CC BY
6
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(9):3705.
doi:10.15829/1728-8800-2023-3705
ISSN 1728-8800 (Print)
ISSN 2619-0125 (Online)
№
-Ä-. «Mb
< «миа r ^^
РОПНИЗ
РОССИЙСКОЕ
КАРДИОЛОГИЧЕСКОЕ
ОБЩЕСТВО
Особенности суточного профиля артериального давления и системного воспаления у больных стабильной ишемической болезнью сердца с обструктивным апноэ сна
Осипова О. А.1'2, Гостева Е. В.1'3, Жернакова Н. И.1, Шепель Р. Н.2, Пономаренко Т. Н.1, Иншакова К. Ю.1, Драпкина О. М.2
1ФГАОУ ВО "Белгородский государственный национальный исследовательский университет". Белгород;
2ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины Минздрава России".
Москва; 3ФГАОУ ВО "Воронежский государственный медицинский университет им. Н. Н. Бурденко". Воронеж, Россия
Цель. Оценить особенности суточного профиля артериального давления (АД) и системного воспаления у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) в зависимости от наличия обструктивного апноэ сна (ОАС).
Материал и методы. Проведено одномоментное когортное исследование, в которое было включено 132 больных ИБС в возрасте 62,3±6,9 лет. В зависимости от наличия ОАС все пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа (n=60) — без ОАС, 2 группа (n=72) — с ОАС. Системное воспаление оценивали с помощью индексов — NLR (соотношение нейтрофилы/лимфоциты), PLR (соотношение тромбоциты/лимфоциты), MLR (соотношение моноциты/лимфоциты), системный воспалительный индекс (SII) — тромбоцитыхнейтрофилы/лимфоциты. Проводили мониториро-вание АД с оценкой среднесуточных значений, циркадного ритма, вариабельности.
Результаты. Установлено, что пациенты с ОАС имели более высокие цифры ночного АД (р<0,05), вариабельность в течение суток (р<0,05). У пациентов 2-й группы патологический профиль АД выявлен в 66,7% случаев, 1-й группы — в 36,7%. Используемые индексы, свидетельствующие о системном воспалении, у пациентов с ОАС были достоверно выше, чем в группе без ОАС — NLR на 18,8% (р<0,01), PLR на 22,5% (р<0,01), MLR на 19,0% (р<0,01), SII на 41,0% (р<0,001).
Заключение. Установлено, что пациенты с ИБС при наличии ОАС имеют более выраженное системное воспаление, чаще имеют патологический суточный профиль АД ("non-dipper", "night-peaker"), вариабельность АД, более высокие значения среднесуточного, дневного и ночного АД по сравнению с пациентами без ОАС. Ключевые слова: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, обструктивное апноэ сна, системное воспаление.
Отношения и деятельность: нет.
Поступила 23/08-2023 Рецензия получена 25/09-2023 Принята к публикации 11/10-2023
Для цитирования: Осипова О. А., Гостева Е. В., Жернакова Н. И., Шепель Р. Н., Пономаренко Т. Н., Иншакова К. Ю., Драпкина О. М. Особенности суточного профиля артериального давления и системного воспаления у больных стабильной ишемической болезнью сердца с обструктивным апноэ сна. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(9):3705. doi:10.15829/1728-8800-2023-3705. EDN FFJJAW
24-hour blood pressure profile and systemic inflammation in patients with stable coronary artery disease with obstructive sleep apnea
Osipova O. A.1,2, Gosteva E. V.1,3, Zhernakova N. I.1, Shepel R. N.2, Ponomarenko T. N.1, Inshakova K. Yu.1, Drapkina O. M.2
1Belgorod National Research University. Belgorod; 2National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine. Moscow;
3N. N. Burdenko Voronezh State Medical University. Voronezh, Russia
Aim. To evaluate 24-hour blood pressure (BP) profile and systemic inflammation in patients with coronary artery disease (CAD) depending on the presence of obstructive sleep apnea (OSA). Material and methods. This cross-sectional cohort study included 132 patients with CAD aged 62,3±6,9 years. Depending on OSA, all patients were divided into 2 groups: group 1 (n=60) — without OSA,
group 2 (n=72) — with OSA. Systemic inflammation was assessed using neutrophil/lymphocyte ratio (NLR), platelet/lymphocyte ratio (PLR), monocyte/lymphocyte ratio (MLR), Systemic immune-inflammation index (SII) — plateletsxneutrophils/lymphocytes. Blood pressure was monitored with assessment of average daily values, circadian rhythm, and variability.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): e-mail: osipova_75@inbox.ru
[Осипова О. А.* — д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии, в.н.с. отдела стратегического развития первичной медико-санитарной помощи, профессор кафедры профилактической кардиологии, ORCID: 0000-0002-7321-6529, Гостева Е. В. — д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, ORCID: 0000-0002-8771-2558, Жернакова Н. И. — д.м.н., профессор, зав. кафедрой семейной медицины, ORCID: 0000-0001-7648-0774, Шепель Р. Н. — к.м.н., в.н.с., зам. директора по перспективному развитию медицинской деятельности, руководитель отдела научно-стратегического развития первичной медико-санитарной помощи, ORCID: 0000-0002-8984-9056, Пономаренко Т. Н. — к.м.н., доцент, и.о. зав. кафедрой госпитальной терапии, ORCID: 0009-0007-4056-0765, Иншакова К. Ю. — аспирант кафедры госпитальной терапии, ORCID: 0000-0003-4047-1221, Драпкина О. М. — д.м.н., профессор, академик РАН, директор, ORCID: 0000-0002-4453-8430].
