CC BY
16
ОСОБЕННОСТИ СОДЕРЖАНИЯ БИОМАРКЕРА GDF-15 У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ В АНАМНЕЗЕ
УДК: 616.132-036.11-006-07 14.01.05— кардиология Поступила 07.02.2020 г.
Шаленкова М.А.*1, Иванов А.В.1, Терехова В.В.2
1ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород;
2ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород
Маркер системного воспаления и фиброза GDF-15 является прогностическим маркером течения как острого коронарного синдрома (ОКС), так и онкологических заболеваний (ОЗ). Цель исследования — выявить особенности содержания GDF-15 у больных ОКС с наличием ОЗ в анамнезе. Материалы и методы. Проведено одноцентровое проспективное исследование, включавшее 88 больных ОКС (средний возраст — 65,5±8,8 года), из которых у 34 человек было верифицированное ОЗ (основная группа). 54 пациента с изолированным ОКС составили контрольную группу. Уровень GDF-15 в крови у больных обеих групп оценивали в 1-е сутки госпитализации, для сравнения анализировали уровень маркеров NT-proBNP и hs-CRP как наиболее изученных. Кроме того, оценивали 95 показателей (клинических и лабораторно-инструментальных) и наличие осложнений. Результаты и обсуждение. У больных основной группы по сравнению с контрольной начало заболевания было атипичным, с одышкой и/или общей слабостью (35±8,2 и 11±4,3% соответственно; р=0,01), чаще регистрировалась ОСН III—IV класса по KiLLip (29±7,8 и 7±3,4%; р=0,014), был ниже средний уровень Hb (125,6±27,9 и 141±16,6 г/л; р=0,003) и средняя величина ФВ ЛЖ (47,7±6,1 и 50,7±7,2%; р=0,02).
У больных обеих групп медиана содержания GDF-15 составила 1,6 [1,2; 2,25] нг/мл, что было выше его принятого референсного значения (<1,2 нг/мл).
Установлены статистически значимые корреляционные связи между уровнем GDF-15 и СКФско-EPI (R= -0,21; р=0,049), ФВ ЛЖ (R= -0,22; p=0,04), NT-proBNP (R=0,37; р=0,0004), hs-CRP (R=0,22; р=0,037).
У больных с осложненным течением ОКС (n=46), по сравнению с пациентами с неосложненным течением (n=42), была статистически значимо выше медиана GDF-15 (1,8 [1,3; 2,8] и 1,5 [1,2; 1,9] нг/мл соответственно; р=0,044). У больных ОСН III-IV класса по KiLLip (n=14), по сравнению с пациентами с ОСН I-II класса по KiLLip (n=74), была статистически значимо выше медиана GDF-15 (2,35 [2,1; 12,5] и 1,5 [1,2; 2,0] нг/мл соответственно; p=0,0006).
В группе больных ОКС с ОЗ медиана содержания GDF-15 была статистически значимо выше, чем в группе без ОЗ (1,95 [1,3; 2,8] и 1,45 [1,2; 2,0] нг/мл соответственно; р=0,028). При этом была установлена статистически значимая корреляция между наличием ОЗ и уровнем GDF-15 (R=0,24; р=0,026).
У больных с летальным исходом (n=4), по сравнению с выписанными (n=84), была статистически значимо выше медиана содержания GDF-15 (81 [3,1; 170,4] и 1,5 [1,2; 2,2] нг/мл соответственно; р=0,0077).
Заключение. Необходимо дальнейшее изучение роли GDF-15 в комплексной оценке состояния больных ОКС с ОЗ и возможностей его использования в прогнозировании течения ОКС у таких больных в анамнезе. Ключевые слова: острый коронарный синдром; онкологические заболевания; GDF-15.
