CC BY
12
Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний • Том 9, № 30, июнь 2021
Издание Фонда содействия развитию кардиологии «Кардиопрогресс»
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
Особенности ростового фактора дифференцировки-15 у пациентов с острым
инфарктом миокарда
Авторы
Хоролец Екатерина Викторовна*, канд. мед. наук, доцент кафедры терапии ФГБОУ ВО «Ростовский Государственный медицинский университет Минздрава России», Ростов-на-Дону, Россия. Шлык Сергей Владимирович, д-р мед. наук, зав. кафедрой терапии ФГБОУ ВО «Ростовский Государственный медицинский университет Минздрава России», Ростов-на-Дону, Россия.
Цель — изучить клинико-лабораторные особенности и уровень ростового фактора дифференцировки 15 (GDF-151 пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпБТ) на госпитальном этапе лечения. Материал и методы. Оценивали клинико-лабораторную характеристику пациентов ОИМпST в динамике госпитального лечения, проведена эхокардиография. Рассчитывали прогноз госпитальной летальности пациентов по шкале GRACE. Статистическая обработка с применением пакета статистических программ «Statistics 10.0 for Windows». Результаты. Уровень GDF-15 увеличивается в первые сутки ОИМпST и зависит от риска госпитальной летальности шкалы GRACE. Пациенты с ОИМпST со значениями GDF-15> 1200 нг/мл не достигают референтных значений за время стационарного лечения. Больные, с неблагоприятным госпитальным исходом ОИМпST, имеют высокий риск по шкале GRACE с тенденцией к увеличению концентрации GDF-15 и характеризуются снижением сократительной функции миокарда левого желудочка.
Заключение. Сохранение высоких значений GDF-15 на госпитальном этапе лечения инфаркта миокарда определяет прогноз ОИМпST.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, GDF-15. Конфликт интересов: не заявлен.
Хоролец Е. В., Шлык С. В.
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России»,
Ростов-на-Дону, Россия.
Поступила: 14.10.2020
Принята: 03.02.2021
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author. Тел. /Tel. +79034335477. E-mail: kata_maran@mail.ru
Features of the Growth factor of differetiation-15 in patients with acute myocardial infarction
Khorolets E.V., Shlyk S.V.
Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia Authors
Ekaterina V. Khorolets, M.D, PhD, Associate Professor of the Department of Internal Medicine, Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia.
Sergey V. Shlyk, M.D, PhD, Professor, Head of the Department of Internal Medicine, Rostov State Medical University Ministry, Rostov-on-Don, Russia.
Abstract
Objective. To study the clinical and laboratory features and the level of growth differentiation factor 15 (GDF-15) in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMIl at the inpatient stage of treatment.
Materials and methods. Clinical and laboratory characteristics of STEMI patients were assessed during the hospital stay, echocardiography was also performed. The prognosis of in-hospital mortality was calculated using the GRACE scale. Statistical analysis was performed using the statistical software package «Statistica 10.0 for Windows».
Results. The GDF-15 level increases on the first day of STEMI and correlates with the risk of in-hospital mortality according to the GRACE scale. STEMI patients with GDF-15 values z1200 ng/ml don't reach the reference values during inpatient treatment. Patients with an unfavorable in-hospital outcome of STEMI were at a high risk of in-hospital mortality according to the GRACE scale with a tendency to GDF-15 concentration rise. Contractile function of the left ventricle was also reduced in these patients. Conclusion. The persistence of high GDF-15 values during the in-patient treatment determines the prognosis of STEMI. Keywords: acute myocardial infarction, GDF-15.
Conflict of interest: not declared.
