CC BY
243
©КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
УДК 616.43-008.64-092:612.017.1]-036.1
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО ПОЛИГЛАНДУЛЯРНОГО СИНДРОМА 1-ГО ТИПА
Михина М.С.1, Молашенко Н.В.1, Трошина Е.А.1, Орлова Е.М.1, Созаева Л.С.1, Eystein S. Husebye2'3, Breivik L.2'3
'ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, 117036, г. Москва; 2Department of Clinical Science, University of Bergen, 5021 Bergen, Norway, 3Department of Medicine, Haukeland University Hospital, 5021 Bergen, Norway
Для корреспонденции: Михина Маргарита Сергеевна — клинический ординатор; e-mail: docmikhina@mail.ru
Аутоиммунный полигландулярный синдром — это первичное аутоиммунное поражение двух и более периферических эндокринных желез, приводящее к их недостаточности, часто сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными заболеваниями. Пациенты с указанной патологией нуждаются в пожизненной заместительной терапии и динамическом наблюдении эндокринологами и смежными специалистами для контроля эффективности лечения и выявления новых компонентов этого синдрома. В статье представлен клинический случай одного из вариантов течения аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа. Затрагиваются вопросы преемственности детских и взрослых эндокринологов и врачей смежных специальностей.
Ключевые слова: аутоиммунный полигландулярный синдром; хроническая надпочечниковая недостаточность; алопеция; системный кандидоз; антитела к интерферонам а и а>.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (8): 55—59.
SPECIFIC CLINICAL FEATURES OF TYPE 1AUTOIMMUNE POLYGLANDULAR SYNDROME Mikhina M.S.1, Molashenko N.V.1, Troshina E.A.1, Orlova E.M.1, Sozaeva L.S.1, Eystein S.H.23, Breivik S.2-3
Endocrinological Research Centre, Moscow, Russia; 2Department of Clinical Science, University of Bergen, Norway;
3Department of Medicine, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway Correspondence to: Margarita S. Mikhina — MD; e-mail: docmikhina@mail.ru
Autoimmune polyglandular syndrome is a primary autoimmune disorder affecting two or more peripheral endocrine glands and responsible for their incompetence. It is frequently combined with various organ-specific non-endocrine diseases. Patients with this pathology need life-long replacement therapy and dynamic observation by endocrinologists and other specialists to monitor the effectiveness of the treatment and detect new components of the disease. We report a variant of type 1autoimmune polyglandular syndrome. Special emphasis is laid on the importance of succession of actions of endocrinologists and specialists in related medical disciplines dealing with children and adult patients.
Key words: autoimmune polyglandular syndrome; chronic adrenal insufficiency; alopecia; systemic candidiasis; antiinterferon a and w antibodies.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (8): 55—59. (in Russian)
Аутоиммунный полигландулярный синдром (АПС) — это первичное аутоиммунное поражение двух и более периферических эндокринных желез, приводящее к их недостаточности, часто сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными заболеваниями. Пациенты с указанной патологией нуждаются в пожизненной заместительной терапии и динамическом наблюдении эндокринологами для контроля эффективности лечения.
В зависимости от клинических проявлений и им-муногенетических особенностей в 1980 г. были выделены АПС 1-го типа (АПС-1) и АПС 2-го типа (АПС-2) [1]. Позже в классификацию АПС включен особый тип, который характеризуется ассоциацией аутоиммунных заболеваний щитовидной железы с другими аутоиммунными поражениями, за исключением хронической первичной надпочечниковой недостаточности и гипо-паратиреоза, — АПС 3-го типа (АПС-3) [2].
АПС-1 чаще встречается в практике детского эндокринолога, так как в среднем пик манифестации этого заболевания приходится на возраст 12 лет [3]. Для этой
патологии характерна классическая триада Уайтекера: сочетание недостаточности паращитовидных желез и первичной надпочечниковой недостаточности с кожно-слизистым кандидозом. АПС-1 — моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит нарушение структуры гена аутоиммунного регулятора (AIRE) [4]. Белок — аутоиммунный регулятор, являющийся продуктом этого гена, относится к группе транскрипторных факторов и предположительно участвует в регуляции аутоиммунного ответа.