THE PARTICULARITIES OF BIOMARKER GDF-15 CONCENTRATION IN PATIENTS PRESENTING ACUTE CORONARY SYNDROME AND CANCER IN ANAMNESIS
M.A. Shalenkova*1, A.V. Ivanov1, V.V. Terekhova2
1 Municipal clinical hospital № 38, Nizhny Novgorod
2 Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod
The marker of systemic inflammation and fibrosis GDF-15 (growth differentiation factor 15) is a prognostic marker for the acute coronary syndrome (ACS) and various oncological diseases (OD). Aim of study was to identify the features of the concentration of GDF-15 in patients with ACS and OD in anamnesis. Materials and methods. It was a single-center prospective study included 88 patients with ACS, 38,6±5,2% of them had verified OD (the main group). The average age of patients is 65.5 ± 8.8 years. The level of GDF-15 in the blood was evaluated on the first day of hospitalization. Statistical processing of the results was carried out using the program Statistica 10.0. The level of statistical significance adopted p <0,05. Results and discussion. In patients with ACS and OD (n = 34), compared with patients with ACS without OD (n = 54), the
onset of the disease was more often atypical with shortness of breath or general weakness (35±8,2 u 11±4,3%, respectively, p = 0.01), Killip class III—IV class AHF was more often recorded (29±7,8 u 7±3,4%, p = 0.014), the average Hb level was lower (125.6 ± 27.9 and 141 ± 16.6 g / l, p = 0.003) and the mean LVEF (47.7 ± 6.1 and 50.7 ± 7.2%, p = 0.02). In the group of patients with ACS (n = 88), the median concentration of GDF-15 was 1.6 [1.2-2.25] ng / ml, which was higher than its accepted reference value (<1.2 ng / ml). Statistically significant correlations between the level of GDF-15 and GFR CKD-EPI (R = -0.21 p = 0.049), LVEF (R = -0.22 p = 0.04), NT-proBNP (R = 0.37 p = 0.0004), hs-CRP (R = 0.22 p = 0.037). In the subgroup of patients with a complicated course of ACS (n = 46), compared with the subgroup of an uncomplicated course (n = 42), the median GDF-15 was significantly higher (1.8 [1.3-2.8] and 1.5 [1.2-1.9] ng / ml, respectively, p = 0.044). In the subgroup of patients with AHF Killip III-IV (n = 14), compared with AHF Killip I-II (n = 74), the median GDF-15 was significantly higher (2.35 [2.1-12.5] and 1.5 [1,2-2] ng / ml, respectively p = 0.0006). In the group of patients with ACS with OD, the median content of GDF-15 was significantly higher than in the group without OD (1.95 [1.3-2.8] and 1.45 [1.2-2.0] ng / ml, respectively, p = 0.028). In this case, a statistically significant correlation was established between the presence of OD and the level of GDF-15 (R = 0.24; p = 0.026). In the group of patients with fatal outcome (n = 4), compared with the discharged patients (n = 84), the median concentration of GDF-15 was significantly higher (81 [3.1-170.4] and 1.5 [1.2-2.2] ng / ml, respectively, p = 0.0077).
Conclusion. Further study of the role of GDF-15 in a comprehensive assessment of the condition and the possibility of its use in predicting the course of ACS in patients with OD in anamnesis is necessary.
Key words: acute coronary syndrome, cancer, GDF-15.
ВВЕДЕНИЕ
Развитие острого коронарного синдрома (ОКС) на фоне активного онкологического заболевания (ОЗ) встречается в 1,9-4,2% случаев. При этом в доступной литературе нет данных о частоте развития ОКС у больных с «излеченным» ОЗ, т.е. после завершения противоопухолевой терапии [1, 2].
K.M. Sturgeon с соавт. [3] проанализировали данные 3,5 млн. больных с ОЗ и показали, что они имеют высокий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе ОКС; при этом максимальный риск смерти от ССЗ у них приходился на первые 6 мес и после 5 лет от момента подтверждения диагноза «Онкологическое заболевание» и после проведения противоопухолевой терапии.
М. Iannaccone с соавт. [4] было показано, что наличие ОЗ является сильным независимым предиктором смерти и повторного инфаркта миокарда (ИМ) (ОР=2,1; 1,8-2,5; р<0,001) при ОКС.
Острый коронарный синдром часто развивается при прогрессировании ОЗ, проведении химио- и лучевой терапии, а также при хирургических вмешательствах [3, 5]. В то же время в действующих рекомендациях по ведению пациентов с ОКС с подъемом (ОКСпБТ) и без подъема сегмента ST (ОКСбпБТ) не представлено четкой позиции по ведению таких больных с ОЗ в анамнезе [6, 7].
В настоящее время ведущим звеном патогенеза ОКС считается воспаление в сосудистом русле (воспалительная теория атерогенеза) [8]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки с последующим тромбообразованием в инфаркт зависимой коронарной артерии [9]. В то же время патогенез ОКС на фоне ОЗ часто связан со спазмом коронарной артерии,тромбозом и радиационным поражением (при проведении наддиафрагмальной лучевой терапии), изменениями в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции, развитием карди-отоксичности при проведении химио- и лучевой терапии, наличием анемии [3, 10].
