CC BY
48
НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ
АПОПТОЗА ПРИ БОЛЕЗНИ КРОНА
В. В. ПАВЛЕНКО, Г. А. КАТАГАНОВА
Изучена роль биологических маркеров апоптоза -CD-95, CD-95-L, Вс1-2 в патогенезе болезни Крона. Обследовано 20 пациентов с болезнью Крона (БК) в динамике лечения различными комбинациями лекарственных препаратов. Маркеры апоптоза определяли в периферической крови методом проточной цитометрии. Установлено, что в период обострения БК CD-95 и Вс1-2 в периферической крови повышена, а CD-95-L -снижен. Выявлена корреляционная взаимосвязь между индексом клинической активности (индекс Беста), с одной стороны, и показателями апоптоза, с другой. Динамика изучаемых показателей апоптоза зависела от используемых в лечении БК лекарственных препаратов.
Ключевые слова: болезнь Крона, апоптоз
SOME OF THE MECHANISMS
OF APOPTOSIS IN CROHN'S DISEASE
PAVLENKO V. V., KATAGANOVA G. A.
Research is devoted to the study of the role of biological markers of apoptosis - CD - 95, CD-95-L, Bcl-2 in the pathogenesis of Crohn’s disease (CD). Examined 20 patients with Crohn’s disease in the dynamics of the treatment of the different combinations of drugs. Markers of apoptosis was determined in the peripheral blood by flow cytometry. It is established that in the period of aggravation of disease CD-95 and Bcl-2 in the peripheral blood, and CD-95-L has been reduced and found the correlation relationship between the index of clinical activity index (As Best), on the one hand, and the indicators of apoptosis on the other hand. Dynamics of the studied indicators of apoptosis depended on used in the treatment of CD drugs.
Key words: Crohn’s disease, apoptosis
© Коллектив авторов, 2011 УДК 612.861
ОСОБЕННОСТИ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ЕСТЕСТВЕННЫХ АДАПТОГЕНОВ И УЧАСТИЕ В НЕЙ ЭПИФИЗА
Э. Б. Арушанян, С. С. Наумов, А. В. Попов Ставропольская государственная медицинская академия
Мозговая железа эпифиз представляется своеобразным адаптогенным органом, который приспосабливает деятельность организма к меняющимся фотопериодиче-ским процессам во внешней среде, в том числе за счёт поправочной регуляции поведения. Основным способом реализации эпифизарных влияний на физиологические процессы служит секреторная активность железы, в частности, связанная с периодической выработкой ведущего гормона мелатонина. В качестве естественного хронобиотика он обнаруживает способность к организации суточного периодизма и одновременно является типичным адаптогеном с отчётливой психотропной активностью [3, 13, 14].
Наряду с мелатонином в последние годы внимание исследователей с хронобиологических позиций привлекают адаптогенные свойства ряда натуральных средств, которые получают из растений, произрастающих преимущественно в регионе Дальнего Востока (женьшень, родиола, элеутерококк и др.) [7]. Недавно Томскими фармакологами предложен для клинических целей комплексный растительный препарат тонизид, в состав которого одновременно входят, помимо женьшеня, действующие начала родиолы розовой, аралии и элеутерококка [10]. В этой связи представлялось ин-
Арушанян Эдуард Бениаминович, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии, тел.: (8652) 354881; e-mail: [email protected].
Наумов Станислав Сергеевич, ассистент кафедры фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии, тел.: (8652) 354881.
Попов Алексей Викторович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии, тел.: (8652) 354881; e-mail: [email protected].
тересным оценить профиль его психотропной активности с учётом фактора времени в сравнении с мелатонином, а также возможный вклад в действие обоих средств эпифиза.
Материал и методы. Выполнено несколько серий опытов на 120 белых беспородных крысах массой 180-220 г Животных содержали в обычных условиях вивария при фиксированном (свет-темнота 12:12) световом режиме со свободным доступом к пище и воде.
