CC BY
38
УДК 616-007.17:618.146
Л. Ю. Давидян, А. Ю. Богдасаров, Д. В. Олейникова
ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ДИСПЛАЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ У ЖЕНЩИН В ЭКОЛОГИЧЕСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ УСЛОВИЯХ ПРОМЫШЛЕННОГО ГОРОДА
В статье определено влияние экологически неблагоприятных факторов внешней среды в развитии дисплазии шейки матки на основании изучения роли микробного фактора и особенностей состояния иммунной системы.
Обследовано 296 больных 20-50 лет с дисплазией шейки матки (основная группа), проживающих в районе экологического неблагополучия, и 122 женщины (группа сравнения) - жительниц района относительного экологического благополучия.
Введение
Проблема взаимодействия человека и среды его обитания является одной из важнейших в экологии и медицине [1]. Так, рост и концентрация промышленных производств в крупных городах приводит к тому, что их селитебные территории превращаются в зоны техногенного загрязнения. Причем к некоторым новым по химическому составу производственным отходам - канцерогенам - человеческий организм оказывается эволюционно неподготовленным [24]. По данным целого ряда авторов, воздействием химических канцерогенов можно объяснить до 80% всех случаев онкологических заболеваний [5].
Одной из наиболее актуальных проблем в современной онкологической гинекологии являются злокачественные заболевания шейки матки [6, 7]. Вместе с тем установлено, что рак шейки матки не возникает на неизмененном эпителии, его возникновению предшествуют фоновые и предраковые заболевания шейки матки [8]. С позиции морфологии многослойный эпителий влагалищной части шейки матки в процессе озлокачествления проходит стадии эпителиальных дисплазий и преинвазивного рака, а они, в свою очередь, формируются на основе фоновых заболеваний [9-11]. Следует отметить, что несмотря на реальную возможность раннего выявления и профилактики злокачественных процессов шейки матки, представления об этиологии и патогенезе процессов, предшествующих раку шейки матки, продолжают оставаться дискута-бельными, а число женщин с патологией шейки матки не имеет тенденции к снижению [12, 13]. Исходя из вышеизложенного, целью нашего исследования является установление возможного участия экологических факторов в развитии дисплазии шейки матки на основании изучения микробного фактора у женщин, проживающих в условиях повышенной техногенной нагрузки.
Материал и методы исследования
Для определения возможного влияния неблагоприятного атмосферного фактора на частоту и структуру предраковых заболеваний шейки матки проведено обследование 418 женщин с морфологически подтвержденной дисплазией шейки матки, из них 296 женщин с морфологически подтвержденной дисплазией шейки матки (основная группа) проживали в экологически неблагоприятном районе г. Ульяновска, и 122 женщины с предраком эктоцер-
викса (группа сравнения) из района, отличающегося относительно благополучной экологической обстановкой. Отбор больных с предраком шейки матки, включенных в проспективный анализ, производился на основании клинических диагнозов, подтвержденных результатами кольпоскопического цитологического и гистологического исследований.
У всех женщин было проведено бактериоскопическое и бактериологическое исследование содержимого влагалища. Для приготовления окрашенных препаратов нативный материал окрашивали: метиленовым синим, по Граму, по Граму в модификации Кореей.
Микроскопические методы исследования включали световую и люминесцентную микроскопию полученного материала. Для обнаружения хлами-дий препараты окрашивали поликлональным родоспецифичным люминисци-рующим хламидийным иммуноглобулином, а для выявления микоплазм и уреаплазм - моноклональными иммунофлюоресцентными диагностикумами «МикоМоноСкрин».
ПЦР-анализ клинического образца включал три основных этапа: про-боподготовка, амплификация специфического фрагмента ДНК инфекционного возбудителя при помощи циклической элонгации специфичных для ДНК праймеров термостабильной ДНК-полимеразой и регистрация результатов.
