Особенности течения беременности у женщин с наследственными формами тромбофилии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

© М.А. Репина,

Г.Ф. Сумская, Е.Н. Лапина,

С.Р. Кузьмина-Крутецкая

Медицинская академия последипломного образования: кафедра репродуктивного здоровья женщин, Санкт-Петербург

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ ФОРМАМИ ТРОМБОФИЛИИ

■ В связи с осложненным течением беременности (166 женщин) или в целях контроля (20 женщин) в Санкт-Петербургском региональном центре диагностики и лечения тромбофилий выполнено молекулярно-генетическое типирование факторов системы гемостаза и МТНТК. Установлено, что в случаях самопроизвольного и привычного абортов, антенатальной смерти плода имеется высокая частота встречаемости мутаций

в генах фактора V (Лейден) и протромбина (С20210А); в случаях преэклампсии — высокая частота встречаемости мутаций в генах РА1-1, фибриногена и СРШа. При осложнении беременности ТГВ, ОНМК, ТЭЛА выявлена высокая частота мутации Лейден в гене фактора V, мутации Т1565С (1А/2А) в гене СРШа и мутации 675 4С^5С в гене РА1-1. У женщин с наследственными формами тромбофилии в сочетании с ВБ риск развития тромбозов и ТЭЛА в два раза выше, чем у пациенток с наследственной тромбофилией без ВБ.

■ Ключевые слова: осложненная беременность; наследственные тромбофилии

Успехи молекулярной генетики, достигнутые в течение последних десятилетий, позволили по-новому оценить многие факты, связанные с патологией системы гемостаза, включая наследственную предрасположенность к кровотечениям или тромбозам. В 1965 году в медицинскую практику вошло понятие «тромбофилии», т. е. предрасположенности к тромботическим осложнениям. Это понятие было введено О. Еgеbеrg'ом, впервые описавшим наследственный дефицит антикоагулянтного белка антитромбина. В дальнейшем были открыты многие другие мутации в генах, кодирующих факторы системы гемостаза и фибринолиза, и была найдена связь этих мутаций с высоким риском развития тромбозов. Таким образом к известным со времен Вирхова факторам риска тромбозов (замедление тока крови, нарушение целостности сосудистой стенки и усиление процессов свертывания крови) была добавлена наследственная причина этого тяжелого осложнения.

Помимо общих для мужского и женского организма факторов риска развития тромбозов (травма, обширная операция, иммобилизация, тяжелые воспалительные заболевания, опухоли и др.) у женщин имеется еще один фактор, который связан с биологическим процессом воспроизводства потомства или беременности. Формирование плодово-плацентарного комплекса, во многом зависимое от состояния микрокровотока в сосудах эндо- и миометрия, может нарушаться в случаях его хронической недостаточности, т. е. образования микротромбов за счет дисфункции эндотелия, усиления коагуляционных и снижения антикоагулянтных свойств крови («сосудистое отторжение эмбриона»). Очевиден возможный вклад в этот процесс различных мутаций в генах, кодирующих факторы свертывающей системы крови. Поэтому целью настоящей работы явилось исследование влияния генетических причин активации системы гемостаза на осложненное течение беременности и развитие венозных тромбозов.

Материал и методы исследования

В связи с осложненным течением беременности (у 166 женщин) или в целях контроля (20 женщин) выполнено молекулярно-гене-тическое типирование факторов системы гемостаза и метилентет-рагидрофолат редуктазы (MTHFR) на наличие мутаций в генах: типирование гена фактора V (мутация Лейден), гена протромбина (мутация 20210 G—A), гена фибриногена (мутация 455G—A), гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа или РА1-1 (мутация 675 4G—5G), гена гликопротеина GPIIIa тромбоцитов (мутация 1565 Т—^С) и гена MTHFR (мутация 677 С—Т). Обследование проведено в Санкт-Петербургском региональном центре диагностики и лечения тромбофилии. Помимо этого, по показаниям и в со-

ответствующие периоды времени, в лаборатории городского акушерского гематологического центра Санкт-Петербурга у беременных исследована степень активации системы гемостаза с помощью информативных тестов гемостазиограммы. С помощью статистического анализа полученные данные сопоставлены с результатами течения и исходами беременностей у обследованных женщин контрольной группы.