Results. Patients with OSA had higher nighttime blood pressure values (p<0,05) and 24-hour variability (p<0,05). In group 2 patients, a pathological blood pressure profile was detected in 66,7% of cases, while in group 1 — in 36,7%. The systemic inflammation indices were significantly higher in patients with OSA than in the group without OSA — NLR by 18,8% (p<0,01), PLR by 22,5% (p<0,01), MLR by 19,0% (p<0,01), SII by 41,0% (p<0,001).
Conclusion. We established that patients with coronary artery disease and OSA have more pronounced systemic inflammation, more often have a pathological 24-hour BP profile ("non-dipper", "night-peaker"), BP variability, higher values of average 24-hour, daytime and nighttime BP compared with patients without OSA.
Keywords: hypertension, coronary artery disease, obstructive sleep apnea, systemic inflammation.
Relationships and Activities: none.
Osipova O. A.* ORCID: 0000-0002-7321-6529, Gosteva E. V. ORCID: 0000-0002-8771-2558, Zhernakova N. I. ORCID: 0000-0001-7648-
0774, Shepel R. N. ORCID: 0000-0002-8984-9056, Ponomarenko T. N. ORCID: 0009-0007-4056-0765, Inshakova K.Yu. ORCID: 0000-00034047-1221, Drapkina O. M. ORCID: 0000-0002-4453-8430.
Corresponding author: osipova_75@inbox.ru
Received: 23/08-2023 Revision Received: 25/09-2023 Accepted: 11/10-2023
For citation: Osipova O. A., Gosteva E. V., Zhernakova N. I., Shepel R. N., Ponomarenko T. N., Inshakova K.Yu., Drapkina O. M. 24-hour blood pressure profile and systemic inflammation in patients with stable coronary artery disease with obstructive sleep apnea. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2023;22(9):3705. doi:10.15829/1728-8800-2023-3705. EDN FFJJAW
АГ — артериальная гипертензия, АД — артериальное давление, ДАД — диастолическое АД, ДИ — доверительный интервал, ИАГ — индекс апноэ-гипопноэ, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИВ — индекс времени, ОАС — обструктивное апноэ сна, ОШ — отношение шансов, САД — систолическое АД, СМАД — суточное мониторирование АД, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ФК — функциональный класс, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, MLR — monocyte lymphocyte ratio (количественное соотношение моноцитов и лимфоцитов), NLR — neutrophil/lymphocyte ratio (количественное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов), PLR — platelet/lymphocyte ratio (количественное соотношение тромбоцитов и лимфоцитов), SII — Systemic immune-inflammation index (системный воспалительный индекс).
Ключевые моменты Что известно о предмете исследования?
♦ Обструктивное апноэ сна (ОАС) — наиболее распространенная форма нарушения дыхания во сне, приводит к уменьшению или отсутствию воздушного потока и оказывает влияние на тяжесть сердечно-сосудистых заболеваний.
• При ОАС перемежающаяся гипоксия приводит к повышению уровней циркулирующих воспалительных маркеров.
Что добавляют результаты исследования?
• Пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца и ОАС имеют патологический суточный ритм артериального давления ("dipper", "night-peaker").
♦ Системное воспаление при ОАС проявляется увеличением индексов, характризующих воспаление (PLR, NLR, MLR, SII).
Key messages What is already known about the subject?
♦ Obstructive sleep apnea (OSA), the most common form of sleep-disordered breathing, results in reduced or absent airflow and influences the severity of cardiovascular disease.
♦ In OSA, intermittent hypoxia leads to increased levels of circulating inflammatory markers.
What might this study add?
♦ Patients with stable coronary artery disease and OSA have an abnormal circadian BP profile ("dipper", "night-peaker").
♦ Systemic inflammation in OSA is manifested by an increase in inflammation indices (PLR, NLR, MLR, SII).
Введение
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является важной причиной высокой заболеваемости и смертности во всем мире, а артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, сахарный диабет и курение являются основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По данным Росстата ежегодная смертность от ИБС среди населения России составляет 27% [1]. Распространенность стенокардии, как самой часто встречающейся формы ИБС в популяции, увеличивается с возрастом у лиц обоего пола: с 5-7% среди женщин в возрасте 45-64 лет до 10-12% среди женщин
в возрасте 65-85 лет, и с 4-7% среди мужчин в возрасте 45-64 лет до 12-14% среди мужчин в возрасте 65-85 лет [1].
Обструктивное апноэ сна (ОАС) — наиболее распространенная форма нарушения дыхания во сне — характеризуется повторяющимся частичным или полным закрытием верхних дыхательных путей во время сна, что приводит к уменьшению или отсутствию воздушного потока [2]. Распространенность ОАС в популяции, по данным Mahajan SK, et al. (2022) оценивается до 17% среди мужчин и 9% среди женщин в возрасте 50-70 лет [3]. Распространенность ОАС среди лиц старших
возрастных групп достигает 30% у мужчин и 20% у женщин [4]. За последние годы проведены крупномасштабные эпидемиологические исследования, изучающие взаимосвязь между апноэ во сне и сердечно-сосудистыми исходами [5]. Была показана тесная взаимосвязь ОАС и стабильной ИБС, в связи с этим ОАС стали рассматривать как дополнительный значимый фактор риска ССЗ [3]. Колебания внутригрудного давления, вызванные затрудненным дыханием, создают значительную механическую нагрузку на сердце и крупные сосуды, а перемежающаяся гипоксия при ОАС приводит к повышенной симпатической активации, эндотелиальной дисфункции, резкому повышению артериального давления (АД), метаболическим нарушениям, повышению уровней циркулирующих воспалительных маркеров и гиперкоагуляции, что в перспективе может индуцировать поражение коронарных артерий и способствовать развитию по-лиморбидности [6, 7].