У данного контингента женщин согласно рекомендациям ВОЗ проводились иммунологические исследования, включающие в себя: идентификацию лимфоцитов и их субпопуляций в крови с помощью моноклональных антител с их поверхностными дифференцированными антигенами (СД3, СД4, СД8, СД16); оценку содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов классов А, в, М методом радиальной иммунофиффузии; определение уровня циркулирующих иммунных комплексов при осаждении полиэтиленгликолем; оценку общей гемолитической активности системы комплемента по 50% гемолизу в сыворотке крови. Для оценки местного иммунитета влагалища в вагинальной жидкости определяли содержание 1§Л, М, в, 81§Л.
Результаты исследований подвергали статистической обработке с вычислением средних величин и ошибок (М ± т), критерия Фишера-Стьюдента (г), показателя достоверности различия (р) и коэффициента корреляции (гху), средней ошибки коэффициента корреляции (тг), критерия достоверности (гг). Основная и контрольная группы обследованных женщин были сопоставимы по социальному положению, возрасту, характеру менструальной и репродуктивной функции, показателям соматического и гинекологического здоровья, различаясь только по гигиенической характеристике местности их проживания.
Результаты исследования
В соответствии с принятыми в последние годы Федеральными законами «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» (1999), «Об охране атмосферного воздуха» (1999), которые учитывают временную санитарноэпидемиологическую ситуацию и направлены на предотвращение неблагоприятного воздействия факторов окружающей среды на здоровье населения, в Ульяновске ведется постоянный контроль за состоянием атмосферного воздуха в различных районах города. Анализ содержания примесей в воздушном бассейне отдельных районов показал, что в Западном районе города показатели содержания оксида углерода, диоксида азота, диоксида серы, пыли, формальдегида и бенз(а)пирена превышают предельно допустимые концентрации более
чем в 1,5 раза. Наиболее экологически благоприятная обстановка сложилась в Центральным районе, в котором концентрация практически всех перечисленных выше веществ не превышает предельно допустимые нормы. Средний городской показатель индекса загрязнения атмосферы (ИЗА) составил 24,6. В Западном районе уровень ИЗА составил 34,6 (условно «грязная зона»). В Центральном районе ИЗА 5,7 (условно «чистая зона»).
Систематические наблюдения за здоровьем населения в течение ряда лет позволили отметить, что атмосферный воздух являлся ведущим фактором, имеющим значительные расхождения по уровню воздействия на организм женщин в группах наблюдения.
Проведенные бактериоскопические исследования выявили, что для жительниц экологически неблагоприятного района показательно снижение выработки цервикальной слизи - 153 (51,7 ± 2,9%) по сравнению с группой сравнения - 44 (36,1 ± 4,3%) при (р < 0,01), отмечено снижение эпителиальных клеток в мазках - 126 (42,5 ± 2,8%) в сопоставлении со сравниваемой группой - 29 (23,7 ± 3,8%) (р < 0,001). В основной группе также отмечается высокая частота грибковых поражений 149 (50,3 ± 2,9%) в группе сравнения 40 (32,7 ± 4,3%) при (р < 0,001). В основной группе выявлена прямая умеренная корреляционная зависимость между длительностью проживания в экологически неблагоприятном районе и ростом в мазках микробной флоры (rxy = + 0,66 ± 0,123 при tr = 5,3), а также ростом грибковой флоры (rxy = + 0,71 ± 0,098 при tr = 7,2). При изучении содержания во влагалищных мазках содержания эпителиальных клеток выявлена обратная выраженная корреляционная зависимость между увеличением длительности проживания в экологически неблагоприятном районе и уменьшением в мазках эпителиальных клеток (rxy = - 0,57 ± 0,082 при tr = 6,9).