Список сокращений
АЛТ — аланинаминотрансфераза АСТ — аспартатаминотрансфераза ДАД — диастолическое артериальное давление КДО —конечно-диастолический объем КСО — конечно-систолический объем КФК — креатининфофокиназа ЛА — легочная артерия ЛЖ — левый желудочек ЛП — левое предсердие МВ-КФК-МВ — креатининфосфокиназа ОИМ — острый инфаркт миокарда ОИМпST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
Введение
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) относится к заболеваниям высокого риска ранних осложнений, что определяет летальность на догоспитальном и стационарном этапе лечения. Прогноз пациентов зависит от факторов риска, времени обращения, возможности своевременного проведения чрескожного коронарного
ОКС — острый коронарный синдром ПЖ — правый желудочек ПП — правое предсердие САД — систолическое артериальное давление СКФ — скорость клубочковой фильтрации ТЛТ —тромболитическаятерапия УО — ударный объем
ФВ — фракция выброса ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство
ЧСС — частота сердечных сокращений
GDF-15 — ростового фактора дифференцировки 15
GRACE — Global registry of acute coronary events
вмешательства (ЧКВ), хирургической тактики ведения. На данный момент продолжается изучение острого инфаркта миокарда (ОИМ) в экспериментальных и клинических условиях.
В экспериментальной работе, в тканях сердца мышей выявлено увеличение уровня экспрессии ростового фактора дифференцировки 15 (GDF-15) при ОИМ. GDF-15 регулирует позднюю фазу ак-
тивации макрофагов, обладает противовоспалительным действием, снижает перерождение макрофагов в пенистые клетки. Известно, что GDF-15 обладает защитным эффектом миокарда еще до проявления клиники, способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, и выявляется в зоне инфаркта миокарда в атеросклеротических бляшках [1].
У маркера GDF-15 Mimeault M. et al. (2010) предполагают наличие функции антиатерогенного ци-токина, за счет ингибирования активности и экспрессии липопротеиновой липазы и липопротеи-новых рецепторов низкой плотности. В литературе есть противоречивые данные. Низкий уровень GDF-15 увеличивает прогрессирование атеросклероза, а чрезмерно высокий уровень увеличивает атеросклеротическое поражение сосудов с появлением ишемии [2].
Актуальным является изучение ОИМпБТ на госпитальном этапе лечения, поиск новых факторов, лабораторных и инструментальных параметров оценки прогноза пациентов.
Цель — изучить клинико-лабораторные особенности и уровень GDF-15 пациентов с ОИМпБТ на госпитальном этапе лечения.
Материал и методы
Включено 150 пациентов с ОИМпБТ. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Согласно национальным рекомендациям РКО (2007), диагноз ОИМпБТ подтверждён по данным клиники, электрокардиограмм и лабораторных маркеров некроза миокарда: тропонина I, крети-нинфосфокиназы (КФК), МВ креатининфосфоки-назы (МВ-КФК). Критерии включения: пациенты 45 лет и старше, артериальная гипертония, первые сутки заболевания. Критерии исключения: сахарный диабет первого и второго типа, тяжелая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, женщины фертильного возраста, онкологические заболевания, системные заболевания соединительной ткани, инфекционные заболевания. Объективные данные: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), частота сердечных сокращений (ЧСС). Лабораторные показатели биохимического анализа крови: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСЛ), мочевина, кре-атинин, маркеры некроза миокарда, электролиты,
рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ). В плазме крови уровень GDF-15 определяли иммуноферментным методом. Использовали стандартные наборы реактивов Human GDF-15/ MIC-1 ELISA («BioVendor», Чехия). Пациентам проводилась эхокардиография, оценивали: размеры левого предсердия (ЛП), правого предсердия (ПП), левого желудочка (ЛЖ), правого желудочка (ПЖ), конечно-систолический объем (КСО) ЛЖ, конечно-диастолический объем (КДО) ЛЖ, ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ), давление в легочной артерии (ЛА), пик Е, пик А, соотношение E/A.
Пациенты ОИМ^Т наблюдались в динамике госпитального этапа лечения: на визите 1 — при госпитализации в кардиологическое отделение и визит 2 — при выписке из стационара. По шкале Global registry of acute coronary events (GRACE) рассчитывали прогноз госпитальной летальности пациентов: <126 баллов — низкий риск (<2 %) госпитальной летальности; 126-154 балла — средний риск (2-5 %о); >154 баллов — высокий риск (>5 %о).