Механизмы, объясняющие связь между ОАС и ССЗ, до конца не изучены. Предполагается, что к факторам, которые обусловливают механизмы эту связи, относятся устойчивая симпатическая активация, которая приводит к повышению систолического АД (САД), нарушениям свертывающей системы крови, окислительно-восстановительных факторов, которые как следствие вызывают воспалительный и иммунный ответы, способствуя, тем самым, активации эндотелиальных клеток, лейкоцитов и тромбоцитов, что приводит к повреждению эндотелия и его дисфункции [8, 9].
Распространенность ОАС среди пациентов с АГ составляет 30-83% [10]. Была продемонстрирована линейная зависимость между средним уровнем АД в течение 24 ч и индексом апноэ-гипопноэ (ИАГ) независимо от сопутствующих факторов, включая возраст, ожирение, пол [11]. В последние годы активно изучается взаимосвязь тяжести проявления ОАС и АГ. В 2020г в клиническом исследовании с участием 4500 человек с ОАС, было показано, что наличие даже легкой формы ОАС увеличивает вероятность наличия АГ на 78% по сравнению с лицами без ОАС. В этом анализе взаимосвязи между легкой формой ОАС и АГ авторы приходят к выводу, что гипертония начинается у пациентов с ОАС с пятью событиями апноэ в час [12]. Полученные в этом исследовании результаты изменили понятие традиционных пороговых значений тяжести ОАС и позволили выдвинуть новые научные задачи в рамках изучения данной категории больных. Результаты метаанализа 2018г, объединяющего 26 оригинальных исследований с участием >51 тыс. человек, подтвердили зависимость доза-реакция между АГ и легкой формой ОАС — отношение шансов (ОШ) =1,184, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,093-1,274 (р<0,05), умеренным ОАС — ОШ
=1,316, 95% ДИ: 1,197-1,433 (р<0,05) и тяжелым ОАС - ОШ =1,561, 95% ДИ: 1,287-1,835 (р<0,05) [13].
Характерная для ОАС фрагментация сна еще больше увеличивает симпатическую активацию и ослабляет тонус блуждающего нерва, приводя к увеличению частоты сердечных сокращений и АД, что в целом способствует развитию АГ с преобладанием недостаточного снижения САД или диастолического АД (ДАД) <10% (профиль "non-dipper"). По этой причине частота выявления ОАС увеличивается до 70-85% у пациентов с резистентной к лечению АГ и достигает >90% у лиц с рефрактерной гипертонией [14]. По данным российских авторов, обнаруживается и обратная связь, ~20-30% больных АГ имеют ОАС [15]. Вместе с тем, особенности суточного профиля АД и системного воспаления у больных со стабильной стенокардией при ассоциации с ОАС недостаточно изучены. В связи с этим цель настоящего исследования -оценить особенности суточного профиля АД и системного воспаления у больных ИБС в зависимости от наличия ОАС.
Материал и методы
На базе городской поликлиники № 18 (г. Воронеж) и областной клинической больницы святителя Иоасафа (г. Белгород) с 05.2021 по 05.2023гг обследовано 132 пациента в возрасте 62,3±6,9 лет, из них 37 (28%) женщин, 95 (72%) мужчин. Критерии включения: 1) стабильная стенокардия функционального класса (ФК) 2-3; 2) АГ 1-2 ст., 2 стадии, риск 3-4; 3) ОАС средней ст.; 4) подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: 1) возраст <45 лет; 2) хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV ФК по NYHA (New-York Heart Association); 3) инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе; 4) острые воспалительные заболевания или обострение хронических воспалительных заболеваний в предыдущие 6 мес.; 5) применение имму-номодулирующей терапии; 6) тяжелые поражения печени, почек; 7) онкозаболевания в анамнезе.
Диагноз АГ выставляли в соответствии с рекомендациями 2020г [16], ИБС — в соответствии с рекомендациями 2020г [1]. ОАС диагностировали при наличии клинических критериев А или Б и критерия С (ИАГ): А — чрезмерная дневная сонливость, необъясняемая другими факторами; Б — не <2-х из следующих критериев, необъ-ясняемых другими факторами (сильный и ежедневный храп, ощущение удушья во время сна, нев останавливающий сон, дневная усталость); C — ИАГ >5. Уровень тяжести ОАС оценивали по частоте возникновения респираторных событий: легкая степень — 5-15 событий в час; умеренная — 15-30 событий в час; тяжелая >30 событий в час [17, 18].
Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на аппарате "Кардиотехника — 04-АД-3(М) (Инкарт, Россия) с оценкой среднесуточного уровня САД и ДАД, суточного профиля АД, вариабельности АД, величины и скорости утреннего подъема АД. Об АГ свидетельствовали дневные значения АД >135/85 мм рт.ст., ночные
Таблица 1
Оптимальная фармакотерапия обследованных пациентов
Медикаментозная терапия Группа 1 (n=60) Группа 2 (n=72)
Возраст, лет (М±8Б) 61,8+6,7 63,6+5,7
Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, п (%) 48 (80) 59 (81,9)
Блокатор рецепторов ангиотензина II, п (%) 12 (20) 13 (18,1)
Бета-адреноблокаторы, п (%) 53 (88,3) 66 (91,7)
Тиазидоподобные диуретики, п (%) 36 (46) 32 (44,4)
Антитромбоцитарная терапия, п (%) 60 (100) 70 (97,2)
Нитраты, п (%) 16 (26,7) 17 (23,6)
Блокаторы кальциевых каналов, n (%) 33 (55) 36 (50)
Таблица 2
Клинико-демографическая характеристика изучаемых групп больных
Показатели, единицы измерения Группа 1 (n=60) Группа 2 (n=72)
Возраст, лет (М±8Б) 61,8+6,7 63,6+5,7
Мужчины, п (%) 43 (71,7) 52 (72,2)
Женщины, п (%) 17 (28,3) 20 (27,7)
Кл. САД, мм рт.ст. 146 (134; 154) 152 (138; 163)
Кл. ДАД мм рт.ст. 89 (82; 98) 94 (88; 101)
АГ 1 степени, п (%) 52 (86,7) 60 (83,3)
АГ 2 степени, п (%) 8 (13,3) 12 (16,7)**
ХСН 1-11 ФК, п (%) 55 (91,7) 68 (94,4)*
Стенокардия 1 ФК, п (%) 7 (11,7) 6 (8,3)
Стенокардия 2 ФК, п (%) 53 (88,3) 66 (91,7)
Курение, п (%) 21 (35) 34 (47,2)**
Ожирение (в т.ч. абдоминальное), п (%) 51 (85,0) 67 (93,1)*
Наследственность, п (%) 46 (76,7) 58 (80,6)
ИМТ, кг/м2, Ме (25;75) 28,3 (24,2; 32,8) 30,8 (26,4; 33,7)*
ОХС, ммоль/л, Ме (25;75) 5,2 (4,5; 5,8) 5,4 (4,6; 6,0)
ХС ЛНП, ммоль/л, Ме (25;75) 2,0 (1,8; 2,4) 2,3 (1,8; 2,9)*
ТГ, ммоль/л, Ме (25;75) 2,3 (1,6; 2,9) 2,8 (2,1; 3,4)**
Глюкоза, ммоль/л, Ме (25;75) 5,4 (4,6; 6,0) 5,2 (4,8; 5,9)*
рСКФ, мл/мин/1,73 м2, Ме (25;75) 88 (76; 95) 81 (72; 88)*
ФВ ЛЖ (%), Ме (25;75) 55 (52; 60) 53 (50; 59)
Примечание: * — р<0,05 и ** — р<0,01 между группами больных, АГ — артериальная гипертензия, ИМТ — индекс массы тела, Кл. ДАД — клиническое диастолическое артериальное давление, Кл. САД — клиническое систолическое артериальное давление, Ме — медиана, ОХС — общий холестерин, рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации, ТГ — триглицериды, ФВ — фракция выброса левого желудочка, ХС ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.
>120/70 мм рт.ст. По степени снижения АД в ночные часы выделяли 4 типа суточного ритма АД: нормальная степень ночного снижения АД ("dipper") — 10-20%, недостаточная степень ночного снижения ("non-dipper") <10%, повышенная степень ночного снижения АД ("over-dipper") >20%, устойчивое повышение ночного АД ("night peaker") <0. Для суждения о стабильности повышения АД оценивали индекс времени (ИВ), в течение которого наблюдалось повышение АД. У здоровых лиц верхние значения ИВ одинаковы для дневного и ночного времени и не >15%. Значения ИВ до 30% считали "возможно" повышенными, ИВ >30% — несомненном повышении АД. При ИВ >50% (днем и/или ночью) говорили о стабильной АГ. Пороговые значения вариабельности для САД в дневные, и в ночные часы составляют 15 мм рт.ст., для ДАД 14 мм рт.ст. днем и 12 мм рт.ст. ночью. Вариабель-
ность считали повышенной при превышении хотя бы одного из 4-х пороговых значений [19].