Поведение оценивали посредством методик условнорефлекторного пассивного избегания (УРПИ) и приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ), традиционно используемых для характеристики когнитивной и эмоциональной активности крыс [9]. Регистрацию УРПИ производили в челночной камере, имеющей электрифицированный пол с выработкой условного избегательного ответа на болевое наказание. При этом латентный период реакции (в сек.), регистрируемой на следующий опытный день, являлся критерием прочности сформированного памятного следа. ПКЛ, который представлял собой расположенную на высоте (50 см от пола) крестообразную установку с открытыми и закрытыми рукавами, применяемую для определения степени тревожности и исследовательской активности крыс. Критерием первой служила длительность пребывания животных в том и другом рукавах, а учёт числа вертикальных стоек и свешиваний с горизонтальной платформы позволял судить об уровне исследовательского поведения.
Удаление эпифиза производили под кетаминовым наркозом. Для экстирпации железы пользовались щадящим методом, разработанным в нашей лаборатории [11]. После завершения опытов факт экстирпации верифицировали макроскопически. Контролем для этой серии служили ложнооперированные животные, у которых трепанировали череп, повреждали твёрдую
мозговую оболочку, приподнимали костный лоскут без последующего удаления железы.
Определяли психотропную активность двух препаратов - мелатонина и тонизида. В первом случае (12 крыс) животным внутрибрюшинно инъецировали раствор гормонального препарата (в форме мелаксена фирмы «Юнифарм Инк» (США), в дозе 1 мг/кг), эффект которого оценивали через 30 мин. после инъекции на
1, 3 и 7 сутки регулярного ежедневного введения. При этом у равного числа (6) животных фармакологический ответ учитывали в утренние (7-8) и в вечерние (19-20) часы. Контролем служили крысы, получавшие в тех же условиях инъекции физиологического раствора. По такой же программе были организованы эксперименты с тонизидом («Биолит», Томск) в дозе 200 мг/кг). У эпифизэктомированных крыс фармакологические исследования, к которым приступали на 3-й день после операции, проводили по аналогичной схеме. В качестве контроля использовали ложнооперированных животных. Полученные результаты обработаны количественно методами вариационной статистики с применением ^критерия Стьюдента посредством пакета компьютерных программ.
Результаты. Психотропные свойства веществ. Поведенческая активность контрольных животных, получавших физиологический раствор, в целом была выше при вечерних определениях, чем при утренних. На это указывала тенденция к некоторому укорочению латентности УРПИ как свидетельство улучшения памяти, более длительное пребывание в открытом и, наоборот, укорочение нахождения в закрытом рукаве ПКЛ. О том же свидетельствовала в вечерние часы усиленная исследовательская активность в виде повышения числа вертикальных стоек и свешиваний в ПКЛ (табл. 1-3). Подобные суточные различия, которые выявлялись и при повторных определениях на 3-и и 7-и дни эксперимента, очевидно, обусловлены этологическими особенностями крыс, ведущих ночной образ жизни.
В соответствии с данными прежних наблюдений [2,8], мелатонин обнаруживал явные мнемотропные свойства, которые характеризовались увеличением латентности УРПИ. Уже в ответ на острое введение можно констатировать улучшение памяти в сравнении с показателями у контрольных животных. Действие вещества было гораздо отчётливее при вечернем тестировании. В это же время суток оно прогрессивно возрастало по мере повторных инъекций, и уже к 3-му дню различие с утренними введениями принимало статистически значимый вид (табл. 1).
Как свидетельствуют результаты опытов в ПКЛ, мелатонин способен также ограничивать тревожность крыс, одновременно стимулируя исследовательское поведение и локомоцию. На понижение эмоциональной реактивности при его однократном введении указывало значимое (по сравнению с контрольными животными) укорочение длительности пребывания в закрытом рукаве лабиринта, а в вечерние часы установлено и более продолжительное нахождение крыс в открытом рукаве. В дальнейшем, по мере накопления вещества такая тенденция не только сохранялась, но существенно нарастала, опять-таки особенно чётко для данных вечерних определений. Например, на 7-е сутки хронического применения мелатонина срок пребывания в закрытом рукаве ПКЛ вечером сокращался почти втрое (31,7±3,5 с против 103,6±3,1 с в контроле при р<0,001) (табл. 2).
