CC BY
159
MEDICAL SCIENCES
Mitochondrial dysfunction development in terms of hypoxia Zadnipryany I.1, Tretiakova O.2, Sataeva T.3 (Russian Federation) Особенности развития митохондриальной дисфункции при гипоксических состояниях Заднипряный И. В.1, Третьякова О. С.2, Сатаева Т. П.3 (Российская Федерация)
1 Заднипряный Игорь Владимирович / Zadnipryany Igor - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой, кафедра топографической анатомии;
2Третьякова Ольга Степановна / Tretiakova Olga - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой, кафедра общественного здоровья и здравоохранения с курсом организации здравоохранения ФПО;
3Сатаева Татьяна Павловна / Sataeva Tatiana - кандидат медицинских наук, доцент, кафедра медицинской биологии,
Медицинская академия им. С. И. Георгиевского,
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение Высшего образования Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского, г. Симферополь, Республика Крым
Аннотация: в статье изложены современные представления о механизмах адаптации организма к состоянию гипоксии, рассматривается роль митохондрий в гипоксических повреждениях клетки. Обсуждаются такие мишени для их действия, как митохондриальная мегапора, гипоксией индуцированный фактор.
Abstract: the article describes the modern understanding of the mechanisms of adaptation to hypoxia, examines the role of mitochondria in hypoxic cell damage. We discuss such targets for their actions as mitochondrial megapore, hypoxia-induced factor.
Ключевые слова: гипоксия, митохондрии, митохондриальная мегапора, окись азота. Keywords: hypoxia, mitochondria, mitochondrial megapore, nitric oxide.
Гипоксия является типовым патологическим процессом, сопровождающим и определяющим развитие многих патологических состояний [2]. Она приводит к функциональным, а затем структурным изменениям в органах и тканях в результате снижения внутриклеточного напряжения кислорода. Привычное представление о митохондриях как о специализированных органеллах, контролирующих энергетический обмен, в настоящее время дополнилось представлением о них как об органеллах, в которых заключены факторы, определяющие «судьбу» клетки, в том числе при развитии гипоксии [1, 3]. В действительности, на митохондриях сходится и регулируется большое количество сигнальных путей, обеспечивающих как пролиферацию клеток и митохондриальный биогенез, так и, наоборот, запрограммированную гибель клетки путем ограничения окислительновосстановительных реакций. Из этого следует, что митохондриальные структуры являются важными мишенями для фармакологического воздействия в условиях гипоксии и ишемии.
Перспективным направлением в коррекции гипоксии может стать изыскание лекарственных веществ, мишенью для которых станет митохондриальная мегапора (Mitochondrial Permeability Transition Pore, mPTP). Митохондриальная мегапора — комплекс белков, представляющий собой канал, проходящий через наружную и внутреннюю мембраны митохондрии [2]. Митохондриальная мегапора
функционирует путём изменения конформации составляющих её белков. Среди
249
структурных компонентов мегапоры выделяют потенциалзависимый анионный канал и периферический бензодиазепиновый рецептор, расположенные в наружной мембране митохондрий. Во внутренней мембране представлена адениннуклеотидтранслоказа, близ которой в матриксе находится циклофиллин D. Митохондриальная мегапора открывается при определенных патологических состояниях, таких как инсульт, черепно-мозговая травма, нейродегенеративные заболевания, печеночная энцефалопатия, мышечная дистрофия, инфаркт миокарда и др. При ишемии миокарда открытие митохондриальных пор является фактором, который играет важную роль в реперфузионном повреждении миокарда, так как показано, что во время самого эпизода ишемии пора закрыта, но открывается сразу, как только возобновляется ток крови к тканям.
Кроме структурной и метаболической функций, мегапора выполняет регуляторную функцию, участвуя непосредственно в реализации митохондриального сигнального пути апоптоза [2]. Образование и открытие тРТР не является единственным механизмом выхода межмембранных белков митохондрий в цитоплазму. Однако судьба клетки, например, после инсульта зависит от степени и продолжительности открытия тРТР. Если повышение проницаемости тРТР происходит лишь в слабой степени, клетка может восстановиться, а если открытие мегапоры более выраженное, она может подвергаться апоптозу. Открытие тРТР приводит к поступлению воды и ионов в матрикс митохондрий, вызывая их набухание, что повреждает наружную мембрану митохондрий и вызывает высвобождение из межмембранного пространства в цитоплазму белков апоптоза (апоптоз индуцирующий фактор, вторичный митохондриальный активатор каспаз, некоторые прокаспазы). Кроме того, открытие митохондриальной мегапоры обеспечивает повышенную проницаемость и выход через неё цитохрома С — конечного звена электронно-транспортной цепи. В цитоплазме цитохром С связывается с белком Apaf-1 (Apoptotic protease activating factor-1 — фактор активации протеаз апоптоза) и формирует апоптосому. Затем через ряд реакций образуются каспазы-9, -3 и -7, которые и расщепляют структурные белки, приводя к появлению биохимических и морфологических признаков апоптоза.