Для прогнозирования развития и течения ССЗ,
в том числе ОКС, у больных ОЗ активно изучаются различные биомаркеры. Одним из них является GDF-15 — фактор роста и дифференцировки 15 (англ. growth differentiation factor 15). Это маркер воспаления (в том числе в атеросклеротической бляшке) и апоптоза клеток, в первую очередь атипичных. Показано, что GDF-15 отражает прогрес-сирование ОЗ, эффективность противоопухолевой терапии, развитие кардиотоксичности на фоне химиотерапии [11]. В то же время установлено, что GDF-15 активно экспрессируется в сердце при ише-мическом повреждении кардиомиоцитов, прогрессировании фиброза и ремоделировании миокарда [11]. В одном из исследований [12] показано, что GDF-15 может быть использован для оценки прогноза при ОКС.
Однако уровень GDF-15 не исследовался у больных ОКС с наличием ОЗ в анамнезе. В связи с этим целью работы стало изучение особенностей содержания биомаркера GDF-15 у больных острым коронарным синдромом с онкологическим заболеванием в анамнезе.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проведено в 4 этапа, включая ретроспективный и проспективный анализ данных на базе Регионального сосудистого центра № 2 Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко Н. Новгорода с января 2018 г. по май 2019 г. (рис. 1).
Критерии включения в исследование: наличие ОКСпST/ОКСбпST: ангинозная боль >20 мин и давностью <24 ч; высокочувствительный тропонин I >0,1 нг/мл и/или ЭКГ-критерии ОКСпБТ [6]/ ОКСбпST [7]); возраст пациентов <85 лет; для основной группы — верифицированное ОЗ в стадии подготовки к лечению, в период лечения и после его завершения (<10 лет).
Критерии исключения: возраст >85 лет; раковая кахексия; хроническая сердечная недостаточность III стадии; хроническая болезнь почек С5 (СКФ <15 мл/мин/1,73 м ); острое инфекционное заболева-
ние; психические заболевания; отсутствие информированного согласия на участие в исследовании.
На 1-м этапе исследования ретроспективно проанализированы 1523 истории болезни с шифром ОКС пациентов, поступивших за период с января по сентябрь 2018 г. Из них были выбраны 54 пациента с ОЗ в анамнезе и включены в группу ОКС с ОЗ. На 2-м этапе исследования (с октября 2018 г. по май 2019 г.) проспективно проанализированы пациенты, поступавшие с диагнозом ОКС (п=776), из них еще 34 пациента с ОЗ в анамнезе включены в эту же группу. Таким образом, группу ОКС с ОЗ составили 88 пациентов. Группа ОКС без ОЗ (п=88) была сформирована методом копи-пара в соотношении 1:1 по полу, возрасту и структуре ОКС. На 3-м этапе проводилось сравнение данных групп по анамнестическим, клиническим, лабораторным, инструментальным параметрам с целью выявления особенностей клинического течения ОКС у больных с ОЗ в анамнезе.
На 4-м этапе исследования (см. рис. 1), результаты которого представлены в данной статье, анализировали уровень биомаркера GDF-15 в двух группах больных (средний возраст — 65,5±8,8 лет): основной — ОКС с ОЗ (п=34, 39±5,2%) и контрольной — ОКС без ОЗ (п=54, 61±5,2%). При поступлении ОКСбпST был у 50% всех обследованных на 4-м этапе больных (п=44).
Наиболее частыми локализациями ОЗ были легкие, молочные железы, предстательная железа, также часто отмечались онкогематологические заболевания, что составило 71±7,8% больных основной группы. Число пациентов с Т1-2 составило 50±8,6%, Т3-4-27±7,6%. Поражение лимфатических узлов отмечалось в 38±8,3% случаев, отдаленные метастазы — в 15±6,1%. На момент госпитализации с ОКС у 59±8,4% больных основной группы не было завершено лечение ОЗ, у остальных противоопухолевая терапия проводилась в период 2-8 лет до развития ОКС (средний срок — 4,0±1,8 года). Противоопухолевое лечение включало оперативное вмешательство — у 62±8,3% больных, химиотерапию — у 41±8,4%, лучевую терапию — у 18±6,6%. Комбинированное лечение получали 29±7,8% пациентов; наиболее часто применялось оперативное вмешательство с курсами химиотерапии.