Результаты
Общая клинико-лабораторная характеристика пациентов ОИМ^Т: средний возраст 61,69±0,96 года, САД— 135,42±2,25 мм рт.ст., ДАД — 81,86± 1,21 мм рт.ст., ЧСС — 81,61 ±1,51 уд/мин. Лабораторные данные: АЛТ—45,03±2,57 ЕД/л, АСТ—86,26±8,73 ЕД/л, мочевина — 9,76± 1,44 ммоль/л, креатинин — 84,45±2,68 ммоль/л, рассчитывали СКФ 81,17±1,98 мл/мин/1,73 м2. Маркеры некроза миокарда: тро-понин I 13,22± 1,40 нг/мл, активность креатинин-фосфокиназы (КФК) 320,23±35,56 ЕД/л, МВ-КФК 61,63± 14,92 ЕД/л.
Показатели эхокардиографии у пациентов ОИМпST общей группы: ЛП —41,38±0,34 мм, КСР ЛЖ —40,84±0,30 мм, КДР ЛЖ —53,43±0,29 мм, КСО ЛЖ — 75,02±1,43 мл, КДО ЛЖ— 140,70± 1,81 мл, ФВ — 46,11 ±0,50%, Е — 50,19±0,99 см/с, А — 60,40± 1,12 см/с, Е/А — 0,91 ±0,03, ПП —32,84± 0,21 мм, ПЖ 29,95± 0,19 мм, давление в ЛА 32,46± 0,59 мм рт.ст. Полученные значения эхокардиографии отражают снижение сократительной функции миокарда, повышение давления в малом кругу кровообращения, тенденцией к увеличению пика А.
Все пациенты с ОИМпST, включенные в исследование, получали базисную терапию включая двойную дезагрегантную терапию, антикоагулянты, ß-адреноблокаторы, и-АПФ, статины, нитраты. При этом, реперфузионная терапия выполнялась на догоспитальном этапе — медикаментозная тромболи-
тическая терапия (ТЛТ), хирургическая — ЧКВ, фар-макоинвазивная тактика. Часть пациентов имели противопоказания ТЛТ и ЧКВ, включая отказ от хирургического вмешательства, и получали только базисную медикаментозную терапию.
Оценка лабораторных маркеров у пациентов ОИМ является составляющей прогноза заболевания. Ретроспективные исследования доказали, что высокие значения GDF-15 связаны с увеличением риска смерти и/или ОИМ у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). В исследованиях GUSTO-IV, FRISC-2, ASSENT-2, AMI проводилась оценка роли GDF-15 в стратификации риска пациентов ОКС [3, 4] в разные периоды заболевания [5, 6] и длительности наблюдения пациентов.
В общей группе пациентов ОИМпST в первые сутки заболевания, уровень GDF-15 составил 1174,3±85,2 нг/мл, при выписке — 1017,1 ±114,3 нг/мл (р>0,05) статистически значимо не изменялся в динамике госпитального лечения. Возможно небольшой период стационарного лечения пациентов ОИМпST недостаточен для оценки уровня GDF-15 и нуждается в дополнительном изучении.
При этом, обращает внимание, что уже в первые сутки ОИМ концентрация GDF-15 увеличивается выше нормальных показателей. В зависимости от референтных значений GDF-15, изучаемые больные были разделены на группы GDF-15< 1200 и GDF-15И200 нг/мл (рис. 1). Независимо от уровня GDF-15< 1200 или GDF-15H200 нг/мл в первые сутки заболевания, уровень GDF-15 статистически значимо снижается в динамике госпитального лечения. При этом, у пациентов ОИМпST с уровнем GDF-15H200 нг/мл, концентрация GDF-15 не достигала нормальных значений за время стационарного лечения.
В целом, пациенты ОИМпST с уровнем GDF-15И200 нг/мл в первые сутки заболевания, не достигали референтных значений в течение госпитального лечения, что влияет на прогноз.
По данным Kempf T. et al. (2006), GDF-15 в сердце обладает защитным механизмом, его увеличение способствует высоким цитопротективным возможностям организма [7].