Результаты и обсуждение

Генетические факторы дисфункции плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза и MTHFR выявлены у 166 из 186 обследованных пациенток, в том числе у 96 с сопутствующей варикозной болезнью (ВБ). Одиночные дефекты в генах установлены у 49 пациенток с ВБ и у 30 без этого осложнения. Комбинированные, в том числе двойные, тройные и, даже, четверные мутации (один случай) выявлены соответственно у 47 (49,0 ± 5,1 %) и 40 (57,1 ± 5,9 %) женщин.

Всего у 96 пациенток с ВБ (1 группа) было выявлено 159 разных вариантов и сочетаний мутаций в генах, кодирующих факторы системы гемостаза и МТШ^ При этом у 54 женщин (56,2 ± 5,1 % случаев) встретилась мутация С677ТMTHFR. Она также отмечена у 45 из 70 пациенток без ВБ (2 группа) (64,3 ± 5,7 % случаев).

Второй по частоте встречаемости оказалась мутация РА1-1, которая в целом обнаружена у 64 пациенток (38,5 ± 3,8 %). Почти также часто выявляли мутацию G455A в гене фибриногена (у 60 беременных — 36,1 ± 3,7 %).

У каждой 4 беременной женщины обнаружена мутация в гене GPIIIа (42 случая из 166). Более редкими были варианты мутаций в гене фактора V (Лейден) и G20210A в гене протромбина (табл. 1).

Необходимо отметить, что у пациенток с сопутствующей ВБ частота сочетаний различных мутаций в генах, кодирующих факторы системы гемостаза и MTHFR, была не больше, а даже не-

сколько меньше, чем у беременных женщин, не имевших данной патологии: частота мутаций у них составила 165,6 ± 4,8 % (159 вариантов у 96 пациенток), а частота мутаций в группе без ВБ была 182,8 ± 5,4 % (128 вариантов у 70 пациенток). В целом у 166 женщин обеих групп было выявлено 287 вариантов мутаций в генах факторов системы гемостаза и MTHFR.

Анализ акушерского анамнеза у обследованных женщин выявил, что лишь у 4 пациенток из 20, не имевших мутаций в генах (контрольная группа), в прошлом имелся самопроизвольный аборт.

У 70 пациенток с мутациями в генах факторов гемостаза без сопутствующей ВБ частота самопроизвольного аборта оказалась значительно выше (27 из 141 беременности — 19,1 ± 3,3 %). Несмотря на отсутствие достоверных возрастных различий в группах, отмечено определенное преобладание женщин более старшего возраста среди носительниц мутаций в генах в сочетании с ВБ. Их возраст составил 31,7 ± 3,4 года против 29,5 ± 4,2 во второй группе и 24,7 ± 2,6 лет в группе контроля.

Анализ показал, что наибольший процент беременностей, закончившихся родами, оказался в контрольной, т. е. самой молодой группе женщин (табл. 2). В то же время у пациенток с ВБ был наиболее высоким процент самопроизвольных абортов (94 случая из 198 беременностей — 48,7 ± 3,6 %), значительная часть которых произошла в поздние сроки (22 случая — 11,4 ± 2,3 %). У каждой десятой женщины отмечено привычное невынашивание беременности (10,9 ± 2,2 %). Для сравнения частота этого осложнения у женщин с наследственной тромбофилией без ВБ была только 6,6 ± 2,1 %. Лишь четверть всех беременностей закончилась в этой группе родами (26,9 ± 3,2 % по сравнению с 62,8 ± 7,4 % в контроле). Девять из 52 родов (17,3 ± 5,2 %) были преждевременными (см. табл. 2).