Таблица 1
Воспроизведение условной реакции пассивного избегания (УРПИ)
Группы животных Латентный период УРПИ, сек
24 часа после обучения на 3 сутки на 7 сутки
Физ. раствор 1 83,3±2,3 88,3±3,8 84,3±2,7
2 90±0,8 97,6±1,7 93±3,2
Мелатонин 1 128,5±5,8‘" 138,0±5,4 137,3±9,2
2 136,5±6*** 163,6±2**+++ 172,0±4,3+
Тонизид 1 87,2±1,3 120±20**+ 160,5±1,6"*++
2 91,2±4 94,5±3,4 111,6±3,9*
Эпифиз- эктомия 41,2±3" 50,2±4,1** 67,1±1,7*
Ложная операция 55,2±1,9 68,7±1,7 87,1±2,5
Эпифиз-эктомия + + физ. раствор 1 28,8±0,8# 41±1 53,3±1,4##
2 32,3±1# 42,5±1,6 54±3,1#
Эпифиз-эктомия + + мелатонин 1 79,8±1,3## 100±1,1### 110,3±2,2###
2 108,8±2,1### 117,5±1,6«# 130±3,4###
Эпифиз-эктомия + + тонизид 1 46,6±2,2 75,1±2,4 90±1,4
2 36,6±1,7 51,3±1 73,6±4,1
Ложная операция + + физ. раствор 1 50,3±1,7 59,5±2,6 70,4±2,2
2 52,4±2,7 60,6±3,1 84,1±1,3
Ложная операция + + мелатонин 1 90,3±2,4 111,1±1,2&& 120,3±2,3&&
2 104,3±3,6&& 137,6±1,1 &&& 151,1±1,1&&&
Ложная операция + + тонизид 1 60,3±0,8 86±1,7 104,5±2,6&&
2 69±2,8 84±1,4 84,6±5,6
Примечания к табл. 1-3:
1 - утренние определения;
2 - вечерние определения;
* - достоверный сдвиг по отношению к контрольным животным, + - при сравнении результатов утренних и вечерних серий; # - по сравнению с эпифизэктомией; &- по сравнению с ложной операцией; один, два и три значка - соответственно для Р<0,05; 0,01 или 0,001.
Под влиянием гормонального препарата в ПКЛ возрастала исследовательская активность, судя по увеличению числа вертикальных стоек и свешиваний с горизонтальной платформы. Частота обоих показателей прогрессивно повышалась в ответ на повторные введения мелатонина, уже на 3-й день приобретая достоверный характер. Как и в случае других поведенческих сдвигов, более выраженные изменения наблюдались при вечернем тестировании (табл. 3).
Растительный препарат тонизид по профилю психотропной активности оказался довольно близок гормональному адаптогену, однако по некоторым критериям отличался от него. В частности, улучшение памяти животных, если ориентироваться на удлине-
ние латентного периода УРПИ, обнаруживалось только при повторных инъекциях тонизида. Его эффект, в противоположность действию мелатонина, сильнее проявлялся в утренние часы при слабой выраженности вечером. В конце дня он статистически значимо отличался от результатов контрольной серии опытов только на 7-е сутки применения (табл. 1).
Сходная тенденция показана при сравнении действия веществ в ПКЛ. Ослабление тревожности крыс особенно чётким было через неделю применения то-низида, когда существенно нарастала длительность пребывания в открытом и укорачивалась в закрытом рукаве лабиринта. И в этой ситуации, в отличие от действия мелатонина, фармакологический ответ был отчётливее при утренних определениях (табл. 2). Вместе с тем поисковое поведение, локомоторную активность животных, если учитывать абсолютное количество вертикальных стоек и свешиваний, тонизид стимулировал сильнее гормонального препарата, причём уже в случае однократного введения (табл. 3).
Эффекты эпифизэктомии. Удаление эпифиза отчётливо нарушало познавательную деятельность животных, что проявлялось в ухудшении памяти в виде укорочения латентности избегательной реакции в челночной камере с постепенным ослаблением мнестического дефекта на протяжении недели. В сравнении с интактными крысами выше оказывалась тревожность в ПКЛ с укорочением времени нахождения в открытом рукаве лабиринта и увеличением продолжительности пребывания в закрытом. Ослабевали также подвижность и поисковая активность, проявлением чего служило более низкое число вертикальных стоек и свешиваний (табл. 1-3).