Значительный интерес представляло изучение хронической урогенитальной инфекции в содержимом влагалища методом диагностики полимеразной цепной реакции (ПЦР). Исследования показали, что наиболее выраженные различия у обследуемых пациенток получены по таким показателям, как «Herpes simplex virus 2», обладающего доказанной онкологической способностью. Он выявлялся у 246 (83,1 ± 2,1%) в основной против 78 (63,9 ± 4,3%) в группе сравнения (р < 0,001). HPV-16 - 91 (30,7 ± 2,6%) и 25 (20,4 ± 3,6%) соответственно (р < 0,05); CMV - 117 (39,5 ± 2,8%) в основной и 31 (25,4 ± 3,9%) в сравниваемой группе (р < 0,01) и Chlamidia trahomatis 142 (47,9 ± 2,9%) и 45 (36,8 ± 4,3%) соответственно (р < 0,05). По остальным показателям достоверных различий выявлено не было.
При проведении собственных бактериологических исследований было выделено 1906 штаммов микроорганизмов, из них 1517 в основной и 389 в контрольной группе. При этом у пациенток в основной группе 524 штамма (34,5%) аэробы, 993 (65,5%) анаэробы и анаэробно-аэробные ассоциации микроорганизмов, у женщин группы сравнения - 219 (56,3%) и 170 (43,7%) соответственно, т.е. соотношение анаэробов к аэробам составило в основной группе 1,9:1, в контрольной 0,7:1.
Детальный анализ высеянной микробной флоры показал существенные различия в составе бактериально-микробной флоры у женщин с различной аэрогенной нагрузкой среды проживания.
Так, у женщин с предраком эктоцервикса среди анаэробов доминировали бактероиды, которые высевали в 92,5 ± 1,5% случаев, в среднем количестве
5,18 ± 0,37 lg КОЕ/мл в основной группе и несколько реже 89,3 ± 2,8% в количестве 4,04 ± 0,33 lg КОЕ/мл в группе сравнения (р < 0,05). Пептострептококки у жительниц экологически неблагополучного района выявлены у 78,4 ± 2,4% в количестве 4,86 ± 0,45 lg КОЕ/мл, у жительниц экологически более благополучного района эти показатели были достоверно ниже 56,5 ± 4,5% в количестве 3,14 ± 0,43 lg КОЕ/мл (р < 0,001). Лактобактерии были обнаружены в
48.6 ± 2,9% и 59,8 ± 4,4% в количестве 2,07 ± 0,12 lg КОЕ/мл и 2,48 ± 0,12 lg КОЕ/мл соответственно (р < 0,05). Пропиобактерии высеяны в основной группе 25,6 ± 2,5% в количестве 0,99 ± 0,18 lg КОЕ/мл и в 17,2 ± 3,4% в небольшом количестве 0,48 ± 0,17 lg КОЕ/мл в группе сравнения (р < 0,05).
Среди аэробов наиболее часто выявляли коринебактерии 73,3 ± 2,5% в количестве 2,69 ± 0,56 lg КОЕ/мл в основной группе и достоверно чаще
82.7 ± 3,4% в количестве 3,24 ± 0,41 lg КОЕ/мл в группе сравнения (р < 0,05). Стафилококки были обнаружены 53,3 ± 2,9% и 59,8 ± 4,4% (р > 0,05), стрептококки в 23,3 ± 4,6% и 33,6 ± 3,5% (р < 0,05) случаев в средних количествах 2,13 ± 0,63 lg КОЕ/мл и 2,24 ± 0,65 lg КОЕ/мл, 0,69 ± 0,24 lg КОЕ/мл и 1,38 ± 0,25 lg КОЕ/мл соответственно. Энтерококки выявлены в обеих группах (5,4 ± 1,3% в основной и 6,5 ± 2,2% в группе сравнения) в незначительных количествах 0,19 ± 0,07 lg КОЕ/мл и 0,21 ± 0,11 lg КОЕ/мл (р > 0,05). Грибы рода Candida - 50,3 ± 2,9% и 32,7 ± 4,3% в количестве 2,14 ± 0,21 lg КОЕ/мл и 1,35 ± 0,20 lg КОЕ/мл соответственно (р < 0,01).