В настоящие время широко используются шкалы оценки прогноза пациентов ОКС, ОИМ в кардиологической практике на госпитальном и амбулаторном этапах лечения. Нами была использована шкала госпитальной летальности GRACE. В зависимости от риска госпитальной летальности по шкале GRACE: низкого, среднего и высокого, рассчитаны значения GDF-15 на этапе госпитализации в стационар и при выписке (рис. 2). У пациентов ОИМпST средний уровень GDF-15 увеличивался при повышении риска госпитальной летальности шкалы GRACE (р<0,05) в первые сутки ОИМ. При выписке у пациентов высокого риска по шкале GRACE, уровень GDF-15 сохранялся выше, чем у больных низкого риска. При этом, не было получено статистически значимого снижения концентрации GDF-15 за время госпитального лечения.
Таким образом, у больных ОИМпST высокого риска шкалы GRACE уровень GDF-15 достигает максимальных значений в первые сутки заболевания и при выписке из стационара. За время госпитального лечения пациентов установлена тенденция к снижению концентрации GDF-15, с преобладанием значений у больных высокого риска госпитальной летальности GRACE.
Уровень GDF-15 на 1 визите имеет положительные корреляции со значениями GDF-15 на визите 2 (r=0,42, р<0,05). При выписке из стационара уровень
Рис. 1. Уровень GDF-15 у пациентов ОИМпST в группах GDF-15< 1200 и GDF-15г1200 нг/мл
Примечание. В группе GDF-15г1200 нг/мл между визитами 1 и 2 — р < 0,05.
Рис. 2. Динамика уровня GDF-15 на стационарном этапе лечения пациентов в зависимости от риска шкалы GRACE (р>0,05)
GDF-15 имел положительные корреляции с размерами ПП (r=0,37, р<0,05), ПЖ (r=0,29, р<0,05), давлением в легочной артерии (r=0,31, р<0,05). С увеличением уровня GDF-15 на визите госпитализации (r= — 0,21, р<0,05) и выписке из стационара (r= -0,37, р<0,05) снижается фракция выброса (ФВ) ЛЖ по данным эхокардиографии. Как известно, эхокарди-ографические показатели: снижение фракции выброса, дилатация правых и левых отделов сердца влияют на прогноз прогрессирования сердечной недостаточности у пациентов ОИМ на госпитальном и амбулаторном этапе лечения.
За время стационарного лечения больных ОИМпБТ зарегистрировано семь летальных исходов, что составило 5,3 % госпитальной летальности. Причиной летального исхода является у трех пациентов отек легких, у четырех — кардиогенный шок. Пациенты были разделены на группы в зависимости от госпитального исхода: с летальным (неблагоприятным) и благоприятным исходом.
При изучении пациентов ОИМпБТ с неблагоприятным и благоприятным госпитальным исходом, обращает внимание, что возраст 65,42±4,33 лет, уровень САД—126,66±12,29 мм рт.ст., ДАД —78,33±7,92 мм рт.ст. сопоставимы, а цифры ЧСС — 98,66± 12,80 уд/мин и риска госпитальной летальности по шкале GRACE 204,28±11,48 имеют выше, чем у больных с благоприятным исходом: возраст 61,51 ±11,86 лет, САД — 135,79±27,56 мм рт.ст., ДАД — 82,01 ±14,70 мм рт.ст. (р>0,05); ЧСС — 80,90±17,63 в минуту, по шкале GRACE 163,36±30,63 баллов (р<0,05). Обращает внимание увеличение уровня АСТ 188,16±85,39 ЕД/л, АЛТ—74,83±21,65 ЕД/л, КФК—735,16±323,99 ЕД/л, МВ-КФК— 95,16±41,98 ЕД/л у пациентов с неблагоприятным госпитальным исходом по сравнению с благоприятным исходом (АСТ — 98,35±8,29 ЕД/л, АЛТ—48,70±2,49 ЕД/л, КФК—368,76±33,86 ЕД/л, МВ-КФК — 90,77± 15,49 ЕД/л). Полученные данные подтверждают больший объем повреждения миокарда у больных с неблагоприятным госпитальным исходом в первые сутки заболевания.