Как свидетельствуют полученные результаты, ложная операция, не нарушавшая целостность эпифиза, тем не менее, оказывалась не безвредной для животных. На то указывали некоторые отклонения в поведении по отношению к данным, полученным без хирургического вмешательства. Поведенческие нарушения выявлялись на обеих экспериментальных моделях, правда, в отличие от самой эпифизэкто-мии, они имели меньшую выраженность и быстрее компенсировались в поздние послеоперационные сроки. Поскольку трепанация черепа с утечкой лик-вора, вероятно, не может не влиять на функциональное состояние эпифиза, адекватность такого рода контроля представляется сомнительной. Указанное обстоятельство позволяет признать более корректным сопоставление эффектов эпифизэктомии с показателями у интактных животных.
После удаления эпифиза психотропная активность изученных средств заметно ослабевала. На таком фоне мелатонин в меньшей степени оптимизировал память животных. Его способность удлинять латентный период УРПИ у эпифизэктомированных крыс, получавших физиологический раствор, особенно в вечерние часы, сохранялась, но по своей выраженности уступала сдвигам у интактных животных. С другой стороны, следует отметить, что ослабление мелатонином нарушений памяти, вызываемых эпи-физэктомией, происходило без полной нормализации поведения (табл. 1). Ослабление поведенческих нарушений отмечалось также при оценке тревожно-фобического состояния, исследовательской и локомоторной активности крыс в ПКЛ у эпифизэктомиро-ванных и ещё заметнее у ложнооперированных крыс (табл. 2 и 3).
Психотропные свойства тонизида тоже ограничивались на фоне эпифизэктомии. Это касалось его способности пролонгировать латентность УРПИ и оптимизировать поведение в ПКЛ. Различие между исследованными препаратами как и у интактных животных, прежде всего, состояло в неодинаковой выраженности нарушений на протяжении суток: под влиянием мелатонина они в меньшей степени проявлялись в вечерние, для тонизида же менее уязвимы, напротив, были утренние часы. Существовало и ещё одно отличие, которое заключалось в том, что введение растительного адаптогена после удаления эпифиза слабее компенсировало поведенческий дефект. Например, если мелатонин в конце недельного применения вечером (на максимуме эффекта) на 75 % восстанавливал латентный период УРПИ (172,0±4,3 с у интактных и 130,0±3,4 с у эпифизэкто-мированных крыс), то тонизид (утром) лишь на 56 % (соответственно 160,5± 1,6 и 90,0±1,4 с). Близкая тенденция показана и для других параметров поведения (табл. 1-3).
Обсуждение. Согласно представленным результатам, у адаптогенных средств гормонального (эпифизарный гормон мелатонин) и растительного (тонизид) происхождения обнаруживается сходный набор психотропных свойств с некоторыми различиями в хронотропной активности. В то же время удаление эпифиза у крыс вызывает поведенческие нарушения, на фоне которых падает эффективность изученных препаратов.
При трактовке полученных фактов необходимо в первую очередь подчеркнуть, что они согласуются с прежними представлениями, по которым эпифиз посредством мелатонина, с одной стороны, участвует в антистрессорной защите мозга, а с другой - оптимизирует его познавательную деятельность. Как описано ранее [1,2], гормональное понижение эмоциональной реактивности и улучшение когнитивных процессов, несомненно, имеет сложное происхождение. Оно включает ритмстабилизирующие свойства мелатонина, способность снижать тревожность через мобилизацию тормозных ГАМК-ергических механизмов в лимбических структурах, нормализовать работу гиппокампа, в том числе за счёт ограничения активности свободных радикалов в мозговой ткани, и целый ряд других факторов. Все они входят в число механизмов, с помощью которых, очевидно, в целом реализуется адаптогенная деятельность эпифиза, направленная на приспособление организма к меняющимся условиям среды.