Таким образом, изучение видового состава микрофлоры влагалища у женщин с дисплазией шейки матки показало, что при этом заболевании происходит значительное нарушение микроэкологической системы, особенно заметное у жительниц экологически неблагополучного Западного района, проявляющееся достоверным увеличением числа видов различных микроорганизмов с преобладанием строгих анаэробных бактерий. Повышенная генерация анаэробов сопровождается уменьшением частоты выделения молочнокислых бактерий, в частности лактобактерий.
Вместе с тем следует акцентировать внимание на том, что неблагоприятный атмосферный фактор в группе женщин с предраком эктоцервикса (проживающих в экологически неблагоприятном районе), приводящий к более выраженным нарушениям биоценоза влагалища, может вызывать нарушения и в других регулирующих системах, в частности иммунной.
Результаты исследования клеточного звена иммунитета у женщин с дисплазией шейки матки показали, что у жительниц экологически неблагоприятного Западного района имеет место достоверное снижение относительного содержания зрелых Т-лимфоцитов (СБ3+ клеток) до 60,3 ± 2,6% по сравнению с пациентками, проживающими в экологически более благоприятном Центральном районе, у которых этот показатель составил 69,8 ± 2,4% (р < 0,01). Анализ изменений содержания лейкоцитов и общего пула лимфоцитов не выявил различий в сравниваемых группах, что обусловило сопоставимость значений абсолютного числа СБ3+ клеток в основной (1,57 ± 0,16 клеток • 109/л) и контрольной (1,64 ± 0,14 клеток • 109/л) группах соответственно (р > 0,05).
Падение содержания Т-лимфоцитов у женщин с предраком эктоцер-викса, подвергающихся воздействию экопатологических факторов, сопровождался достоверным снижением относительного и абсолютного содержания
Т-хелперов/индукторов (СБ4+ клетки) по сравнению с таковыми у пациенток, не подвергающихся воздействию ксенобиотиков. Показатели относительного содержания СБ8+ клеток, преимущественно выполняющих функцию супрессо-ров/цитотоксических лимфоцитов, 28,2 ± 2,6% и их абсолютного числа (0,58 ± 0,06 клеток • 109/л) в основной группе не отличались от таковых в группе сравнения (25,3 ± 2,4% или 0,69 ± 0,07 клеток • 109/л) (р > 0,05). Выявленные в основной группе изменения содержания СБ4+ к СБ8+ лимфоцитов привели к высоко достоверному (р < 0,001) падению до 0,96 ± 0,03 иммунорегуляторного индекса по сравнению с контрольной группой 1,42 ± 0,03, что свидетельствовало о выраженной иммуносупресии у женщин основной группы.
При сопоставлении длительности проживания в экологически неблагоприятном Западном районе с показателями клеточного иммунитета было выявлено, что при длительности проживания до 3 лет среднее содержание зрелых Т-лимфоцитов (СБ3+ клеток) снижалось до 56,8 ± 2,5%. К 3-5 годам отмечалось его повышение до 68,1 ± 2,6%, и уровень СБ3+ (Т) лимфоцитов достоверно не отличался от показателей в группе сравнения. Далее, к 5 году, происходило резкое снижение их содержания до 56,3 ± 2,2%. В контрольной группе уровень СБ3+ (Т) лимфоцитов был достаточно стабильным - 69,8 ± 2,4% - и не зависел от продолжительности проживания в экологически более благополучном Центральном районе.
Уровень СБ4+ (хелперы/индукторы) лимфоцитов также значительно менялся в зависимости от продолжительности проживания в экологически неблагоприятном Западном районе. В их содержании прослеживались те же тенденции, что и в показателях СБ3+ (Т) лимфоцитов: некоторое снижение к 3 годам 28,2 ± 2,6%, незначительное повышение к 3-5 годам 34,3 ± 2,4% и высоко достоверное снижение к 5 годам и более до 27,1 ± 2,4%, по сравнению с беременными, проживающими в экологически благоприятном Центральном районе 43,1 ± 2,8% (р < 0,001).