На сегодняшний день описано более 70 мутаций в гене AIRE. В российской популяции, так же как и в финской, наиболее частой является мутация R257X в экзоне 6 гена AIRE (замена цитозина на тимин в положении 769, что приводит к замене аргинина на стоп-кодон); образуется укороченный белок, не выполняющий нормальную функцию [5].
АПС-1 встречается с относительно высокой частотой (у мужчин и женщин одинаково) в финской популяции (1:25 000), среди иранских евреев (1:9000)
и жителей острова Сардиния (1:14 000), что связано с длительной генетической изолированностью этих народов. Клинические проявления при АПС-1, сроки их появления и степень выраженности значительно варьируют. В большинстве случаев заболевание манифестирует слизисто-кожным кандидозом, развивающимся в первые несколько лет жизни; при этом наблюдается поражение слизистых оболочек полости рта, гениталий, а также кожи, ногтевых валиков, ногтей. Кроме классической триады, при АПС-1 могут встречаться первичный гипогонадизм, первичный гипотиреоз в исходе аутоиммунного тиреоидита, сахарный диабет 1-го типа, а также ряд неэндокринных аутоиммунных заболеваний (табл. 1) [6].
Следует отметить, что имеются случаи манифестации АПС-1 не только компонентами классической триады, но и более редкими заболеваниями, такими как сахарный диабет 1-го типа, дисплазия зубной эмали, синдром мальабсорбции.
В настоящей статье мы хотели бы осветить важность преемственности детских и взрослых эндокринологов и других специалистов на примере больного с АПС-1, манифестация заболевания у которого произошла в возрасте 4 лет.
Бо л ь н о й Х., 25 лет, житель Республики Ингушетия, обратился в отделение терапии с группой ожирения ФГБУ ЭНЦ с жалобами на периодическую выраженную слабость, головную боль, боль в области сердца, сопровождающуюся онемением губ и пальцев левой руки, ощущение дискомфорта, жжения за грудиной при приеме горячей пищи. Это обращение стало третьим. Из анамнеза известно, что с 4-летнего возраста пациента беспокоят изменения ногтевых пластинок (онихомикоз). В 13 лет развились клинические проявления надпочечниковой недостаточности: появились рвота, сильная слабость, кратковременные потери сознания. С перечисленными жалобами пациент обратился к эндокринологу по месту жительства, был госпитализирован, в ходе обследования в стационаре диагностирована первичная надпочечниковая недостаточность, начата заместительная терапия: преднизолон (1 таблетка — 5 мг/сут) и флудрокортизон (1/2 таблетки — 0,05 мг/сут). На фоне лечения состояние пациента улучшилось. В 2004 г. в связи с ухудшением самочувствия (стали беспокоить рвота, слабость, головная боль, потемнение кожных покровов, выпадение волос) доза преднизолона была увеличена до 10 мг/сут, флудро-кортизона (кортинеффа) — до 1 таблетки (0,1 мг/сут). В последующем пациент самостоятельно повысил дозу преднизолона до 30 мг/сут. В сентябре 2008 г., в возрасте 19 лет, больной впервые был госпитализирован в отделение терапии с группой ожирения Эндокринологического научного центра с жалобами на увеличение массы тела (на 7 кг за 3 мес), появление стрий синюшного цвета на коже живота, поясничной области, зудящие высыпания на коже груди и конечностей, деформацию ногтевых пластинок на руках и ногах, снижение остроты зрения, отек стоп, боль в позвоночнике. В ходе
Табл ица 1. Основные компоненты АПС-1
Компоненты АПС-1 Частота, %
Гипопаратиреоз 76—96
Кожно-слизистый кандидоз 17—100
Первичная аутоиммунная надпочечниковая недостаточность 72—100
Первичный гипогонадизм у женщин 26—45
Аутоиммунный тиреоидит или болезнь Грейвса 10
Сахарный диабет 1-го типа 2—5
Аутоиммунный гепатит 12
Пернициозная анемия 14
Алопеция 30
Витилиго 4
Мальабсорбция 23
обследования были выявлены осложнения неадекватной глюкокортикоидной терапии (гастропатия и осте-опороз), доза преднизолона была снижена до 7,5 мг/сут (5 мг утром и 2,5 мг в обед), флудрокортизона — до 0,05 мг/сут. В связи с диагностированным стероидным остеопорозом ^-критерий ^—LIV) — 3,8) рекомендован прием комбинированных препаратов кальция и витамина D. Данных о гипопаратиреозе, гипогонадизме в ходе госпитализации не получено.