Обследование и лечение больных, включенных в исследование, было выполнено в соответствии с действующими стандартами и рекомендациями ведения пациентов ОКСпБТ [6] и ОКСбпБТ [7].
У всех больных с ОКС (п=88) оценивали 95 показателей, включая жалобы, данные анамнеза, клинические, лабораторно-инструментальные данные и другие, а также частоту развития сердечно-
Рис. 1. Дизайн исследования; РСЦ — региональный сосудистый центр; ОКС — острый коронарный синдром; ОЗ - онкологическое заболевание
сосудистых осложнений (ССО), в том числе неур-гентных (ранней постинфарктной стенокардиия, острой аневризмы ЛЖ, пароксизма наджелудочко-вой тахикардии, фибрилляции предсердий) и ур-гентных (кардиогенного шока, отека легких, тромбоза стента, острого почечного повреждения, разрыва миокарда), и исходов заболевания в период госпитализации.
Также у всех больных в первые сутки госпитализации исследовали в крови содержание GDF-15, N-концевого фрагмента натрийуретического пептида (NT-proBNP), высокочувствительного С-реак-тивного белка (hs-CRP). Последние два являются наиболее изученными для мультимаркерной оценки больных с сочетанной патологией (ОКС с ОЗ в анамнезе) [8-12], поэтому они были взяты для сравнения с GDF-15.
Пробирки с кровью подвергались центрифугированию с дальнейшим замораживанием в специальных условиях. Определение исследуемых биомаркеров проводилось одномоментно в лицензированной Централизованной лаборатории «АВК-Мед» (Н. Новгород) в соответствии с инструкциями по применению наборов реагентов фирм-производителей. Содержание GDF-15 (нг/мл) определяли методом иммунофермент-ного анализа с помощью набора фирмы Cloud-Clone Corp. (Китай); оптическую плотность — спектрофотометром Sunrise (Tecan, Австрия); NT-proBNP в сыворотке — методом одностадийного твердофазного им-муноферментного анализа с применением двух типов моноклональных антител к NT-proBNP с помощью набора фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск); hs-CRP в сыворотке (мг/л) — методом иммунотурбидиметрии на анализаторе Cobas (Roche Diagnostics International, Швейцария). Границы референсных значений для GDF-15-0,15-1,2 нг/мл [11, 12], NT-proBNP — 0-200 пг/мл, hs-CRP — 0-5 мг/л.
Для оценки риска смерти и повторного ИМ использовали шкалу GRACE [6, 7].
У 82±4,1% больных выполнена селективная ко-ронарография. За гемодинамически значимый стеноз коронарной артерии был принят уровень поражения >50% [6, 7].
Статистическая обработка результатов проводилась в программе Statistica 10.0. Вид распределения признака определялся с помощью критерия Ша-пиро-Уилка. Количественные данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD) в случае нормального распределения, в виде медианы (Me) и процентильного интервала [25; 75] в случае ненормального распределения. Качественные показатели представлены в виде процентных долей и стандартного отклонения доли (%). При сравнении количественных признаков независимых групп использовался критерий Манна-Уитни, для категориальных показателей — двусторонний критерий х2 Пирсона. Оценку силы связи между признаками проводили с помощью рангового коэффициента корреляции (R) Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При поступлении больные ОКС с ОЗ (n = 34), по сравнению с больными ОКС без ОЗ (n=54), статистически значимо чаще указывали в качестве ведущей жалобы одышку и/или общую слабость (35±8,2 и 11±4,3% соответственно; р=0,01).
У больных основной группы, по сравнению с контрольной, была выше частота ишемической болезни сердца в анамнезе (74±7,5 и 48±6,7% соответственно; р=0,03), перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) (38±8,3 и 19±5,3% соответственно; р=0,04). При этом группы были сопоставимы по возрасту, частоте проводимых ранее чрескожных коронарных вмешательств, наличию сахарного диабета, фибрилляции предсердий, острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе.
Установлено, что у больных основной группы, по сравнению с контрольной, был статистически значимо выше уровень систолического АД (149,2±22,2 и 138,2±22,4 мм рт ст. соответственно; р=0,009), диастолического АД (87,1±9,9 и 80±10,9 мм рт ст. соответственно; р=0,007), частоты дыхательных движений (18,9±2,5 и 17,8±1,6 в минуту соответственно; р=0,04), чаще были проявления острой сердечной недостаточности (ОСН) III-IV класса по Killip (29±7,8 и 7±3,4% соответственно; р=0,014). У этих больных были ниже средний уровень гемоглобина (125,6±27,9 и 141±16,6 г/л соответственно; р=0,003) и средняя величина фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (47,7±6,1 и 50,7±7,2% соответственно; р=0,02).