В этой связи чрезвычайно важно, что сходную роль, очевидно, выполняют и адаптогенные средства растительного происхождения. Данное обстоятельство в настоящей работе удалось впервые показать для нового комплексного препарата тонизида, включающего действующие начала нескольких лекарственных растений, в том числе корня женьшеня. Впрочем, полученные результаты отнюдь не являются неожиданными. Даже если изолированно рассматривать только указанный компонент смеси, то у экстрактов корня давно выявлена и подтверждена современными исследованиями на примере изучения гинзенозидов стресспротективная и ноотропная активность [4]. Не только по внешним поведенческим проявлениям, но и по своему происхождению клеточные механизмы той и другой отчасти близки эффектам мелатонина.
Таблица 2
Тревожно-фобическое поведение в приподнятом крестообразном лабиринте
Группы животных Через 24 часа Через 72 часа Через 7 суток
время в открытом рукаве,с время в закрытом рукаве, с время в открытом рукаве, с время в закрытом рукаве, с время в открытом рукаве, с время в закрытом рукаве, с
Физ. раствор 1 126±3,7 154,6±5,8 126,6±1,4 153,3±4,7 127,3±1,2 155,3±5,1
2 135±3,6 105,3±2++ 134,6±2,6 107,6±3,8++ 134,3±1,8 103,6±3,1 ++
Мелатонин 1 138±1,6 66±3,3*** 146,5±2,7 62,5±5,3‘" 157,5±2,8 56,7±6‘"
2 151,7±4,5"+ 59,2±3,9‘" 162,2±10,2"+ 43,5±3,4"‘+ 204,5±2,2"‘++ 31,7±3,5"‘++
Тонизид 1 120±1,5 111,7±1** 121,2±0,8 88,7±2,3‘" 206,5±1,0"‘++ 26±1,2"‘+
2 127,2±9,7 115±2 145±3,7+ 92,2±4,1* 165,7±8,4" 66,2±3,9‘"
Эпифизэктомия 32,4±6*** 208,1±5,3" 53,0±2,4‘" 194,4±2,9" 56,4±2,7‘" 183,4±1,6
Ложная операция 50,4±1,7 196±3,4 54,1±1,7 186,3±2,4 58,3±1,2 178±1,3
Эпифизэктомия + физ. раствор 1 22,5±1,3 220,4±3,6 41,1±1,9 212,5±3,4 45,4±1,5 197,6±2,9
2 29,5±0,9 240,1±3,4# 39,4±1,7# 225,6±1,9# 63,7±2,3 179,6±3,4
Эпифизэктомия + мелатонин 1 75,7±4,1## 191,3±5,1 89,6±1,8 165,7±2,9 100,9±3,9### 159,4±4,7#
2 97,1±2,6*** 168,4±2,4## 119,4±2,6*** 140,5±3,1## 132,7±6,9*** 100,3±2,6***
Эпифизэктомия + тонизид 1 101,4±3,5### 170,3±1,2## 98,7±3,1## 194,3±4,2 122,8±1,2 134,6±0,7
2 65,4±3,0 190,5±±2,4 71,1±2,6 202,6±2,9 100,4±1,9### 158,3±1,7#
Ложная операция+ физ. раствор 1 49,5±2,1 187,5±2,5 50,4±1,1 176,5±5,7 59,7±2,5 175,3±2,4
2 54,9±1,7 178,3±2,7 60,1±3,7 165,4±1,9 65,3±3,1 159,4±3,4
Ложная операция + мелатонин 1 88,7±2,5 160,4±5,2 119,4±2,9&& 126,7±3,4 156,4±2,6&&& 100,9±2,3&&
2 104,7±4,3&& 118,9±4,1& 143,2±4,1&&& 100,7±1,5&& 194,4±4,5&&& 87,7±2,8&&&
Ложная операция + тонизид 1 111,3±6,0&& 154,6±3,8 116,8±1,7&& 124,5±2,5 178,4±3,5&&& 67,9±1,4&&&
2 86,3±2,8 176,9±2,1 100,3±2,9&& 154,9±3,1 126,8±3,0&& 96,4±1,4&&
Таблица 3