В 2011 г. пациент повторно поступил в отделение терапии с группой ожирения Эндокринологического научного центра с жалобами на слабость, ухудшение зрения, выпадение волос; эти симптомы по месту жительства были расценены как декомпенсация надпо-чечниковой недостаточности, доза преднизолона была увеличена до 20 мг/сут.
Данные клинического, биохимического и гормонального исследования крови представлены в табл. 2, заключения контрольных инструментальных методов исследования и консультация офтальмолога — в табл. 3. По результатам обследования, учитывая данные эзо-фагогастродуоденоскопии, отсутствие абсолютных показаний для увеличения дозы преднизолона по месту жительства, доза препарата была снижена до 15 мг/сут, рекомендовано постепенное снижение дозы преднизо-лона в амбулаторных условиях до 5—10 мг, флудрокортизона — до 0,05 мг/сут, в связи с положительной динамикой показателей денситометрии рекомендован профилактический прием препаратов кальция. С целью оптимизации противогрибковой терапии рекомендована консультация миколога.
В 2013 г. больной вновь планово госпитализирован в отделение терапии с группой ожирения ФГБУ ЭНЦ. На момент госпитализации он принимал преднизо-лон (12,5 мг/сут утром), флудрокортизон (0,05 мг/сут утром).
Также из анамнеза известно, что пациент состоит в браке, воспитывает трех детей (все девочки).
При осмотре обращали на себя внимание невысокий рост пациента (157 см), бледно-розовые стрии на
боковых поверхностях живота. Ногти на руках и ногах исчерчены, утолщены и деформированы (рис. 1, см. вклейку). Волосяной покров головы: диффузная алопеция (рис. 2, см. вклейку). Ротовая полость: гипоплазия зубной эмали (рис. 3, см. вклейку). Язык обложен белым налетом. В табл. 2, 3 представлены результаты обследования пациента в 2013 г.
Таким образом, в ходе обследования на основании выполненного биохимического анализа, а именно на основании нормальных показателей фосфорно-кальци-евого обмена, вновь исключено наличие гипопаратире-оза (одного из классических компонентов АПС-1). По данным гормонального исследования подтверждено отсутствие гипотиреоза (уровень тиреотропного гормона 1,6 мМЕ/л) и гипогонадизма (уровень тестостерона 25,7 нмоль/л). Данных о нарушении углеводного обмена также не получено — уровень глюкозы в пределах референсных значений. Оценка адекватности дозы заместительной терапии минералокортикоидами проводилась по уровню активности ренина плазмы, учитывая его нормальные значения, доза флудрокортизона не менялась (0,05 мг/сут). Что же касается заместительной глюкокортикоидной терапии, то ввиду большей физиологичности пациенту рекомендована замена преднизолона на гидрокортизон (кортеф) в эквивалентной дозе (12,5 мг/сут преднизолона соответствует 50 мг/сут гидрокортизона), а также, учитывая выраженную слабость в течение дня, изменена схема приема
препарата: вместо однократного рекомендован троекратный прием заместительной терапии: гидрокортизон 30 мг утром, 10 мг в обед, 10 мг вечером. В ходе обследования впервые было выполнено генетическое исследование, по результатам которого подтверждено наличие частой для российской популяции мутации R257X гена AIRE в гетерозиготном состоянии. Для поиска второй мутации необходимо продолжить секвени-рование других экзонов.