Процедуру проводили натощак в утренние часы с 8:00 до 10:00, использовали цельную кровь (с этилен-диаминтетрауксусной кислотой). Анализатор 8У8МЕХ ХТ 20001/8У8МЕХ ХЕ 2100. Концентрацию лейкоцитов определяли кондуктометрическим способом с использованием метода гидродинамической фокусировки. Диф-ференцировку лейкоцитов на субпопуляции — проточной цитометрией с использованием полупроводникового лазера. В случае необходимости применяли световую микроскопию. При необходимости дополнительно проводили ручной подсчет лейкоцитарной формулы с подсчетом молодых форм нейтрофилов (в т.ч. точным подсчетом палочкоядерных нейтрофилов) и количественной оценкой всех патологических форм лейкоцитов (при их
Таблица 3
Результаты СМАД в изучаемых группах больных (Ме (Q25; Q75))
Показатели, единицы измерения Группа 1 (n=60) Группа 2 (n=72)
Среднесуточное САД, мм рт.ст. 142 (132; 150) 148 (134; 157)*
Среднесуточное ДАД, мм рт.ст. 89 (78; 102) 93 (85; 103)*
Среднедневное САД, мм рт.ст. 145 (130; 158) 154 (139; 160)
Среднедневное ДАД, мм рт.ст. 92 (80; 105) 96 (86; 105)
Средненочное САД, мм рт.ст. 132 (122; 142) 142 (130; 150)
Средненочное ДАД, мм рт.ст. 84 (76; 98) 90 (84; 100)
Вариабельность САД день, мм рт.ст. 10 (12; 13) 13 (9; 16)*
Вариабельность САД ночь, мм рт.ст. 10 (8; 13) 12 (10; 15)*
Вариабельность ДАД день, мм рт.ст. 10 (8; 11) 11 (8; 12)*
Вариабельность ДАД ночь, мм рт.ст. 8 (7; 10) 11 (10; 13)**
ИВ САД (%) 65 (58; 86) 78 (64; 85)*
ИВ ДАД(%) 70 (64; 82) 82 (74; 86)*
Dipper, чел. (%) 38 (63,3) 24 (33,3)**
Non-dipper, чел. (%) 20 (33,3) 36 (50)*
Night-peaker, чел. (%) 2 (3,3) 12 (16,7)**
Over-dipper, чел. (%) - -
Примечание: * — р<0,05 и ** — р<0,01 между группами больных; Ме — медиана, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диа-столическое артериальное давление, ИВ — индекс времени.
наличии). Количество тромбоцитов определяли методом Фонио (микроскопия окрашенного мазка).
Общий анализ крови был выполнен по стандартной методике с оценкой лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов. Рассчитывали индексы: системный воспалительный индекс (8П)=тромбоцитыХнейтрофилы/лим-фоциты; NLR (количественное соотношение нейтрофи-лов и лимфоцитов): NLR=N/L; PLR, соотношение абсолютного количества тромбоцитов (P) и лимфоцитов (L), по формуле: PLR=P/L, MLR соотношение абсолютного количества моноцитов (M) и лимфоцитов (L), по формуле: MLR=M/L.
Статистическую обработку проводили с использованием программного обеспечения STATISTICA 2016. Оценивали нормальность распределения непрерывных данных с использованием критерия Шапиро-Уилка. Непрерывные переменные с нормальным распределением представлены как среднее значение (M) ± стандартное отклонение (SD). Для их сравнения применяли независимый выборочный T-критерий Непрерывные переменные, распределение которых отличается от нормального, представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q25, Q75]. Для их сравнения использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Категориальные переменные указаны как количество случаев (n) с частотой в %. Значение p<0,05 считалось порогом статистической значимости.
Результаты
В зависимости от наличия синдрома ОАС все пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа (n=60) - без ОАС, 2 группа (n=72) - с ОАС. В соответствии с рекомендациями [1, 16] все больные получали идентичную антигипертензивную и противоишемическую, гиполипидемическую
и антитромбоцитарную терапию. Терапию нитратами получали 16 (26,7%) пациентов. Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента/блокатора рецепторов ангиотензина, р-адреноблокаторов и тиазидоподобных диуретиков было сбалансированным между двумя группами. Блокаторы кальциевых каналов несколько чаще получали пациенты 1 группы, однако статистически значимых различий между группами не было (р>0,05) (таблица 1). Клинико-демографическая характеристика представлена в таблице 2.
При сравнительном анализе установлено, что пациенты 2 группы по сравнению с 1 группой на 20,4% чаще имели АГ 2 ст. (р<0,01), на 7,7% — ХСН 1-11 ФК (р<0,05), на 8,7% -ожирение (в т.ч. абдоминальное) (р<0,05), на 25,8% чаще курили (р<0,01). У пациентов 2 группы достоверно выше были показатели индекса массы тела — на 8,8% (р<0,05), уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) — на 15,0% (р<0,05), триглицеридов — на 21,7% (р<0,01), глюкозы плазмы натощак — на 13,0% (р<0,05) и ниже расчетная скорость клубочковой фильтрации — на 8,0% (р<0,05). По остальным клинико-демографическим и лабораторно-инструментальным параметрам группы были сопоставимы между собой.
Результаты СМАД представлены в таблице 3.
При сравнительном анализе результатов СМАД установлено, что пациенты с ОАС при сопоставимых среднесуточных и среднедневных значениях САД и ДАД имели более высокие цифры средненочного САД на 7,6% (р<0,05) и ДАД на 7,1% (р<0,05). Пациенты 2 группы имели более высокую
Таблица 4
Исследование системное воспаление в исследуемых группах пациентов (Ме (Р25; Р75))
Показатели, единицы измерения Группа 1 (n=60) Группа 2 (n=72)
Количество лейкоцитов, тыс./мкл 5,76 (4,92; 6,62) 6,21 (4,60; 7,26)
Количество тромбоцитов, тыс./мкл 240 (210; 266) 285 (219; 307)
Количество нейтрофилов, тыс./мкл 3,23 (2,53; 4,01) 3,72 (2,50; 4,39)
Количество лимфоцитов, тыс./мкл 1,96 (1,65; 2,51) 1,90 (1,20; 1,81)
Количество моноцитов, тыс./мкл 0,42 (0,32; 0,51) 0,47 (0,35; 0,58)
СОЭ (мм/ч) 11 (4; 22) 12 (5; 21)
Индекс NLR 1,65 (1,01; 2,43) 1,96 (1,38; 3,66)**
Индекс PLR 122,4 (83,7; 161,2) 150,0 (49,9; 255,8)**
Индекс MLR 0,21 (0,13; 0,31) 0,25 (0,19; 0,48)**
Индекс SII 396 (212; 646) 558 (302;1123)***
Примечание: ** — р<0,01, *** — р<0,001 — между группами больных, Ме — медиана, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, NLR — соотношение количества нейтрофилов/лимфоцитов, PLR — соотношение тромбоцитов/лимфоцитов, MLR — соотношение моноцитов/лимфоцитов, Индекс SII — соотношение количества тромбоцитовхнейтрофилов/лимфоцитов.
