated fecal Candida counts in patients with antibiotic-associated diarrhea: role of soluble fecal substances. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2003; 10 (1): 167-168.
15. Hogenauer С, Langner C, Benbler E, Lippe IT, Schicho R, Gorkiewics G, et al. Klebsiella oxytoca as a Causative Organism of Antibiotic-Associated Hemorrhagic Colitis. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2418-2426.
16. Sparks S, Carman RJ, Sarker M, McLane B. Genotyping of enterotoxigenic Clostridium perfringens fecal isolates associated with antibiotic-associated diarrhea and food poisoning in North America. J. Clin. Microbiol. 2001; 39 (3): 883-888.
17. Krause R, Schwab E, Bachhiesl D, Daxböck F, Wenisch C, Krejs GJ, Reisinger EC. Role of Candida in antibiotic-associated diarrhea. J. Infect. Dis. 2001; 184 (8): 1065-1069.
18. Thomas C, Stevenson M, Riley TV. Antibiotics and hospital acquired Clostridium difficile-associated diarrhoea: a systematic review of published epidemiological studies. J. of Antimic. Chemoth, 2003; 51 (6): 1339-1350.
19. Захарова И.Н., Мазанкова Л.Н. Антибиотик-ассоциированные диареи у детей: проблема и решение: учебное пособие для врачей. М.: РМАПО, 2011: 48 c.
20. Захаренко С.М., Пономарев С.В. Заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile. Лечение и профилактика. 2012; 3: 82-89.
21. Шульпекова Ю.О. Антибиотикоассоциированная диарея. Русский медицинский журнал. 2007; 15 (6): 1-6.
22. Suh KN, Gravel D, Mulvey MR, et al. Clostridium difficile-associated disease. Program of the 18th Annual Scientific Meeting of the Society of Healthcare Epidemiology of America. Orlando, 2008: А306.
23. Bryant K, McDonald LC. Clostridium difficile infections in children. Pediatr. Infect. Dis J. 2009; 28 (2): 145-146.
24. Muto CA, Pokrywka M, Shutt K, et al. A large outbreak of Clostridium difficile-associated disease with an unexpected proportion of deaths and colectomies at a teaching hospital following increased fluoroquinolone use. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2005; 26: 273-280.
25. Angulo F, Sharapov U, Long C, et al. An epidemic hospital strain as a cause of community-associated Clostridium difficile-associated disease: FoodNet pilot study, 2006. second international Clostridium difficile Symposium. Maribor, Slovenia, 2007:
26. Klein EJ, Boster DR, Stapp JR, et al. Diarrhea etiology in a children's hospital emergency department: a prospective cohort study. Clin. Infect. Dis. 2006; 43: 807-813.
27. Dubberke ER, Gerding DN, Classen D, et al. Strategies to prevent. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2008; 29: S81-92.
28. O'Brien JA, Lahue BJ, Caro J J, et al. The emerging infectious challenge of Clostridium difficile-associated disease in Massachusetts hospitals: clinical and economic consequences. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2007; 28: 1219-1227.
29. Pepin J, Valiquette L, Alary ME, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ 2004; 171: 466-472.
30. Loo VG, Poirier L, Miller MA, et al. A predominantly clonal multi-institutio-nal outbreak of Clostridium difficile-
associated diarrhea with high morbidity and mortality. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2442-2449.
31. Warmy M, Pepin J, Fang A, et al. Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile-associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet. 2005; 366: 1079-1084.
32. Бабаян М.Л. Современные методы профилактики антибиотико-ассоциированных диарей у детей. Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2005; 13 (18): 12061207.
33. Voth DE, Ballard JD. Clostridium difficile toxins: mechanism of action and role in disease. Clin. Microbiol. Rev. 2005; 18: 247-263.
34. Юнес Б. Роль Clostrdium difficile в формировании антибиотик-ассоциированной диареи у детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2013: 25 c.