В то же время больные обеих групп были сопоставимы по уровню электролитов (к+, Na+, Ca ), мочевины, креатинина, скорости клубочковой фильтрации (СКФcкD-EPI), баллам по шкале GRACE (131±34,2 и 132±29,7 балла; р=0,8), по числу коронарных артерий с гемодинамически значимым стенозом и виду окклюзии, числу и виду установленных стентов.
При проведении специального лабораторного исследования установлено, что медиана содержания GDF-15 (1,6 [1,2; 2,25] нг/мл) у всех больных была выше его принятого референсного значения <1,2 нг/мл. На высокий уровень GDF-15 при ОКС указывается, в частности, в работе [12]. По данным [13], уровень GDF-15 >1,6 нг/мл у больных ОКС соответствовал 5% риску смерти в течении 1 года наблюдения.
Проведен также анализ содержания NT-proBNP и hs-CRP у всех исследуемых больных. Медиана содержания NT-proBNP в крови составила 601,4 [134,5; 1221,1] пг/мл, что соответствует данным литературы [14]. Медиана содержания hs-CRP — 9,4 [5,9; 19,1] мг/л — была выше данных, представленных в литературе [15], что, возможно, связано с наличием ОЗ у 34 больных ОКС.
Установлено, что все исследуемые биомаркеры у больных ОКС (n=88) статистически значимо положительно коррелировали друг с другом: GDF-15 и NT-proBNP (R=0,37; р=0,0004), GDF-15 и hs-CRP
Содержание GDF-15, NT-proBNP, величина ФВ ЛЖ и количество баллов по шкале GRACE у больных с ОСН I-II класса и III—IV класса по Killip
Показатели ОСН I-II (п=74) ОСН III—IV (п=14) Р
GDF-15, нг/мл 2,35 [2,1; 12,5] 1,5 [1,2; 2,0] 0,0006
NT-proBNP, пг/мл 534,6 [103,5; 1190,4] 1040,9 [607,7; 2185,5] 0,016
GRACE, баллы 126,1±29,5 161±24,2 0,0002
ФВ ЛЖ, % 50,4±6,7 44,9±6 0,005
Примечание: ОСН — острая сердечная недостаточность; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка.
(Я=0,22; р = 0,037), 1\1Т-ргоВЫР и Г^-СЯР (Я=0,44; р=0,00002), что может свидетельствовать об их взаимосвязи и роли в патогенезе ОКС. Наиболее сильные корреляционные связи были установлены между вОР-15 и 1\1Т-ргоВЫР, 1\1Т-ргоВЫР и Из-СЯР.
Дополнительно проанализировали корреляционные связи между вОР-15 и 95 исследованными показателями (см. «Материалы и методы») у всех больных ОКС. При этом статистически значимые корреляционные связи установлены между уровнем GDF-15 и СКФс|^ЕР1 (&■= -0,21; р=0,049), а также некоторыми показателями эхоКГ: конечно-диастолическим объемом ЛЖ (Я=0,26; р=0,014), конечно-систолическим объемом ЛЖ (я=0,3; р=0,004), ФВ ЛЖ (Я= -0,22; р=0,04), систолическим давлением в легочной артерии (Я=0,31; р=0,003).
У больных с ОКСпST (п=44) и ОКСбпST (п=44) статистически значимых различий по содержанию GDF-15 в крови выявлено не было.
При выписке из стационара (п=84) или по данным патологоанатомического исследования в случае летального исхода (п=4) в качестве окончательного диагноза установлены: ИМ — в 80±4,3% случаев (в 69±5,5% был Q-ИМ) и нестабильная стенокардия — в 20±4,3% случаев.
Медиана содержания GDF-15 у больных с диагнозом ИМ (п = 70) 1,6 [1,3; 2,3] и нестабильной стенокардии (п = 18) 1,4 [1,2; 2,2] (р=0,5) не отличалась. Также медиана содержания GDF-15 была сопоставима у больных О-ИМ (п=48) — 1,5 [1,2; 2,2] и не О-ИМ (п=22) — 1,9 [1,3-2,3] (р=0,2). В то же время в подгруппе больных с ИМ, по сравнению с подгруппой больных нестабильной стенокардией, была статистически значимо выше медиана ЫТ-ргоВЫР (611 [229,3; 1426,8] и 161,2 [23,9; 894,3] пг/мл соответственно; р=0,01) и ИБ-СЯР (11,7 [6,7; 29] и 6,7 [3,6; 8,4] мг/л соответственно; р=0,004), что соответствует данным литературы [15].