вариабельность как в дневные часы — САД (13,0%, р<0,05), ДАД (10,0%, р<0,05), так и в ночные — САД (12,0%, р<0,05), ДАД (37,5%, р<0,01). В обеих группах у пациентов имелась стабильная АГ (ИВ >50%), однако ИВ САД (16,7%, р<0,05) и ДАД (14,6%, р<0,05) во второй группе был достоверно выше.
Особый интерес представляют результаты оценки степени ночного снижения АД. Так, пациенты 2 группы в 66,7% случаев (48 чел.) имели патологический профиль, из них "non-dipper" (75%) и "night-peaker" (25%) в отличие от группы 1 — 36,7% (22 чел.) из которых "non-dipper" (93,8%) и "night-peaker" (6,2%), что свидетельствует о более неблагоприятном течении АГ у лиц с коморбид-ностью ИБС и ОАС.
Результаты исследования системного воспаления в обеих группах пациентов представлены в таблице 4.
По результатам общего анализа крови установлено, что количество лейкоцитов, в т.ч. лейкоцитарная формула, и тромбоцитов находились в пределах нормальных значений в обеих изучаемых группах. В то же время, используемые в настоящее время индексы, свидетельствующие об системном воспалении, у пациентов с ОАС были достоверно выше, чем в группе без ОАС — NLR (на 18,8%, р<0,01), PLR (на 22,5%, р<0,01), MLR (на 19,0%, р<0,01), SII (на 41,0%, р<0,001).
Обсуждение
При ОАС первоначальное расширение сосудов, вызванное гипоксией, сменяется их сужением, что оказывает опосредованное влияние на эндотелиальную функцию, включая системное воспаление, повышение продукции эндотелина и снижение выработки оксида азота. Повторяющиеся эпизоды остановки дыхания из-за коллап-
са верхних дыхательных путей во время сна у лиц с ОАС повышают риск развития АГ, а также связаны с повреждением органов-мишеней и развитием ССЗ. Прекращение эпизода апноэ или гипопноэ при ОАС вызывает острое и преходящее повышение АД. В нашем исследовании установлено влияние наличия коморбидности ОАС, у пациентов со стабильной ИБС, на повышение среднесуточного и среднедневного значения АД, а также выраженную высокую вариабельность в дневные и ночные часы САД и ДАД по сравнению с пациентами без наличия ОАС.
В рекомендациях Российского кардиологического общества (2020) в соответствии со стандартным протоколом диагностики АГ необходим, а также мониторирование АД на дому или СМАД. Благодаря методике СМАД возможна оценка не только средних значений САД и ДАД, но и суточной вариабельности АД, циркадного профиля АД с определением индивидуального статуса по степени ночного снижения АД.
В обеих группах пациентов выявлена стабильная АГ, однако при наличии у больных ОАС индекс вариабельности САД и ДАД значительно выше. В недавно проведенном исследовании Liu J, et al. (2022), было продемонстрировано, что ночное АД является более специфическим фактором, определяющим жесткость артерий у лиц с гипертензи-ей. При этом мало известно о роли соотношения дневного и ночного АД, показателе циркадного паттерна АД, который является более специфическим определяющим фактором жесткости артерий у людей с недостаточным снижением АД в ночные часы [20]. В связи с этим полученные результаты повышенной вариабельности АД, повышенного ночного АД, патологических циркадных колебаний АД c паттерном "non-dipper" у лиц с ОАС также может свидетельствовать о прогрессировании артери-
альной жесткости [21]. Иными словами, ОАС может быть одним из факторов, предрасполагающих к системному гемодинамическому атеротромботи-ческому синдрому, рассматриваемому как взаимосвязь сосудистых заболеваний и вариабельности АД. В когортном исследовании Sleep (Wisconsin Sleep Cohort Study) (наблюдение в среднем 7,2 года) показано, что у лиц с ИАГ от 5 до 15 событий в час в 3 раза повышался риск развития паттерна "non-dipper" [22]. В настоящем исследовании в группе пациентов с ИБС и ОАС патологический тип ночного снижения АД регистрировался в 66,7%, из них "non-dipper" 75% и "night-peaker" 25%, в то время, как только при ИБС у 53,3%, из которых "non-dipper" 93,8% и "night-peaker" 6,2%, что, по нашему мнению, свидетельствует о более неблагоприятном течении АГ у лиц с коморбидностью ИБС и ОАС.
Кроме того, изучение вариабельности АД является частью оценки сердечно-сосудистого риска. На суточные изменения АД в большей степени влияет цикл бодрствование-сон. Как характер, так и степень вариабельности АД имеют прогностические значения [23]. Пациенты 2 группы имели более высокую вариабельность САД в течение суток (р<0,05), при этом вариабельность ДАД также наблюдалась в дневные часы (р<0,05), однако имела более выраженные показатели в ночные часы (р<0,01).