Подобная тенденция была отмечена и для абсолютных чисел СБ4+ (хелперы/индукторы) лимфоцитов.
Анализ содержания иммунорегуляторного индекса (СБ4+/СБ8+) у женщин основной и контрольной группы в зависимости от длительности проживания показал, что при воздействии неблагоприятного атмосферного фактора до 3 лет происходило снижение его показателя до 0,91 ± 0,03 в основном за счет снижения уровня СБ4+ (хелперы/индукторы) лимфоцитов (р < 0,001). При продолжительности воздействия атмосферного фактора от 3 до 5 лет показатели в исследуемой группе выросли незначительно, но по-прежнему высоко достоверно отличались от данных контрольной группы -
1,08 ± 0,03 (р < 0,001). Воздействие ксенобиотиков в течение более 5 лет приводило к еще большему снижению иммунорегуляторного индекса (СБ4+/СБ8+) до 0,89 ± 0,03, в сравнении с показателями 1,42 ± 0,03 у жительниц экологически благополучного Центрального района, не подвергающихся воздействию неблагоприятного атмосферного фактора (р < 0,001).
Следовательно, одной из особенностей функционирования иммунной системы у женщин с предраком эктоцервикса - жительниц экологически неблагоприятного Западного района - являются выявленные нами закономерные изменения параметров Т-клеточного звена иммунитета, проявляющиеся достоверным падением уровня СБ3+ (Т) лимфоцитов, абсолютного и относи-
тельного числа СБ4+ (хелперы/индукторы) лимфоцитов, снижением иммунорегуляторного индекса (СБ4+/СБ8+), что свидетельствует о выраженной им-муносупресии. Данные изменения наиболее характерны для женщин с дисплазией шейки матки, проживающих в районе экологического неблагополучия от 3 и до 5 и более лет.
Анализ состояния гуморального звена иммунитета у женщин с предраком эктоцервикса, проживающих в экологически неблагополучном Западном районе, выявил снижение концентрации 1§Л до 1,34 ± 0,14 г/л, что было в 1,7 раза ниже, чем у пациенток, проживающих в экологически более благополучном Центральном районе - 2,3 ± 0,12 г/л (р < 0,001). У этих же пациенток отмечено снижение уровня - 6,72 ± 1,7 г/л в основной против 11,94 ± 1,6 г/л в группе сравнения (р < 0,05). При этом относительное и абсолютное содержание В-лимфоцитов (СБ19+ клетки) у изучаемых женщин достоверно не отличалось -14,5 ± 2,4% и 0,29 ± 0,06 • 109/л в основной и 13,8 ± 2,3% и 0,36 ± 0,06 • 109/л в группе сравнения соответственно (р > 0,05). Отмечено некоторое снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) - 95,4 ± 1,3% в основной группе по сравнению с группой сравнения 97,6 ± 1,2%, вместе с тем эти показатели достоверно не отличались (р > 0,05).
Продолжение анализа длительности экопатологического воздействия на состояние гуморального иммунитета выявило, что содержание 1§Л при длительности проживания в Западном районе до 3 лет снижалось до 1,34 ± 0,09 г/л. К 3-5 годам отмечалось его повышение до 1,58 ± 0,12 г/л, и уровень 1§Л приближался к показателям в группе сравнения. Далее, к 5 году проживания, его показатель уменьшался до 1,25 ± 0,12 г/л. У жительниц Центрального района показатели ^Л были достаточно стабильными, не зависели от длительности проживания в районе и составили 2,3 ± 0,12 г/л.