В зависимости от наличия/отсутствия ССО все больные с ОКС (п=88) имели осложненное (п=46) или неосложненное (п=42) течение заболевания. Установлено, что при осложненном течении медиана содержания GDF-15 (1,8 [1,3; 2,8] и 1,5 [1,2; 1,9] нг/мл соответственно; р=0,044) и ЫТ-ргоВЫР (953,97 [500,64; 1913,8] и 273,46 [85,08; 655,4] пг/мл соответственно, р=0,0004) была статистически значимо выше, чем при неосложненном. При
этом медиана содержания GDF-15 была выше у больных ОКС с ургентными осложнениями (n = 29), по сравнению с пациентами с неургентными осложнениями (n = 17) (2,2 [1,5; 5,8] и 1,3 [1,2; 1,8] нг/мл соответственно; р=0,002). Уровень hs-CRP бал одинаковым вне зависимости от вида осложнений.
Далее всех больных ОКС (n=88) разделили на подгруппы в зависимости от класса ОСН по Killip: ОСН I-II (n = 74) и ОСН III-IV(n = 14). В подгруппе ОСН III-IV класса по Killip, по сравнению с подгруппой больных с ОСН I-II класса, были статистически значимо выше медиана содержания GDF-15 (p=0,0006), NT-proBNP (р=0,016), количество баллов по шкале GRACE (р=0,0002) и ниже — величина ФВ ЛЖ (р=0,005) (табл. 1), что соответствует данным литературы [13, 14].
В основной группе больных (ОКС с ОЗ, n=34) медиана содержания GDF-15 была статистически значимо выше, чем в группе сравнения (ОКС без ОЗ, n=54) (1,95 [1,3; 2,8] и 1,45 [1,2; 2,0] нг/мл соответственно; р=0,028) (рис. 2). По данным M. Putt с соавт. [16], более высокий уровень GDF-15 может свидетельствовать о кардиотоксичности перенесенной химиолучевой терапии, даже после ее завершения и восстановления нормальных значений других биомаркеров, таких как NT-proBNP.
Установлено, что медиана содержания NT-proBNP в группе основной группе больных (947,3 [517,8; 1598,2] пг/мл) была практически в 2 раза выше, чем в контрольной (491,1 [85,1; 1069,1] пг/мл; р=0,006), что, возможно, связано с повреждением миокарда при проведении противоопухолевой терапии, развитием кардиотоксичности [17] и более частыми явлениями ОСН.
Медиана содержания hs-CRP также была статистически значимо выше в основной группе больных, по сравнению с контрольной (14,1 [8,15; 36,75] и 7,8 [4,4; 16,2] мг/л соответственно; р=0,01), что может указывать на наличие системного воспаления и повышенный риск развития ССО [18].
Таким образом, больные ОКС с ОЗ имели статистически значимо более высокие уровни всех исследуемых в работе биомаркеров, чем больные ОКС без ОЗ, что может свидетельствовать о наличии и сохранении изменений в миокарде ЛЖ после проведения противоопухолевого лечения [17].
При отдельном анализе корреляционных связей
ю
Q О
3,2 3,0 2,8 2,6 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4
р=0,028
ОКС с 03 (n=34) ОКС без 03 (п=54)
— Медиана I I Квартили Р -Р
ТГ 2 75
| Размах без выбросов
Рис. 2. Содержание GDF-15 в группах больных ОКС с ОЗ (п=34) и ОКС без ОЗ (п=54); ОКС - острый коронарный синдром; ОЗ - онкологическое заболевание
между изучаемыми биомаркерами в обеих группах установлено, что лишь в группе больных ОКС с ОЗ была статистически значимая связь только между содержанием GDF-15 и ЫТ-ргоВЫР ^=0,5; р=0,0028).
Кроме того, установлены статистически значимые положительные корреляционные связи между наличием ОЗ у больных ОКС и уровнем GDF-15 (Я=0,24; р=0,026), 1\1Т-ргоВЫР (Я=0,3; р = 0,0049), hs-CRP ^=0,27; р=0,01), несмотря на то, что больные с ОКС с ОЗ были неоднородны по виду ОЗ, времени верификации диагноза и давности проведения противоопухолевой терапии.