В проведенных исследованиях у пациентов с ОАС наблюдалось повышение уровня провос-палительных цитокинов, включая интерлейкин-6, интерлейкин-1, С-реактивный белок и фактор некроза опухоли а, а также признаки активации лейкоцитов [24]. Появляется все больше доказательств того, что уровни нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов повышаются при ограничении сна и, что их соотношение независимо связано с тяжестью ОАС [25]. В кардиологии индекс PLR изучен у па-
Литература/References
1. Clinical practice guidelines for Stable coronary artery disease. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4076. (In Russ.) Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4076. doi: 10.15829/1560-4071-2020-4076.2020.
2. Guilleminault C, Tilkian A, Dement WC. The sleep apnea syndromes. Am Rev Med. 1976;27:465-84. doi:10.1146/annurev. me.27.020176.002341.
3. Mahajan SK, Mahajan K, Sharma S. Obstructive sleep apnea and coronary artery disease: An unholy nexus or a holy alliance? Lung India. 2022;39(5):460-5. doi:10.4103/lungindia.lungindia_597_21.
4. Hamsheva DS. Sindrom obstruktivnogo apnoe sna: sovremennoe sostoyanie problemy. Lechebnoe delo. 2014;1:4-15. (In Russ.) Шамшева Д. С. Синдром обструктивного апноэ сна: современное состояние проблемы. Лечебное дело. 2014;1:4-15.
5. Sarkar P, Mukherjee S, Chai-Coetzer CL, et al. The epidemiology of obstructive sleep apnoea and cardiovascular disease. J Thorac Dis. 2018;10(Suppl 34):4189-200. doi:10.21037/jtd.2018.12.56.
циентов с сердечной недостаточностью, острым коронарным синдромом [26], а NLR недавно появился в качестве чувствительного маркера воспаления с прогностическими значениями при ИБС [27]. В нашем исследовании определена роль воспаления по специфическим индексам NLR, MLR, PLR и SII, которые показали, что наличие коморбид-ной патологии в виде ОАС у пациентов стабильной ИБС является синергистом активации иммуново-спалительных механизмов, которые, возможно, запускают патогенетический каскад регрессирования хронической сердечной недостаточности. Таким образом, результаты исследования позволяют предположить, что ОАС может усугублять системное воспаление у пациентов с ИБС.
Заключение
Резюмируя вышеизложенные данные, следует заключить, что при наличии ОАС — повторяющегося частичного или полного закрытия верхних дыхательных путей во время сна — у пациентов с хронической ИБС может иметь место более выраженное системное воспаление, что отражается в значимом увеличении индексов NLR, MLR, PLR и SII. При этом у данной категории больных формируется патологический суточный профиль АД ("non-dipper", "night-peaker") и повышенная вариабельность АД, более высокие значения среднесуточного, дневного, а также ночного АД. Полученные данные свидетельствуют об особенностях течения АГ и иммунного воспаления у пациентов со средней степенью тяжести ОАС, что диктует необходимость дальнейшего изучения ОАС в зависимости от тяжести проявления.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
6. Gorbunova MV, Babak SL, Maliavin AG. Cardiovascular and metabolic impairment in patients with obstructive sleep apnea. The Russian Archives of Internal Medicine. 2018;8(1):12-21. (In Russ.) Горбунова М. В., Бабак С. Л., Малявин А. Г. Сердечнососудистые и метаболические нарушения у пациентов с об-структивным апноэ сна. Архивъ внутренней медицины. 2018;8(1):12-21. doi:10.20514/2226-6704-2018-8-1-12-21.
7. Osipova OA, Gosteva EV, Belousova ON, et al. Metabolic risk factors in elderly patients depending on the presence of obstructive sleep apnea syndrome. Adv Geront. 2022;35(6):927-32. (In Russ.) Осипова О. А., Гостева Е. В., Белоусова О. Н. и др. Метаболические факторы риска у пациентов пожилого возраста в зависимости от наличия синдрома обструктивного апноэ сна. Успехи геронтологии. 2022;35(6):927-32. doi:10.34922/AE.2022.35.6.015.
8. Fan J, Wang X, Ma X, et al. Association of Obstructive Sleep Apnea With Cardiovascular Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndrome. J Am Heart Assoc. 2019;8(2):e010826. doi:10.1161/ JAHA.118.010826.
9. Cowie MR, Linz D, Redline S, et al. Sleep Disordered Breathing and Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2021;78(6):608-24. doi:10.1016/j.jacc.2021.05.048.
10. Bouzerda A. Risque cardiovasculaire et syndrome d'apnées obstructives du sommeil. Cardiovascular risk and obstructive sleep apnea. Pan Afr Med J. 2018;29:47. doi: 10.11604/ pamj.2018.29.47.11267.
11. Gorbunova MV, Babak SL, Malyavin AG. Rational antihypertensive therapy in patients with obstructive sleep apnea. The Russian Archives of Internal Medicine. 2019;9(2):85-92. (In Russ.) Горбунова М. В., Бабак С. Л., Малявин А. Г. Рациональная анти-гипертензивная терапия пациентов с обструктивным апноэ сна. Архивъ внутренней медицины. 2019;9(2):85-92. doi: 10. 20514/2226-6704-2019-9-2-85-92.