При сопоставлении длительности проживания в экологически неблагоприятном Западном районе с уровнем выявлено, что при воздействии атмосферного фактора до 3 лет общий средний уровень снижался до 6,93 ± 1,4 г/л. К 3-5 годам отмечалось его значительное повышение до 9,42 ± 1,5 г/л, причем этот показатель достоверно не отличался от данных в группе сравнения (р > 0,05). Далее, к 5 году, его показатели значительно снижались до 4,81 ± 1,3 г/л. В группе сравнения уровень был достаточно стабилен и не зависел длительности проживания в Центральном районе 11,94 ± 1,6.
Касаясь концентрации циркулирующих иммунных комплексов, следует отметить, что их уровень был обратно пропорционален длительности воздействия неблагоприятных экологических факторов.
Так, уровень ЦИК при воздействии неблагоприятного атмосферного фактора до 3 лет снижался до 97,2 ± 0,9%, к 3-5 годам происходило незначительное снижение этого показателя до 96,4 ± 0,8%. Далее, к 5 году, его уровень резко снижался до 94,3 ± 0,7% (р < 0,05). В группе сравнения уровень ЦИК был постоянным 97,6 ± 1,2% и не зависел от длительности проживания в районе.
Суммируя данные о влиянии неблагоприятных экологических факторов на состояние гуморального иммунитета, можно заключить, что у женщин с дисплазией шейки матки, проживающих в экологически неблагоприятном Западном районе, выявлен значительный дефицит гуморального звена имму-
нитета, проявляющийся в гипогаммаглобулинемии и снижении ЦИК в сыворотке крови по сравнению с пациентками, проживающими в экологически более благополучном Центральном районе. Наибольшие изменения гуморального звена иммунитета наблюдались у пациенток при длительности проживания до 3 и более 5 лет.
Резюмируя все вышесказанное, можно прийти к заключению о том, что выявленные изменения гуморального звена иммунитета женщин с дисплазией шейки матки зависят от продолжительности неблагоприятного экологического воздействия. Это связано с тем, что непродолжительное воздействие ксенобиотиков (до 3 лет) сопровождается изменениями ряда параметров гуморального иммунитета и мобилизует компенсаторные возможности иммунной системы. Длительности проживания от 3 до 5 лет, по-видимому, соответствует фаза компенсации, которая не сопровождается выраженными изменениями описанных параметров. Дальнейшее воздействие ксенобиотиков приводит к истощению резервных возможностей организма, что проявляется значительными изменениями параметров иммунитета у женщин, подвергающихся воздействию неблагоприятного атмосферного фактора 5 лет и более.
При анализе показателей, отражающих состояние местного иммунитета, было выявлено, что имеет место общая тенденция - более низкие концентрации иммуноглобулинов у жительниц экологически неблагоприятного Западного района в сравнении с пациентками, проживающими в экологически более благополучном Центральном районе. Изменения в системе местного иммунитета у женщин основной группы по сравнению с пациентками группы контроля характеризовались достоверно низкими концентрациями иммуноглобулинов класса А (0,042 ± 0,05 г/л и 0,057 ± 0,005 г/л соответственно) (р < 0,05) и Бі§Л (0,031 ± 0,004 г/л и 0,043 ± 0,004 г/л в основной и контрольной группе соответственно) (р < 0,05). Отмечено некоторое снижение концентрации 1§ в - 0,016 ± 0,004 г/л и 0,021 ± 0,005 г/л (р > 0,05). При этом у женщин, подверженных воздействию неблагоприятного атмосферного фактора, отмечено достоверное увеличение 1§М во влагалищной жидкости -
0,024 ± 0,004 г/л и 0,011 ± 0,004 г/л (р < 0,01).
Изменения в системе местного иммунитета у обследованных основной группы также характеризовались увеличением во влагалищной жидкости трансферетина (0,334 ± 0,011 г/л) в сравнении с пациентками группы контроля (0,217 ± 0,010 г/л) (р < 0,001) при уменьшении С3-комплемента (0,083 ± 0,010 г/л и 0,091 ± 0,011 г/л соответственно) (р > 0,05) и преальбумина (0,025 ± 0,014г/л и 0,030 ± 0,012 г/л) (р > 0,05).