В последние годы в мире наряду с генетическим исследованием проводится исследование уровня антител к интерферону га (IFN-ra), определение которых позволяет подтвердить диагноз АПС- 1 на доклинических стадиях. В 2006 г. А. Meager и соавт. [7] были опубликованы результаты исследований, в которых показано, что антитела к IFN-ra являются высокоспецифичными для АПС- 1 и могут служить основным диагностическим маркером этого заболевания.
У пациента выявлено наличие высокого титра антител к IFN-ra и интерферону-а2 (IFN-a2). Исследование проводилось в лаборатории Университета Бергена (S. Eystein и L. Breivik). Учитывая наличие двух основных компонентов АПС-1 (хронический кожно-слизи-стый кандидоз и первичная надпочечниковая недостаточность), высокий уровень антител к IFN-ra и IFN-a2, диагноз АПС-1 не вызывает сомнения. Жалобы пациента на боль в области сердца носят экстракардиальный характер и, вероятнее всего, обусловлены патологией
Табл и ца 2. Лабораторные показатели (сводная таблица)
Показатель 2008 г. 2011 г. 2013 г. Референсный интервал
Общеклинический анализ крови
Эритроциты, 1012/л 4,9 4,4 4,54 4,3—5,8
Гемоглобин, г/л 150 133 140 132,0—172,0
Гематокрит, % 44,4 39,8 39,8 40—50,9
Биохимический анализ крови
Глюкоза, ммоль/л 4,3 4,3 4,7 3,1—6,1
Белок общий, г/л 73,2 70,6 74 64,0—83,0
Холестерин общий, ммоль/л 5,8 5,5 5,7 3,3—5,2
Триглицериды, ммоль/л 1,1 0,8 0,9 0,1—1,7
Креатинин, мкмоль/л 76 75 73,7 63,0—110,0
Аланинамиотрансфераза, Ед/л 35,6 28 10 0,0—55,0
Аспартатаминотрансфераза, Ед/л 20,7 17,3 16 5,0—34,0
Кальций общий, ммоль/л 2,55 2,4 2,55 2,1—2,55
Кальций ионизированный, ммоль/л 1,19 1,1 1,18 1,03—1,29
Фосфор, ммоль/л 2,04 1,3 1,25 0,74—1,52
Билирубин общий, мкмоль/л 8,6 11,6 9,8 3,4—20,5
Гормональное исследование
Тиреотропный гормон, мМЕ/л 0,6 0,69 1,6 0,25—3,5
Лютеинизирующий гормон, Ед/л 3,5 5,9 2,2—11
Фолликулостимулирующий гормон, Ед/л 3,6 4,0 1,6—9,7
Паратиреоидный гормон, пг/мл 16,7 16,8 15—65
Активность ренина плазмы, нг/мл/ч 2 6,0 2,8 1,9—6,0
Тестостерон, нмоль/л 41,5 28 25,7 11,0—33,5
Инструментальные методы исследования, консультация специалиста 2008 г. 2011 г. 2013 г.