На рисунке 3 представлены данные значений GDF-15 у пациентов с неблагоприятным (летальным) и благоприятным исходом, которые получены в динамике госпитального лечения. Обращает внимание, что у пациентов с неблагоприятным исходом уровень GDF-15 выше нормальных значений и имеет тенденцию к увеличению в динамике лечения. Концентрация GDF-15 при благоприятном госпитальном исходе ОИМпБТ имеет тенденцию к снижению за время стационарного лечения.
СИР-15
1500
1000 ^^^^^^ ^Н I
о
Благопрмятный Летальный исход исход
■ Визит 1 ■ Визит 2
Рис. 3. Уровень ЭРР-15 в динамике лечения, в зависимости от госпитального исхода
Примечание. Благоприятный исход р=0,09, летальный исход р=0,76.
Таким образом, пациенты с неблагоприятным госпитальным исходом ОИМпБТ имеют выше уровень ЭйР-15 в первые сутки заболевания с тенденцией к увеличению на стационарном этапе лечения.
Не получено статистически значимых различий эхокардиографических показателей: ЛП — (42,04±0,36 и 42,28±1,13 мм), КСР ЛЖ — (41,42±0,31 и 41,71 ±1,35 мм), КДР ЛЖ — (54,01 ±0,30 и 53,85± 1,37 мм), КСО ЛЖ (77,79±1,47 и 78,00±6,60 мл), КДО ЛЖ — (144,31 ±1,87 и 142,57±8,28 мл), ФВ — (47,25±0,52 и 44,14±1,65%) у больных ОИМпБТ в зависимости от госпитального благоприятного и неблагоприятного исходов (р>0,05). Пациенты с неблагоприятным госпитальным исходом имели больше размер ПП — 33, 14±0,91 мм, ПЖ —29,85±0,51 мм и давление в ЛА — 39,28±3,88 мм рт.ст., чем больные с благоприятным исходом ПП — 33,26±0,22 мм, ПЖ — 30,35±0,19 мм, давление ЛА —33,25±0,58 мм рт.ст. (р< 0,05).
Таким образом, для пациентов с ОИМпБТ с неблагоприятным госпитальным исходом характерна перегрузка правых отделов сердца, признаки легочной гипертензии, снижение сократительной функции миокарда левого желудочка.
Обсуждение
Динамическая оценка объективных данных, лабораторных и инструментальных параметров позволяет комплексно оценить прогноз пациентов с ОИМпБТ на госпитальном этапе лечения. Хавинсон В. Х. и др. (2015) утверждают, что повышение концентрации ЭйР-15 отражает прогрес-сирование фиброза миокарда, ремоделирование сердца и развитие сердечной недостаточности
(ХСН) [8]. Полученные данные, увеличение GDF-15> 1200 нг/мл у пациентов с ОИМпST в первые сутки заболевания, переопределяют дальнейший прогноз больных в течение госпитальной терапии.
В исследовании Bouabdallaoui N. et al. (2018) у пациентов ХСН с низкой ФВ, высокий уровень GDF-15 ассоциировался со смертностью и низкой эффективностью лечения [11]. Отсутствие снижения уровня GDF-15, в динамике госпитальной терапии пациентов ОИМпST с неблагоприятным исходом, дает возможность оценить прогноз на стационарном этапе лечения. У изученных пациентов выявлено снижение ФВ, перегрузка правых отделов сердца, признаки легочной гипертензии, что способствует дальнейшему прогрессированию ХСН, что сопоставимо данным литературы.
Пациенты с ХСН со сниженной ФВ, имели выше уровень GDF-15 по сравнению с больными промежуточной ФВ. Получено что, уровень GDF-15 коррелиро-
Литература/References
1. Kempf T, Zarbock A, Widera C, et al. GDF-15 is an inhibitor of leukocyte integrin activation required for survival after myocardial infarction in mice. Nature Medicine. 2011; 17 (Issue 5): 581-588. doi: 10.1038/nm.2354.