Следовательно, именно система местного иммунитета является «первой линией» в защите организма от различных возбудителей, в том числе от эндогенных анаэробов. С другой стороны, выявленные нарушения, прежде всего локальных противомикробных барьеров, у женщин с заболеваниями шейки матки, подверженных длительному воздействию неблагоприятного атмосферного фактора, могут способствовать переходу фона в предрак.
Обсуждение результатов
Таким образом, проведенные бактериоскопические, бактериологические, вирусологические и исследования иммунного статуса показали, что неблагоприятный атмосферный фактор оказывает неспецифическое ком-
плексное воздействие на организм женщины, вызывая существенные нарушения в иммунной системе, что способствует изменению биоценоза влагалища и приводит к повышению инфицированности экзо-эндоцервикса. Полученные результаты доказали необходимость продолжения исследований в плане разработки методов повышения неспецифических адаптационных резервов женского организма и путей снижения экопатологических воздействий на население промышленного города, что станет основанием для выработки профилактических мероприятий по снижению патологических состояний шейки матки.
Список литературы
1. Агаджанян, Н. А. Экология человека : избранные лекции / Н. А. , Агаджанян,
B. И. Тершин. - М. : ММП Экоцентр, изд-во фирмы «Крук», 1994. - С. 255.
2. Лекявичус, Р. К. Химический мутагенез и загрязнение окружающей среды / Р. К. Лекявичус. - Вильнюс, 1983. - С. 198-202.
3. Родкина, Р. А. Воспалительные заболевания матки и придатков в экологически неблагоприятных регионах : монография / Р. А. Родкина, А. Ю. Богдасаров. -Ульяновск : Darp, 1999. - С. 129.
4. Целкович, Л. С. Нарушение репродуктивной функции женщин и состояние новорожденных в зависимости от техногенной нагрузки условий проживания : ав-тореф. дис. ... докт. мед. наук / Л. С. Целкович. - М., 2000. - С. 40.
5. Berek, J. S. Practical Gynecologic Oncology / J. S. Berek, N. F. Hacker. - 2nd ed. -Baltimore : Williams and Wilkins, 1994. - Р. 531.
6. Завалишина, Л. Э. Иммуногистохимическое выявление циклина D1 в аденокарциноме шейки матки / Л. Э. Завалишина, Ю. Ю. Андреева, А. Н. Петров, Г. А. Франк // Арх. патологии. - 2002. - №2. - С. 31-33.
7. Железнов, Б. И. Опухоли, опухолеподобные поражения шейки матки / Б. И. Железнов // Паталогоанатомическая диагностика опухолей человека. - М., 1992. - С. 236.
8. Бохман, Я. В. Рак шейки матки / Я. В. Бохман, У. К. Лютра. - Кишинев, 1991. -
C. 328.
9. Buncher, C. R. Structural equation modeling in environmental risk assessment / C. R. Buncher, P. A. Succop, K. N. Dietrich // Environ. Health. Perspect. - 1991. -V. 90. - P. 209-213.
10. Jacobson, J. L. Women’s health: the price of poverty - Women’s health at the crossroad / J. L. Jacobson. - N. Y. : World Bank, 1992. - P. 1-10.
11. Мамедов, К. Ю. Полипы слизистой оболочки канала шейки матки в клиникоморфологическом аспекте / К. Ю. Мамедов // Акуш. и гин. - 1985. - № 11. - С. 29-33.
12. Hay, P. E. Abnormal bacterial colonization of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage [see comments] / P. E. Hay, R. F. Lamont, D. Taylor-Robinson // BMJ. - 1994. - V. 308. - № 6924. - P. 295-298.
13. Evans, R. W. Histological appearances of tumours / R. W. Evans // Edinburgh ; London, 1966.