Эзофагогастродуоденоскопия Эрозивный антральный гастрит с признаками диапедезного кровотечения; гастропатия на фоне приема стероидных препаратов Кандидоз пищевода; эрозивный антральный гастрит с признаками обострения; эрозивный бульбит; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в состоянии обострения Кандидозный эзофагит; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; эрозивный эзофагит I стадии; поверхностный гастрит без признаков обострения (рис. 4, см. вклейку)
Денситометрия ^-критерий):
в поясничном отделе позвоночника на уровне Ц цу в проксимальном отделе левой бедренной кости -3,8 -2,2 -1,8
-1,5 -0,6 Положительная динамика, критерий из стал выше 0 0,6
Ультразвуковое исследование надпочечников Правый надпочечник размером 2^1 см, толщина ножек 0,1 см, левый надпочечник не определяется
Объемных образований не выявлено Надпочечники с обеих сторон визуализируются фрагментарно, не увеличены. Объемных образований нет Не проводилось
Консультация офтальмолога Миопия слабой степени обоих глаз; начальная осложненная катаракта обоих глаз; ангиопатия сетчатки Начальная осложненная катаракта обоих глаз; сложный миопический астигматизм Миопия слабой степени обоих глаз; осложненная катаракта обоих глаз; возможно проведение факоэмуль-сификации и имплантации интраокулярной линзы
желудочно-кишечного тракта, а именно грибковым поражением пищевода. Пациенту назначена гастро-протективная и противогрибковая терапия (флукона-зол по 50 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, затем по 150 мг 1 раз в неделю, пантопразол по 20 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня). Кроме того, ввиду выраженного поражения ногтевых пластин на руках и ногах пациенту рекомендована консультация миколога для решения вопроса об удалении измененных ногтевых пластин. По результатам контрольной денситометрии на фоне редуцирования дозы глюкокортикоидных препаратов в течение нескольких лет и периодического приема комбинированного препарата кальция и витамина Б отмечается выраженная положительная динамика: увеличение минеральной плотности костей позвоночника и проксимального отдела бедренной кости, что требует дальнейшего проведения терапии препаратами кальция в сочетании с витамином Б.
После проведения комплексного обследования на основании полученных данных окончательный клинический диагноз был сформулирован следующим образом.
Основное заболевание: АПС-1; первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, компенсация; кожно-слизистый кандидоз (кандидозный эзофагит, кандидоз ногтевых пластин); дисплазия зубной эмали; диффузная алопеция; стероидная остеопения.
Сопутствующие заболевания: эрозивный эзофа-гит I стадии; поверхностный гастрит вне обострения;
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки вне обострения; осложненная катаракта обоих глаз; миопия слабой степени обоих глаз; сложный миопический астигматизм.
Описанное клиническое наблюдение демонстрирует один из вариантов течения АПС-1. Известно, что продолжительность жизни пациентов с АПС-1, например в Финляндии, в среднем составляет около 40 лет ( за счет ранних смертей), но достигает и 60—70 лет. В других случаях, особенно при присоединении аутоиммунного поражения печени с развитием цирроза, апластической анемии продолжительность жизни пациентов может не достигать 30 лет. Хотелось бы отметить, что у описанного пациента все жалобы расценивались как проявления декомпенсации хронической надпочечниковой недостаточности. Повышение доз глюкокортикоидных препаратов (вышезаместительных доз) привело к развитию стероидного остеопороза и гастропатии, а также, возможно, ухудшило течение системного микоза. К сожалению, пациент проживает в отдаленном регионе и постоянно у эндокринолога не наблюдается. В ходе последней госпитализации была выявлена декомпенсация кандидоза, что потребовало систематического приема противогрибковой терапии. При канди-дозе у пациентов с АПС-1 препаратом выбора является флуконазол (предлагаются следующие схемы: по 50 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, затем по 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 мес, 1—2 курса в год), местно при поражении ногтей — аморолфин (лак лоцерил), в ка-
честве профилактики — полоскание ротовой полости раствором хлоргексидина 2 раза в день.
У нашего пациента отсутствуют клинические признаки гипогонадизма, как упоминалось выше, он состоит в браке и имеет трех родных детей, генетическое исследование у которых не проводилось; в настоящее время клинических симптомов АПС у девочек нет. Хотя АПС-1 — моногенное заболевание, в литературе описаны и семейные случаи, так что при планировании семьи пациентам могут быть рекомендованы консультация генетика и исследование мутаций гена AIRE супруга (супруги) для минимизации риска рождения в семье ребенка с такой тяжелой патологией. Косметические дефекты пациентов (алопеция, кандидоз ногтевых пластинок), безусловно, приводят к снижению самооценки и ухудшению качества жизни, о чем в литературе появляется все больше данных. Нельзя забывать о высокой частоте встречаемости дисплазии зубной эмали, что требует длительного лечения и протезирования у ортодонтов.