Общий показатель осложнений последней беременности у женщин с мутациями в генах

Таблица 1

Результаты молекулярно-генетического типирования факторов системы гемостаза и MTHFR у обследованных женщин

Варианты мутаций 1 группа (n = 96) 2 группа (n = 70) Итого (n = 166)

n М ± m % n М ± m % n М ± m %

Мутация 677 С^Т в гене MTHFR 54 56,2 ± 5,1 45 64,3 ± 5,7 99 59,6 ± 3,8

Мутация 675 40^50 в гене РА1-1 31 32,3 ± 4,8 33 47,1 ± 6,0 64 38,5 ± 3,8

Мутация 455 О^А в гене фибриногена 35 36,4 ± 4,9 25 35,7 ± 5,7 60 36,1 ± 3,7

Мутация 1565 Т^С (1А/2А) в гене ОрШа 26 27,1 ± 4,5 16 22,8 ± 5,0 42 25,3 ± 3,4

Мутация Лейден в гене фактора V 9 9,4 ± 3,0 4 5,7 ± 2,8 13 7,8 ± 2,1

Мутация 20210 О^А в гене протромбина 4 4,2 ± 2,0 5 7,1 ± 3,1 9 5,4 ± 1,7

Итого 159 165,6 ± 4,8 128 182,8 ± 5,4 287 172,9 ± 3,4

факторов гемостаза, т. е. имевших и не имевших ВБ, оказался следующим: каждая 7 беременность закончилась преждевременными родами (14,1 ± 3,8 %), почти у половины женщин развилась хроническая маточно-плацентарная недостаточность (ХМПН) и/или преэклампсия (соответственно 45,9 ± 5,4 % и 44,7 ± 5,4 %), каждая 6, 7 беременность осложнилась преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты (ПОНРП) (17,6 ± 4,1 %). В целом высокой была антенатальная потеря плодов (табл.3). В контрольной группе пациенток (20 женщин), кроме двух случаев нетяжелой формы гестоза, не отмечено ни одного из указанных выше осложнений.

Анализ частоты встречаемости отдельных мутаций у пациенток с невынашиванием беременности показал более значимое влияние комбинированных дефектов по сравнению с одиночными. Именно комбинированные варианты мутаций выявлены фактически в 30-32 % случаев самопроизвольного аборта и в 5-15 % случаев привычного невынашивания беременности. Для мутаций фактора V Лейден и протромбина G20210A показатель встречаемости оказался еще выше (табл. 4). Очевидно, что гиперкоагуляционное действие комбинированных вариантов мутаций может способствовать более тяжелым нарушениям микрокровотока и, следовательно, более высокой частоте сосудистого отторжения беременности.

Исходы беременностей у женщин с мутациями в генах фа

В 39 случаях течение беременности осложнилось маточно-плацентарной недостаточностью и в 38 случаях — преэклампсией. Анализ показал зависимость частоты встречаемости отдельных мутаций от общей частоты их выявления и некоторое преобладание мутации G455A в гене фибриногена. При осложнении беременности ХМПН и преэклампсией последняя обнаружена соответственно в 30,0 ± 5,9 и 25,0 ± 5,4 % случаев (табл. 5). При ХМПН, а также в случаях ПОНРП, преобладали двойные и тройные варианты мутаций в гене МТОТЯ, гене РА1-1 и/или гене фибриногена. В то же время у пациенток с преэк-лампсией преобладали сочетания мутаций в гене гли-копротеина Ша, в гене РА1-1 и гене фибриногена.

Что касается антенатальной гибели плода, то в этих случаях наблюдалась иная зависимость, а именно преобладание более редко встречаемых вариантов мутаций: мутации фактора V Лейден, мутации G20210A в гене протромбина и их комбинаций с другими мутациями (см. табл. 5).

Очевидно, что гиперкоагуляционный эффект, связанный с мутациями в генах факторов гемостаза, во время беременности наслаивается на свойственное этому состоянию двукратное повышение потенциала свертывания крови. В результате наблюдается достоверное по сравнению с таковым у здоровых беременных женщин повышение активности фактора VIII, фактора Виллебран-да, особенно при сочетании тромбофилии с ВБ

Таблица2

ров гемостаза и МТНТН

1 группа (п = 96) 2 группа (п = 70) Контрольная группа (п = 20)

число от общего число от общего число от общего

Показатели беременнос- числа беременнос- числа беременнос- числа

тей беременностей тей беременностей тей беременностей

(п = 193) М ± т % (п = 136) М ± т % (п = 43) М ± т %

Самопроизвольный аборт 94 48,7 ± 3,6 27 19,3 ± 3,4 4 9,3 ± 4,4

В том числе:

до 12 недель 72 37,3 ± 3,5 23 16,9 ± 3,2 4 9,3 ± 4,4

после 12 до 27 недель 22 11,4 ± 2,3 4 2,9 ± 1,4 - -

привычное невынашивание 21 10,9 ± 2,2 9 6,6 ± 2,1 - -

Преждевременные роды 9 4,7 ± 1,5 3 2,2 ± 1,3 - -

Срочные роды 43 22,3 ± 3,0 30 22,1 ± 3,6 27 62,8 ± 7,4

Артифициальный аборт 47 24,4 ± 3,1 76 55,9 ± 4,3 12 27,9 ± 6,8

Таблица 3

Осложнения беременности и родов у пациенток с мутациями в генах факторов гемостаза и МТНТН

Осложнения 1 группа (п = 52) 2 группа (п = 33) Всего (п = 85)

п М ± т % п М ± т % п М ± т %

Преждевременные роды 9 17,3 ± 5,2 3 9,1 ± 5,0 12 14,1 ± 3,8

Хроническая маточно-плацентарная недостаточность 29 55,8 ± 6,9 10 30,3 ± 8,0 39 45,9 ± 5,4

Преэклампсия 24 46,1 ± 6,9 14 42,4 ± 8,6 38 44,7 ± 5,4

ПОНРП 10 19,2 ± 5,5 5 15,1 ± 6,2 15 17,6 ± 4,1

Антенатальная смерть плода 3 5,8 ± 3,2 2 6,1 ± 4,2 5 5,9 ± 2,5

Таблица 4

Частота встречаемости мутаций в генах факторов системы гемостаза и MTHFR при невынашивании беременности

Варианты мутаций Общая частота одиночных и комбинированных мутаций Самопроизвольный аборт Привычное невынашивание

Одиночные мутации Комбинированные мутации Одиночные мутации Комбинированные мутации

n М ± m % n М ± m % n М ± m % n М ± m % n М ± m %

Мутация 677 С^Т в гене MTHFR 99 59,6 ± 3,8 13 13,1 ± 3,4 32 32,3 ± 4,7 3 3,0 ± 1,7 12 12,1 ± 3,3

Мутация 675 40^50 в гене РА1-1 64 38,5 ± 3,8 5 7,8 ± 3,3 20 31,2 ± 5,8 4 6,2 ± 3,0 10 15,6 ± 4,5

Мутация 455 О^А в гене фибриногена 60 36,1 ± 3,7 6 10,0 ± 3,9 18 30,0 ± 5,9 3 5,0 ± 2,8 7 11,7 ± 4,1

Мутация 1565 Т^С (1А/2А) в гене ОРШа 42 25,3 ± 3,4 6 14,3 ± 5,4 6 14,3 ± 5,4 2 4,8 ± 3,3 2 4,8 ± 3,3

Мутация Лейден в гене фактораV 13 7,8 ± 2,1 1 7,7 ± 7,4 7 53,8 ± 13,8 0 0 4 30,8 ± 12,8

Мутация 20210 О^А в гене протромбина 9 5,4 ± 4,0 0 0 4 44,4 ± 16,6 0 0 4 44,4 ± 16,6

Итого 287 31 87 12 39

Таблица 5

Частота встречаемости мутаций в генах факторов системы гемостаза и MTHFR при осложненном течении беременности

Варианты мутаций Общая частота мутаций ХМПН (n = 39) Преэклампсия (n = 38) ПОНРП (n = 15) Антенатальная смерть плода (п = 5)

n М ± m % n М ± m % n М ± m % n М ± m %

Мутация С677Т в гене MTHFR 99 23 23,2 ± 4,2 19 19,2 ± 3,9 8 8,1 ± 2,7 5 5,0 ± 2,2

Мутация в гене РА1-1 64 16 25,0 ± 5,4 15 23,4 ± 5,2 5 7,8 ± 3,3 2 3,1 ± 2,2

Мутация в гене фибриногена 60 18 30,0 ± 5,9 15 25,0 ± 5,4 9 15,0 ± 4,6 2 3,3 ± 2,3

Мутация 1А/2А в гене гликопротеина ПЬ/Ша 42 8 19,0 ± 6,0 11 26,2 ± 6,8 3 7,1 ± 3,9 0 -