Среди эндогенных факторов, способных индуцировать открытие тРТР, особый интерес представляет концентрация ионов Са2+ и адениннуклеотидов, окись азота, активные формы кислорода, пиримидиновый и тиоловый редокс-статусы, белки семейства Вс 1-2, возбуждающие аминокислоты, некоторые жирные кислоты и др. [2].
Свойствами блокатора митохондриальной мегапоры обладают иммуносупрессор циклоспорин А и его аналоги. Говоря о тРТР как о потенциальной мишени для средств с антигипоксической активностью, следует отметить, что избирательные ингибиторы работы мегапоры могут быть эффективны в лечении ишемической болезни сердца, ишемии сосудов головного мозга, а также при нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и др.). Возможно, влияя на конформацию белков мигохондриальных мегапор, можно будет влиять на жизнь клеток и продолжительность жизни человека [1].
Интересным представляется вопрос о влиянии митохондриальной моноокиси азота (NO) на апоптоз. Среднее время жизни NO in vivo составляет 5-30 с. За это время происходит ее взаимодействие со своими мишенями (в основном тиолами и переходными металлами), или же NO окисляется, в частности, цитохром-С-оксидазой до неактивных нитрата и нитрита или образует так называемые активные формы азота. Среди факторов, влияющих на время жизни NO в условиях гипоксии, можно выделить активацию процессов ПОЛ, что увеличивает дефицит эндогенной NO за счет ее ускоренной деградации активными формами кислорода. Известно, что немитохондриальная NO действует на клеточные структуры, в том числе на митохондрии, вызывая ряд явлений, приводящих к апоптозу.
250
Перспективным направлением в экспериментальной фармакологии является изыскание химических веществ, выступающих в роли индукторов генетического аппарата, ответственного за формирование структурной основы своевременной адаптации к гипоксии. Сегодня в свете проблемы гипоксии большое внимание уделяют специфическому белку — гипоксией индуцированному фактору (HIF-1a), активность которого увеличивается при снижении напряжения кислорода в крови. Этот фактор играет главную роль в системном ответе на гипоксию, синтезируется во многих тканях организма, в том числе в нервной ткани, где его экспрессия максимальна в нейронах [2].
Данный обзор исследований свидетельствует о том, что состояние гипоксии сопровождает и определяет развитие многих заболеваний, поскольку почти все они прямо или косвенно связаны с возникновением митохондриальной дисфункции.
Литература
1. Левченкова О. С., Новиков В. Е. Индукторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. № 2. 2014. С. 134-144.
2. Левченкова О. С., Новиков В. Е. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013. № 5. Т. 76. С. 37-47.
3. Lyamzaev K. G. Nepryakhina O. K. et al. Novel mechanism of elimination of malfunctioning mitochondria (mitoptosis): formation of mitoptotic bodies and extrusion of mitochondrial material from the cell // Biochim. Biophys. Acta. 2008. Vol / 1777. P. 817-825.
Apoptosis of lymphocytes and cellular immunity factors in patients with bacterial vaginosis Rzayeva L.1, Javadzade M.2, Kerimov S.3 (Азербайджанская Республика)
Апоптоз лимфоцитов и клеточные факторы иммунитета у больных бактериальным вагинозом Рзаева Л. Ф.1, Джавадзаде М. М.2, Керимов С. Г.3 (Republic of Azerbaijan)
1Рзаева Лейла Фархад Кызы /Rzayeva Leyla - дерматовенеролог,
Городской кожно-венерологический диспансер;
2Джавад-заде Мир-Риад Мир-Мамед оглы / Javad-zade Mir-Riad - доктор медицинских наук,
профессор;
3Керимов Санан Гуси оглы /Kerimov Sanan - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой,
кафедра дерматовенерологии,
Азербайджанский государственный институт усовершенствования врачей им. А. Алиева, г. Баку, Азербайджанская Республика
Аннотация: представлены результаты иммунофенотипирования лимфоцитов у женщин с бактериальным вагинозом и хламидиозом, маркера активации (СД95+) и морфологических признаков апоптоза лимфоцитов. Выявлено иммунодефицитное состояние клеточных факторов, повышение готовности лимфоцитов к апоптозу (СД95+) и лишь в единичных лимфоцитах - морфологические признаки позднего апоптоза.
251