Заключение
Несмотря на то что манифестация аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа приходится, как правило, на ранний детский возраст, развитие различных компонентов этого синдрома возможно на протяжении всей жизни. Таким образом, пациенты с диагностированным аутоиммунным полигландуляр-ным синдромом 1-го типа нуждаются в динамическом наблюдении эндокринологов не только для подбора адекватной заместительной терапии, но и для раннего выявления новых компонентов, оценки необходимости привлечения врачей смежных специальностей, что в конечном счете должно приводить к улучшению качества и увеличению продолжительности их жизни. Следует отметить, что с возрастом у пациентов могут манифестировать различные заболевания, в причине развития которых нет аутоиммунного компонента, но часто все симптомы воспринимаются специалистами как декомпенсация надпочечниковой недостаточности, что приводит к неадекватному повышению доз глюко-
кортикоидных препаратов и присоединению осложнений такой терапии. К сожалению, объективных лабораторных признаков медикаментозной компенсации надпочечниковой недостаточности нет, однако настороженность должна быть не только в отношении недостаточных доз препаратов заместительной терапии, но и в их неадекватном завышении.
Безусловно, существует необходимость создания российского междисциплинарного консенсуса по ведению этой группы пациентов детского и взрослого возраста.
ЛИТЕРАТУРА
1. Neufeld M., Maclaun N.K., Blizzard R.M. Two types of autoimmune Addison's disease associated with difference polyglandular autoimmune syndrome. Medicine (Baltimore). 1981; 60(5): 355-62.
2. Табеева К.И., Никонова Т.В., Смирнова О.М. Аутоиммунный по-лигландулярный синдром III типа (ДТЗ, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный гломерулонефрит). Сахарный диабет. 2004, 4: 30-2.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013.
4. Sperling M.A. Pediatric Endocrinology. 2-nd ed. Philadelphia: Saunders; 2002: 416-7, 423.
5. Орлова Е.М. Генетические основы и клинические варианты аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа: Дисс. ... канд. мед. наук. М.; 2005.
6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012.
7. Meager A., Visvalingam K., Peterson P., Moll K., Murumagi A., Krohn K. et al. Anti-interferon autoantibodies in autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1. PLoS Med. 2006; 3: 1154-64.
REFERENCES
1. Neufeld M., Maclaun N.K., Blizzard R.M. Two types of autoimmune Addison's disease associated with difference polyglandular autoimmune syndrome. Medicine (Baltimore). 1981; 60(5): 355-62.
2. Tabeeva K.I., Nikonova T.V., Smirnova O.M. Autoimmune polyglandular syndrome type III (diffuse toxic goiter, diabetes mellitus type 1, autoimmune glomerulonephritis). Sakharnyy diabet. 2004, 4: 30-2. (in Russian)
3. Dedov I.I., Mel'nichenko G.A. Endocrinology. National leadership. Moscow: GEOTAR-Media; 2013. (in Russian)
4. Sperling M.A. Pediatric Endocrinology. 2-nd ed. Philadelphia: Saunders; 2002: 416-7, 423.
5. Orlova E.M. Genetic basis and clinical variants of autoimmune poly-glandular syndrome type 1: Diss. Moscow; 2005. (in Russian)
6. Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Fadeev V.V. Endocrinology. Moscow: GEOTAR-Media; 2012. (in Russian)
7. Meager A., Visvalingam K., Peterson P., Moll K., Murumagi A., Krohn K. et al. Anti-interferon autoantibodies in autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1. Plos Med. 2006; 3: 1154-64.
Поступила (received) 24.12.14