Мутация в гене фактора V (Лейден) 13 2 15,4 ± 10,0 1 7,7 ± 7,3 0 - 2 15,4 ± 10,0

Мутация О20210А в гене протромбина 9 1 11,1 ± 10,4 2 22,2 ± 13,8 0 - 2 22,2 ± 13,8

Таблица 6

Влияние мутаций в генах, кодирующих факторы гемостаза, на результаты зависимых тестов коагулограммы

Варианты мутаций Показатели коагулограммы Варианты мутаций Контрольная группа

есть нет

Мутация 455 О^А в гене фибриногена (п = 60) Концентрация фибриногена, г/л 9,11 ± 0,7* 6,7 ± 2,1 4,12 ± 1,1

Мутация 20210в^А в гене протромбина (п = 9) Протромбиновый тест, % 132,8 ± 1,2* 112,6 ± 3,4 98,7 ± 2,3

Мутация в гене РА1-1 (п = 64) РФМК, % 17,4 ± 1,9* 15,7 ± 2,4 11,2 ± 2,1

Лизис эуглобулиновой фракции плазмы, мин. 18,1 ± 2,3* 15,2 ± 1,8 9,2 ± 1,5

Фибринолитическая активность крови, % 0,9 ± 0,2* 2,8 ± 0,5 6,4 ± 0,3

* — р < 0,001 при сравнении показателей у имеющих и не имеющих данный вид мутации

(соответственно 405,1 ± 39,5 % и 302,7 ± 6,2 % при 263,2 ± 34,4 % и 276,5 ± 7,4 % в контрольной группе беременных женщин). Концентрация фибриногена достигает 7,23 ± 2,5 г/л и 6,57 ± 0,4 г/л у беременных с тромбофилией, осложненной и не осложненной ВБ, в то время как у здоровых беременных и небеременных женщин она, соответственно, равняется 4,12 ± 1,1 г/л и 1,5 ± 3,5 г/л.

Концентрация фибриногена у беременных с мутацией в его гене достигает 9,11 ± 0,7 г/л по сравнению с 6,77 ± 2,1 г/л при других вариантах тромбофилии, но без таковой мутации (табл. 6).

При наследственных формах тромбофилии достоверно меняются результаты протромбинового теста. Несмотря на то, что эти результаты зависят не только от протромбина, но также от факторов VII и X, у пациенток с мутацией G20210A в гене протромбина результаты теста достигают 132,8 ± 1,2 % по сравнению со 112,6 ± 3,4 % у беременных с другими вариантами наследственной тромбофилии (см. табл. 6).

Аналогичные результаты получены при исследовании параметров фибринолитической активности крови: время Хагеман-зависимого лизиса эуглобулинов оказалось почти в два раза длиннее у беременных с наследственными формами тром-бофилии по сравнению со здоровыми беременными женщинами (16,1 ± 2,6 % против 9,2 ± 1,5 %). Достоверное угнетение фибринолитической активности крови демонстрирует и ее исследование по методу М.А. Котовщиковой и Б.И. Кузник (2,4 ± 0,2 % против 6,4 ± 0,3 % в контроле).

Еще более очевидные данные получены при сравнении указанных параметров, а также концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) у пациенток с полиморфизмом в гене РАЫ (ингибитора активатора плазминогена 1 типа, угнетающего фибринолиз), с таковыми у беременных с другими вариантами наследственных тромбофилий. В случаях полиморфизма в гене РАМ время Хагеман-зависимого лизиса эуглобулиновой фракции удлинялось более чем в два раза по сравнению с нормой, а фибринолити-ческая активность крови снижалась фактически до критического предела. Но и при других вариантах наследственных тромбофилий показатели системы фибринолиза также свидетельствовали о снижении ее активности по сравнению с контролем (см. табл. 6). Очевидное объяснение этому заключается в функции фибринолитической системы, завершающей процесс гемокоагуляции и, следовательно, во многом зависимой от предшествующих этапов коагуляционного каскада, от степени активации системы гемостаза в целом. О том, что эта активация выражена у беременных вообще, а у беременных с наследственными фор-

мами тромбофилии особенно, свидетельствуют высокие концентрации РФМК.