12. Bouloukaki I, Grote L, McNicholas WT, et al. Mild obstructive sleep apnea increases hypertension risk, challenging traditional severity classification. J Clin Sleep Med. 2020;16(6):889-98. doi:10.5664/jcsm.8354.
13. Hou H, Zhao Y, Yu W, et al. Association of obstructive sleep apnea with hypertension: a systematic review and meta-analysis. J Glob Health. 2018;8(1):010405. doi:10.7189/jogh.08.010405.
14. Mikhailova OO, Gogiberidze KO, Elfimova EM, et al. Uncontrolled hypertension and obstructive sleep apnea: integrated treatment approach. Systemic Hypertension. 2022;19(3):41-7. (In Russ.) Михайлова О. О., Гогиберидзе К. О., Елфимова Е. М. и др. Неконтролируемая артериальная гипертензия и синдром обструк-тивного апноэ сна: комплексный подход к лечению. Системные ги-пертензии. 2022;19(3):41-7 doi:10.38109/2075-082X-2022-3-41-47.
15. Bikmetova AV. Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome: clinical relevance, interrelation with arterial hypertension, diagnostic and treatment principles. Vyatskij medicinskij vestnik. 2011;(1):3-8. (In Russ.) Бикметова А. В. Синдром обструктив-ного апноэ-гипопноэ во сне: клиническая значимость, взаимосвязь с артериальной гипертензией, принципы диагностики и лечения. Вятский медицинский вестник. 2011;(1):3-8.
16. Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):3786. (In Russ.) Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. doi:10. 15829/1560-4071-2020-3-3786.
17. Buzunov RV, Palman AD, Melnikov AYu, et al. Diagnostics and Treatment of Obstructive Sleep Apnea Syndrome in Adults. Recommendations of the Russian Society of Sleep Medicine. Effektivnaya farmakoterapiya. 2018;(35):34-45. (In Russ.) Бузу-нов Р. В., Пальман А. Д., Мельников А. Ю. и др. Диагностика и лечение синдрома обструктивного апноэ сна у взрослых. Рекомендации Российского общества сомнологов (РОС). Эффективная фармакотерапия. 2018;(35):34-45.
18. Alekseeva OV, Schneider NA, Demko IV, et al. Obstructive apnea/ hypopea syndrome of sleep: criteria of severity, pathogenesis, clinical manifestations and methods of diagnosis. Sibirskij medicinskij zhurnal. 2016;140(1):91-7. (In Russ.) Алексеева О. В., Шнайдер Н. А., Демко И. В. и др. Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна: критерии степени тяжести, патогенез, клинические проявления и методы диагностики. Сибирский медицинский журнал. 2016;140(1):91-7.
19. Functional diagnostics: National guidelines/edited by N. F. Beresten, V.A. Sandrikova, S. I. Fedorova. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. 784 p. (National Guidelines Series). (In Russ.) Функциональная диагностика: национальное руководство/под ред. Н. Ф. Берестень, В.А. Сандрикова, С. И. Федоровой. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 784 с. (Серия "Национальные руководства"). ISBN: 978-5-9704-4242-5.
20. Liu J, Su X, Nie Y, et al. NARRAS investigators. Nocturnal blood pressure rather than night-to-day blood pressure ratio is related to arterial stiffening in untreated young and middle-aged adults with non-dipper hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2022;24(8):1044-50. doi:10.1111/jch.14546.
21. Hoshide S, Kario K, Chia YC, et al. Characteristics of hypertension in obstructive sleep apnea: An Asian experience. J Clin Hypertens (Greenwich). 2021;23(3):489-95. doi:10.1111/jch.14184.
22. Hla KM, Young T, Finn L, et al. Longitudinal association of sleep-disordered breathing and non-dipping of nocturnal blood pressure in the Wisconsin Sleep Cohort Study. Sleep. 2008;31(6): 795-800. doi:10.1093/sleep/31.6.795.
23. Marrone O, Bonsignore MR. Blood-pressure variability in patients with obstructive sleep apnea: current perspectives. Nat Sci Sleep. 2018;10:229-42. doi:10.2147/NSS.S148543.
24. Polonskiy EL, Zybina NN, Tikhomirova OV, Lomova IP. Biomarkers of non-specific inflammation and atherosclerosis of carotid arteries in obstructive sleep apnea syndrome. Medical alphabet. 2022;1(6):47-52. (In Russ.) Полонский Е.Л., Зыбина Н. Н., Тихомирова О. В., Ломова И. П. Биомаркеры неспецифического воспаления и атеросклероза сонных артерий при синдроме обструктивного апноэ сна. Медицинский алфавит. 2022;1(6):47-52. doi:10.33667/2078-5631-2022-6-47-52.
25. Fan Z, Lu X, Long H, et al. The association of hemocyte profile and obstructive sleep apnea. Journal of clinical laboratory analysis. 2019;33(2):22680. doi:10.1002/jcla.22680.
26. Ye G, Chen Q, Chen X, et al. The Prognostic Role of Platelet-to-Lymphocyte Ratio in Patients with Acute Heart Failure: A Cohort Study. Sci Rep. 2019;9:10639. doi:10.1038/s41598-019-47143-2.
27. Altintas N, Cetinoglu E, Yuceege M, et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio in obstructive sleep apnea; a multi center, retrospective study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(17):3234-40.