За время госпитализации летальный исход был у 4 больных ОКС (4,5±2,2%) из 88. Медиана содержания GDF-15 у них была статистически значимо выше по сравнению с 84 больными, выписанными из стационара (81 [3,1; 170,4] и 1,5 [1,2; 2,2] нг/ мл соответственно; р=0,0077). При этом максимальные уровни GDF-15 были зафиксированы у больных, умерших на второй день госпитализации (п=2).
Кроме того, медиана содержания ЫТ-ргоВЫР в группе больных с летальным исходом (2099,1 [1091,3; 3105,8] пг/мл) была в 3,5 раза выше, чем у выписанных из стационара (581,4 [118,96-1196,1] пг/мл; р=0,023), а медиана содержания hs-CRP в этих подгруппах не отличалась (10,6 [5,78; 248,4] и 9,4 [5,9; 19,1] мг/л, соответственно; р=0,8).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Больные ОКС с ОЗ в анамнезе имеют особенности клинической картины и содержания в крови биомаркера GDF-15, что свидетельствует о целесообразности выделения их в отдельную группу для оптимизации ведения независимо от давности проведения и вида противоопухолевой терапии. Необходимо дальнейшее изучение роли GDF-15 в ком-
плексной оценке состояния больных ОКС с ОЗ и возможностей его использования в прогнозировании течения ОКС таких больных в анамнезе.
Источники финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликты интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. 1. Vicinelli P., Martinoni A., Villani C., Zuccari M., Morra S., Di Credico G., D Urbano M. Acute coronary syndrome and cancer: which therapeutic option first? G Ital Cardiol (Rome) 2015; 16(5): 316-319.
2. 2. Лубоятникова Е.С., Дупляков Д.В. Острый коронарный синдром у пациентов со злокачественными новообразованиями. Российский кардиологический журнал 2017; 3(143): 140-144, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-3-140-144. Luboyatnikova E.S., Duplyakov D.V. Acute coronary syndrome in malignancy patients. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal 2017; 3(143): 140-144, https://doi. org/10.15829/1560-4071-2017-3-140-144.
3. 3. Sturgeon K.M., Deng L., Bluethmann S.M., Zhou S., Trifiletti D.M., Jiang C., Kelly S.P., Zaorsky N.G. A population-based study of cardiovascular disease mortality risk in US cancer patients. Eur Heart J 2019; 40(48): 3889-3897, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz766.
4. 4. lannaccone M., D'Ascenzo F., Vadala P., Wilton S.B., Noussan P., Colombo F., et al. Prevalence and outcome of patients with cancer and acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: a BleeMACS substudy. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2018; 7(7): 631-638, https://doi.org/10.1177/2048872617706501.
5. 5. Баллюзек М.Ф., Ионова А. К. Кардиоонкология в программах лечениях и реабилитации онкологических больных. Российский кардиологический журнал 2014; 5(109): 75-80, https://doi. org/10.15829/1560-4071-2014-5-75-80. Balluzek M.F., lonova A. K. Cardio-oncology in treatment and rehabilitation programs of oncological patients. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal 2014; 5(109): 75-80, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2014-5-75-80.
6. 6. Рекомендации по ведению пациентов с острым инфарктом
миокарда с подъемом сегмента ST 2017. Российский кардиологический журнал 2018; 23(5): 103-158, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-5-103-158. 2017 ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal 2018; 23(5): 103-158, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-5-103-158.
7. 7. Рекомендации ESC по ведению пациентов с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST 2015. Российский кардиологический журнал 2016; 3(131): 9-63. 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal 2016, 3(131): 9-63.
8. 8. Абдурахманов М.М., Ахмедов Л., Тоиров И. Р. Дисфункция эндотелия и системное воспаление при остром коронарном синдроме. Евразийский кардиологический журнал 2019; 2: 198-199. Abduraxmanov M.M., Axmedov L., Toirov I. R. Endothelial dysfunction and systemic inflammation in acute coronary syndrome. Evraziyskiy kardiologicheskiy zhurnal 2019; 2: 198-199.