2. Mimeault M, Batra SK Divergent molecular mechanisms underlying the pleiotropic functions of macrophage inhibitory cytokine-1 in cancer. J. Cell. Physiol. 2010; 224 (3): 626-635. doi: 10.1002/jcp.22196. PMID 20578239.
3. Xu J GDF15/MIC-1 functions as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation [Text] / JXu Circulation Research. 2006; 98 (3): 342-350. doi: 10.1161/01. res.0000202804.84885.d0
4. Bonaca MP Growth Differentiation Factor-15 And Risk Of Recurrent Events In Patients Stabilized After Acute Coronary Syndrome: Observations From PROVE IT-TIMI 22 [Text] / MP Bonaca, DA Morrow, E Braunwald. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2011; 31 (1): 203-210. doi: 10.1161/atvbaha.110.213512
5. Kempf T Growth differentiation factor-15 for risk stratification in patients with stable and unstable coronary heart disease: results from the AtheroGene study [Text] / T Kempf, JM Sinning, A Quint, C Bickel, C Sinning, et al. Circulation: Cardiovascular Genetics. 2009; 2 (3): 286-292. doi: 10.1161/ circgenetics.108.824870.
6. Khorolets EV, Shlyk SV Assessment of the prognosis of heart failure in patients with acute myocardial infarction during inpatient treatment. Electronic journal. Modern problems of science and education. 2019; 1. Russian (Хоролец Е. В., Шлык С. В. Оценка прогноза сердечной недостаточно-
вал с показателями диастолической дисфункции ЛЖ [9], особенно при ожирении [10]. По нашим данным, уровень GDF-15 увеличивался у пациентов с ОИМпST на фоне снижения сократительной способности миокарда ЛЖ, дилатации правых отделов сердца.
Заключение
С целью оценки госпитального исхода пациентов с ОИМпST возможна комплексная оценка уровня GDF-15 и шкалы GRACE. Пациенты с ОИМпST в первые сутки, имеющие высокие значения GDF-15 с дальнейшим увеличением, характеризуются большим объемом повреждения миокарда, перегрузкой правых отделов сердца и имеют неблагоприятный прогноз стационарного этапа лечения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
сти у пациентов с острым инфарктом миокарда в период стационарного лечения. Электронный журнал. Современные проблемы науки и образования. 2019; 1. http://www.science-education.ru/ru/article/view7id = 28598).
7. Kempf T, Eden M, Strelau J, et al. The transforming growth factor-beta superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury. Circ. Res. 2006; 98 (3): 351-360.
8. Khavinson VKh, Kuznik BI, Linkova NS, et al. The role of cytokine IL 1/GDF 15 in the development of diseases in the elderly (review of literature and own data). The successes of physiology. sciences' 2015; 46 (4): 38-52. Russian (Хавинсон В. Х., Кузник Б. И., Линькова Н. С. и др. Роль цито-кина MIC-1/GDF15 в развитии заболеваний у лиц пожилого возраста (обзор литературы и собственных данных). Успехи физиол. наук. 2015; 46 (4): 38-52.
9. Kempf T, Wollert K Growth differentiation factor-15 in heart failure/ Heart Fail. Clin. 2009; 5 (4): 537-547. doi :10.1016/j. hfc.2009.04.006.
10. Baessler A, Strack C, Rousseva E, et al. Growth-differentiation factor-15 improves reclassification for the diagnosis of heart failure with normal ejection fraction in morbid obesity. Eur. J. Heart Fail. 2012; 14 (11): 1240-1248. doi: 10.1093/eurjhf/ hfs116.
11. Bouabdallaoui N, Claggett B, Zile MR, et al. Growth differentiation factor-15 is not modified by sacubitril/valsartan and is an independent marker of risk in patients with heart failure and reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial. Eur. J. Heart Fail. 2018; Sep 11. doi: 10.1002/ejhf.1301.