35. Pai S, Aliyu SH, Enoch DA, Karas JA. Five years experience of Clostridium difficile infection in children at a UK tertiary hospital: proposed criteria for diagnosis and management. PLoS One 2012; 7 (12): e51728.
36. Kim J, Smathers SA, Prasad P, et al. Epidemiological features of Clostridium difficile-associated disease among inpatients at children's hospitals in the United States, 20012006. Pediatrics. 2008; 122: 1266-1270.
37. Adlerbertha I, Huangb H, Lindberga E, et al. Toxin-Producing Clostridium difficile Strains as Long-Term Gut Colonizers in Healthy Infants. J. Clin. Microbiol. 2014; 52 (1): 173-179.
38. Jangi S, Lamont JT. Asymptomatic colonization by Clostridium difficile in infants: implications for disease in later life. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51: 2-7.
39. Rousseau C, Levenez F, Fongueray C, et al. Clostridium difficile colonization in early infancy is accompanied by changes in intestinal microbiota composition. J. Clin. Microbiol. 2011; 49: 858-865.
40. Barakat M, El-Kady Z, Mostafa M, Ibrahim N, Ghaza-ly H. Antibiotic-associated bloody diarrhea in infants: clinical, endoscopic, and histopathologic profiles. J. of Ped. Gastroent. and Nutr. 52 (1): 60-64.
41. Dulçba K, Pawlowska M, Wietlicka-Piszcz M. Clostridium difficile-infection in children hospitalized due to diarrhea. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2014; 33 (2): 201-209. doi: 10.1007/s10096-013-1946-1. Epub 2013 Nov 10.
42. Bouza E, Munoz Р, Alonso R. Clinical manifestations, treatment and control of infections caused by Clostridium difficile. Clin. Microbiol. Infect. 2005; 11: 57-64.
43. Rodriguez-Palacios A, Staempfli HR, Duffield T, et al. Clostridium difficile in retail ground meat, Canada. Emerg. Infect. Dis. 2007; 13: 485-487.
44. Redelings MD, Sorvillo F, Mascola L. Increase in Clostridium difficile-related mortality rates, United States, 1999-2004. Emerg. Infect. Dis. 2007; 13: 1417-1419.
45. Stabler RA, Dawson LF, Phua LT, et al. Comparative analysis of BI/NAP1/027 hypervirulent strains reveals novel toxin B-encoding gene (tcdB) sequences. J. Med. Microbiol. 2008; 57: 771-775.
46. Chang JY, Antonopoulos DA, Kalra A, et al. Decreased diversity of the fecal microbiome in recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea. J. Infect. Dis. 2008; 197 (3): 435438.
47. Johnson S, Schriever C, Galang M, et al. Interruption of recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea episodes by serial therapy with vancomycin and rifaximin. Clin. Infect. Dis. 2007; 44: 846-848.
48. O'Horo JC, Jindai K, Kunzer B, SafdarN. Treatment of recurrent Clostridium difficile-infection: a systematic review. Infection. 2014; 42 (1): 43-59.
49. Johnson S. Recurrent Clostridium difficile-infection: a review of risk factors, treatments, and outcomes. J. Infect. 2009; 58 (6): 403-410.
50. Евстигнеев И.В. Иммунологические методы исследования в диагностике заболеваний толстого кишечника. Клшчна iмунологiя. Алерголопя. Ыфектолопя. 2012; 1/2: 22-32.
51. Planche T, Aghaizu A, Holliman R, et al. Diagnosis of Clostridium difficile-infection by toxin detection kits: a systematic review. Lancet Infect. Dis. 2008; 8: 777-784.
52. Luna RA, Boyanton BL Jr, Mehta S, Courtney EM, Webb CR, Revell PA, Versalovic J. Rapid stool-based diagnosis of Clostridium difficile-infection by real-time PCR in a children's hospital. J. Clin. Microbiol. 2011; 49: 851-857.
53. CDC National Healthcare Safety Network Manual.
129