Поисково-исследовательское поведение в приподнятом крестообразном лабиринте
Группы животных Через 24 часа Через 72 часа Через 7 суток
вертикальные стойки свешивания вертикальные стойки свешивания вертикальные стойки свешивания
Физ. раствор 1 3±0,5 1±0,5 3±1,1 2±0,5 2,3±0,8 1,3±0,3
2 4,6±0,8 3±0,5 4,6±1,2 2,3±0,6 3±0,5 2,6±1,2
Мелатонин 1 7,5±0,9 5,2±1,1 7,2±0,8 8,5±1,1* 9,7±1,6* 8,7±1,2**
2 7,7±1 8±1 11±1** 12,7±1,3* 12,5±0,6" 15±1 ***
Тонизид 1 10,5±0,6*+ 12,2±0,8***+ 14,5±0,6" 13,7±2**+ 21,7±1,3"‘++ 17,7±1,4***+
2 6,5±1 5,2±1,7 10,7±0,4" 5,5±1,1 6,5±0,6 11±1,2*
Эпифизэктомия 1,0±0,4 0 1,4±,0,4 0,5±0,2 2,2±0,3 1,0±0,5
Ложная операция 1,0±0,3 0 3,4±0,5 1,9±0,8 2,1±0,2 1,8±0,4
Эпифизэктомия + физ. раствор 1 0,5±0,2 0 1,3±0,3 1,0±0,2 2,3±0,4 1,0±0,4
2 1±0,3 0,5±0,2 1,5±0,5 1,2±0,3 2,5±0,2 1,5±0,3
Эпифизэктомия + мелатонин 1 2,6±0,8 3,6±0,5 3,7±0,2 4,0±0,3 6,9±0,7 6,1±0,2#
2 3,4±0,4 4,4±1,2 4,3±1,2 6,2±1,1## 7,6±0,8## 10,6±0,7##
Эпифизэктомия + тонизид 1 2,9±0,4 4,0±0,8 2,7±1,0 5,7±1,2 8,0±0,5## 9,5±0,9##
2 1,0±0,2 2,1±0,4 1,7±0,5 3,9±0,4 4,4±0,2 5,4±0,3
Ложная операция+ физ. раствор 1 0,5±0,1 0 2,9±0,4 1,7±0,2 2,8±0,5 1,0±0,4
2 1,1±0,4 0,5±0,3 3,9±0,1 2,5±0,5 3,0±0,2 2,6±0,4
Ложная операция + мелатонин 1 4,8±0,6 2,6±0,4 6,7±0,7 6,0±0,5 9,9±2,6## 7,9±2,1#
2 5,1±0,4 3,3±1,0 7,9±1,2 10,9±0,9### 11,7±1,5### 13,6±2,8###
Ложная операция + тонизид 1 6,9±2,0# 6,6±0,9### 9,8±2,4## 5,9±0,8 14,4±0,6### 14,2±1,4*##
2 3,7±1,1 1,1±0,3 4,3±0,7 3,0±0,5 6,7±1,3 5,3±2,2
Вместе с тем, в хронопсихофармакологии сравниваемых препаратов обнаружены некоторые различия. Они состоят в неодинаковой хронотропной активности, нет также полного сходства в их действии на проявления эпифизарной недостаточности. Как
установлено, у мелатонина выше активность в вечерние, а у тонизида - в утренние часы. В первом случае объяснение надо,видимо,искать в особенностях естественной выработки гормона железой, которая происходит преимущественно в тёмную фазу суточ-
ного цикла и начинает прогрессировать с окончанием светового дня [3, 14]. Кстати, указанное обстоятельство, возможно, определяет найденные в наших опытах и более оптимальные показатели поведения у интактных животных в вечернее время.
Повышенная эффективность тонизида утром может зависеть от действия экстракта элеутерококка, входящего в его состав. Судя по результатам ранее выполненного исследования на здоровых людях, утренние приёмы элеутерококка сильнее, чем вечером, улучшали кратковременную память и повышали светочувствительность сетчатки глаза [6]. В опытах на собаках экстракты этого растения также в начале дня отчётливее меняли некоторые гематологические показатели [12].