9. 9. Рагино Ю.И., Куимов А.Д., Полонская Я.В., Каштанова Е.В., Ложкина Н.Г., Балабушевич Т.А., Еременко Н.В., Негмаджонов У. Н. Динамика изменений воспалительно-окислительных биомаркеров в крови при остром коронарном синдроме. Кардиология 2012; 52(2): 18-22. Ragino Yu.I., Kuimov A.D., Polonskaya Ya.V., Kashtanova E.V., Lojkina N.G., Balabushevich T.A., Eremenko N.V., Negmadjonov U. N. Dynamics of changes of blood inflammatory-oxidative biomarkers in acute coronary syndrome. Kardiologiya 2012; 52(2): 18-22.
10. 10. Yetis Sayin B., Oto M.A. Acute coronary syndrome in cancer patients. Am J Cardiovasc Drugs 2018; 18(5): 361-372, https://doi. org/10.1007/s40256-018-0286-z.
11. 11. Zimmers T.A., Jin X., Hsiao E.C., McGrath S.A., Esquela A.F., Koniaris L.G. Growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 induction after kidney and lung injury. Shock 2005; 23(6): 543-548.
12. 12. Zhang S., Dai D., Wang X., Zhu H., Jin H., Zhao R., Jiang L., Lu 0., Yi F., Wan X., Cui H. Growth differentiation factor-15 predicts the prognoses of patients with acute coronary syndrome: a meta-anal-ysis. BMC Cardiovasc Disord 2016; 16(1): 82, https://doi.org/10.1186/ s12872-016-0250-2.
13. 13. Kempf T., BjOrklund E., Olofsson S., Lindahl B., Allhoff T., Peter T., Tongers J., Wollert K.C., Wallentin L. Growth-differentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2007; 28(23): 2858-2865, https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehm465.
14. 14. Михайлова З.Д., Шаленкова М.А., Манюкова Э.Т. Содержание и роль биомаркеров в госпитальном периоде острого
коронарного синдрома. Клиническая медицина 2015; 93(2): 47-52. Mikhailova Z.D., Shalenkova M.A., Manyukova E.T. Biomarker content and role in hospital period of acute coronary syndrome. Klinicheskaya meditsina 2015; 93(2): 47-52.
15. 15. Зыков К.А., Нуралиев Э.Ю., Казначеева Е.И., Кузнецова Т.В., Яровая Е.Б., Масенко В.П., Кухарчук В. В. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией. Биохимические, иммунологические и клинические аспекты. Кардиологический вестник 2011; 1(18): 23-32. Zykov K.A., Nuraliev E. Yu., Kaznacheeva E.I., Kuznecova T.V., Yarovaya E.B., Masenko V.P., Kukharchuk V. Time course of changes in an inflammatory process in patients with acute coronary syndrome and in those with stable angina pectoris. Communication II. Biochemical, immunological and clinical aspects. Kardiologicheskiy vestnik 2011; 1(18): 23-32.
16. 16. Putt M., Hahn V.S., Januzzi J.L., Sawaya H., Sebag I.A., Plana J.C., Picard M.H., Carver J.R., Halpern E.F., Kuter I., Passeri J., Cohen V., Banchs J., Martin R.P., Gerszten R.E., Scherrer-Crosbie M., Ky B. Longitudinal changes in multiple biomarkers are associated with cardio-toxicity in breast cancer patients treated with doxorubicin, taxanes, and trastuzumab. Clin Chem 2015; 61(9): 1164-1172, https://doi. org/10.1373/clinchem.2015.241232.
17. 17. Трушева К.С., Байболова М.К., Токтарбаева А.А. Карди-онкология: противораковое лечение и сердечно-сосудистые исходы. Достижения науки и образования 2018; 6(28): 96-99. Trusheva K.S., Baybolova M.K., Toktarbaeva A.A. Cardionology: anticancer treatment and cardiovascular outcomes. Dostizheniya nauki i obrazovaniya 2018; 6(28): 96-99.
18. 18. Shitara J., Ogita M., Wada H., Tsuboi S., Endo H., Doi S., Konishi H., Naito R., Dohi T., Kasai T., Okazaki S., Isoda K., Suwa S., Miyauchi K., Daida H. Clinical impact of high-sensitivity C-reactive protein during follow-up on long-term adverse clinical outcomes in patients with coronary artery disease treated with percutaneous coronary intervention. J Cardiol 2019; 73(1): 45-50, https://doi.org/10.1016/j. jjcc.2018.06.002.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ: М.А. Шаленкова, д.м. н., профессор, консультант ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород;
A.В. Иванов, врач ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород;
B.В. Терехова, студентка 6-го курса лечебного факультета ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России
Для контактов:
Шаленкова Мария Алексеевна, е-mail: mshalenkova@yandex.ru