Значительная роль в инициации и осуществлении коагуляционного процесса принадлежит тромбоцитам. Их роль особенно высока в развитии микроциркуляторных нарушений. Даже в условиях покоя а-гранулы тромбоцитов экс-прессируют достаточно высокие концентрации рецептора агрегации гликопротеина ПЪ/Ша ^Р ПЪ/Ша). Активация тромбоцитов сопровождается еще более высоким уровнем экспрессии GP ПЪ/Ша с его перемещением на поверхность клетки. Поэтому очевидно влияние мутации в гене GPШа на процесс активации тромбоцитов и образование тромбоцитарных агрегатов, затрудняющих условия микрокровотока.

Эпизоды тромбозов, тромбоэмболий средних и мелких ветвей легочной артерии (ТЭЛА), а также острого нарушения мозгового кровообращения отмечены у 61 из 166 женщин с наследственными формами тромбофилии, т. е. фактически у каждой третьей пациентки (36,7 ± 3,7 %). Наиболее частым осложнением (у 27) был тромбоз поверхностных вен (ТПВ) нижних конечностей, который развивался преимущественно в послеродовом периоде (20 случаев) и преимущественно у женщин с ВБ (в 21 из 27 случаев).

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) развился у 18 из 166 пациенток (10,8 ± 2,4 %), 12 из которых также имели ВБ. К этим случаям, несомненно, следует прибавить пациенток с ТЭЛА возникшей при отсутствии фоновых клинических данных для диагноза ТГВ.

Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) зарегистрировано у 6 женщин с ВБ (6,2 ± 2,5 %) и у двух без сопутствующей ВБ (2,9 ± 2,0 %). Все случаи ОНМК сопровождались достаточно тяжелыми клиническими симптомами: наблюдались потеря сознания, развитие коматозного состояния; в дальнейшем длительно сохранялась очаговая симптоматика в виде парезов конечностей и других проявлений. Более тяжелое течение ТГВ также наблюдалось у беременных с ВБ: у них отмечены большая длительность восстановительного периода, сохранение остаточных явлений в виде посттромбофлебитического синдрома (в 4 случаях).

Большее число комбинаций мутаций в генах факторов гемостаза отмечено у пациенток с тром-ботическими осложнениями без сопутствующей ВБ. Это обстоятельство свидетельствует о дополнительном значении патологии венозной системы как фактора риска развития тромбозов и ТЭЛА. Самой частой была мутация С677Т в гене МТЭТЯ, т. е. фермента, не являющегося фактором системы гемостаза и фибринолиза, а оказывающего лишь

Таблица 7

Частота встречаемости мутаций в генах факторов системы гемостаза и MTHFR у пациенток с ТЭЛА и ОНМК

Виды мутаций ТЭЛА (n = 8) ОНМК (n = 8) Итого (n = 16)

n n n М ± m %

Мутация 675 40^50 в гене РАН 3 6 9 56,2 ± 12,4

Мутация 677 С^Т в гене MTHFR 4 3 7 43,7 ± 12,4

Мутация 1565 Т^С (1А/2А) в гене ОРШа 2 4 6 37,5 ± 12,1

Мутация Лейден в гене фактораV 4 0 4 25,0 ± 10,8

Мутация 455 О^А в гене фибриногена 2 2 4 25,0 ± 10,8

Мутация 20210 О^А в гене протромбина 1 0 1 6,2 ± 6,0

Итого 16 15 31 193,7 ± 6,1

опосредованное влияние на гемокоагуляцию через увеличение концентрации гомоцистеина, что свойственно данной мутации: снижается резистентность к активированному протеину С; происходят другие изменения, активирующие процесс свертывания крови.

Анализ частоты встречаемости разных вариантов мутаций у пациенток с ТЭЛА и ОНМК выявил иную картину: мутация С677Т в гене MTHFR выявлена лишь у 7 из 99 обладательниц этого дефекта (7,1 ± 2,6). В то же время наиболее редкая мутация Лейден в гене фактора V обнаружена в 4 из 8 случаев ТЭЛА. Это осложнение произошло у трети обладательниц данной мутации (в 4 из 13 случаев зарегистрированной мутации).

Иными словами, не выявлено зависимости между частотой встречаемости того или иного наследственного дефекта и его участием в развитии таких тяжелых осложнений как ТЭЛА и ОНМК: большим потенциальным риском развития таких осложнений обладают носительницы мутации Лейден фактора V, мутации G20210A в гене протромбина, мутаций в генах GPIIIа и РА1-1. Анализ частоты встречаемости различных мутаций у 16 пациенток, перенесших ТЭЛА и ОНМК, показал, что, несмотря на значительно меньшую популяционную частоту мутации в гене РА1-1 по сравнению с таковой в гене MTHFR, именно эта мутация оказалась ведущей у пациенток (табл. 7). Частота встречаемости мутации в гене РА1-1 фактически конкурировала с таковой в гене GPIIIа (см. табл. 7). Так как гликопротеин ПЪ/Ша является основным белком тромбоцитарной мембраны, способным связываться с фактором Виллебранда, фибриногеном и другими адгезивными компонентами системы гемостаза, можно полагать, что мутация в его гене облегчает процессы внутрисо-судистой активации и агрегации тромбоцитов, что совместно с усилением блокирующего действия на фибринолитическую систему (за счет усиления ингибирующего влияния РАЫ, связанного с мутацией в его гене) способствует первичному нарушению микроциркуляции в сосудах мозга и последующему развитию ОНМК. В одном случае

ОНМК во время беременности мутация в гене РАМ была одиночной. Во всех остальных случаях имелись двойные и тройные варианты мутаций. Однако во всех комбинированных дефектах, за исключением одного, выявлена мутация в гене РАГ-1, которая у трех пациенток сочеталась с мутацией в гене гликопротеина ПЪ/Ша, в одном — с мутацией в гене MTHFR и в одном — с мутацией в гене фибриногена.

Следует признать, что ВБ, сопутствующая наследственной тромбофилии, способствует развитию ТЭЛА и ОНМК: 5 из 8 случаев ТЭЛА и 6 из 8 случаев ОНМК произошли у пациенток с ВБ. У них же оказалась выше частота одиночных мутаций. Исследование показало, что риск развития тромботических осложнений у женщин с наследственными формами тромбофилии и ВБ в 2-2,5 раза выше, чем у лиц без сопутствующей ВБ, причем вероятность тромбозов одинаково высока как во время беременности, так и в послеродовом периоде, а их течение характеризуется большей тяжестью и длительностью, сохранением остаточных явлений.

Несмотря на большую частоту встречаемости мутации С677Т в гене MTHFR и относительную редкость мутации Лейден в гене фактора V и мутации G20210A в гене протромбина, последние более значимы как факторы самопроизвольного, привычного абортов и антенатальной смерти плода. В то же время осложнения беременности ПОНРП и преэклампсией чаще связаны с мутацией в гене GPIIIа, что способствует ранним микро-циркуляторным нарушениям за счет дисфункции тромбоцитарного звена гемостаза.

Результаты зависимых тестов коагулограмм являются фактическим отражением имеющихся вариантов мутаций: резкое повышение концентрации фибриногена в сыворотке крови отмечено в случаях мутации G455A в гене фибриногена, высокие показатели протромбинового теста коррелируют с мутацией G20210A в гене протромбина, а мутация 675 40^-50 в гене РАМ сопровождается снижением фибринолитической активности

крови и нарушением Хагеман-зависимого лизиса эуглобулинов. Указанные изменения более выражены у пациенток с сопутствующей ВБ.

Таким образом, исследование показало, что наследственные формы тромбофилии необходимо относить к серьезным факторам риска осложненного течения и невынашивания беременности, развития венозных тромбозов и тромбоэмболий у беременных и родильниц.

Статья представлена М.С. Зайнулиной Государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова: кафедра акушерства и гинекологии, Санкт-Петербург

ADVERSE PREGNANCY OUTCOME AND INHERITED THROMBOPHILIA

Repina M.A., Sumskaya G.F., Lapina E.N., Kusmina-Krutetskaya S.R.

■ Summary: Estimated incidence of the inherited thrombophilia -associated adverse pregnancy outcome of 166 women: mutation C677T MTHFR, mutation factor V Leiden, mutation factor II G20210A, mutation T1565C (1A/2A) GPIIIa, mutation G455A factor I and mutation 4G 675 5G PAI-1.

The association between various mutation and pregnancy loss, adverse outcome (preeclampsia, abruptio placentae et al), VTE, venous thromboembolism discussed.

■ Key words: complications of pregnancy; genetic thrombophilia