Эпифизэктомия нарушала те же формы поведения животных, которые до операции опимизирова-лись исследованными средствами, в свою очередь, ослаблявшими поведенческие дефекты, связанные с удалением эпифиза. Происхождение подобных сведений сравнительно легко объяснить для мелатонина, если рассматривать его психотропную активность в качестве показателя естественной деятельности железы и признать очевидный факт резкого падения плазменной концентрации гормона при её удалении. В таком случае, правда, остаётся неясным, почему введение экзогенного гормонального препарата не компенсирует полностью эпифизарную недостаточность. Причиной могло бы служить использование неадекватной (слишком низкой?) дозы мелатонина, однако она существенно превышает естественный физиологический уровень гормона в крови [14]. Другое объяснение состоит в том, что за поведенческие нарушения после эпифизэктомии несёт ответственность не только дефицит мелатонина, но и каких-то иных биологически активных соединений, вырабатываемых эпифизом. На такую роль вероятнее всего претендуют разного рода эпифизарные нейропептиды, обнаруживающие сходную с мелатонином психотропную активность [5].
Сложнее представляется трактовка связи психофармакологии комплексного растительного препарата тонизида с деятельностью эпифиза. Учитывая сходный с мелатонином набор поведенческих сдвигов и его способность отчасти компенсировать поведенческие нарушения, обусловленные эпифи-зэктомией, заманчиво предложить аналогичное объяснение, допустив возможность осуществления его эффектов через мобилизацию железы. Однако мы пока не располагаем прямыми доказательствами в пользу этого, в том числе с определением плазменного уровня гормона при введении тонизида. Косвенно такую вероятность позволяет предположить наличие некоторой симпатомиметической активности у отдельных растительных адаптогенов [7]. Между тем симпатический нерв является основным афферентным каналом для эпифиза, усиливающим его секреторную функцию [3,14].
Выводы
1. Естественные адаптогены - эпифизарный гормон мелатонин и комплексный растительный препарат тонизид обладают близким спектром психотропной активности. На модели условнорефлекторной реакции пассивного избегания и поведения в приподнятом крестообразном лабиринте они улучшают память крыс, снижают тревожность и повышают исследовательскую активность. При этом изученные средства обнаруживают неодинаковую хронотропную
активность: мелатонин сильнее действует в вечерние часы,а тонизид - в утреннее время.
2. Удаление эпифиза вызывает поведенческие расстройства в виде ухудшения памяти, повышения тревожности и ослабления локомоторной активности животных. Мелатонин и несколько в меньшей степени тонизид ограничивали выраженность эпифизарной недостаточности. Это позволяет предполагать, что мозговая железа отчасти заинтересована в реализации влияния изученных средств на поведение.
Литература
1. Арушанян, Э. Б. Участие эпифиза в антистрессовой защите мозга / Э. Б. Арушанян // Успехи физиол. наук. - 1996. - 27(3) - С. 31-50.
2. Арушанян, Э. Б. Гормон эпифиза мелатонин - новое ноотропное средство? / Э. Б. Арушанян // Экспер. и клин. фармакол. - 2005. - 68(3) - С. 7479.
3. Арушанян, Э. Б. Уникальный мелатонин / Э. Б. Арушанян // Ставрополь, 2007. - 400 с.
4. Арушанян, Э. Б. Препараты корня женьшеня и других растительных адаптогенов как ноотроп-ные средства / Э. Б. Арушанян // Экспер. и клин. фармакол. - 2008. - 71(6) - С. 58-66.
5. Арушанян, Э. Б. Физиологические и фармакологические особенности эпифизарных нейропептидов. / Э. Б. Арушанян, Л. Г. Арушанян, И. А. Симонов // Эксперимен. и клин. фармакол. - 2001. - 64(4) - С. 73-79.
6. Арушанян, Э. Б. Влияние элеутерококка на кратковременную память и зрительное восприятие у здоровых людей / Э. Б. Арушанян, О. А. Байда, С. С. Мастягин [и др.] // Экспер. и клин. фармакол. - 2004. - 66(5) - С. 10-13.
7. Арушанян, Э. Б. Растительные адаптогены / Э. Б. Арушанян, Э. В. Бейер // Ставрополь, 2009. -231 с.
8. Арушанян, Э. Б. Защитное влияние мелатонина на поведенческие и морфологические расстройства, вызываемые черепно-мозговой травмой у крыс в разное время суток / Э. Б. Арушанян, С. С. Наумов, В. А. Пономарёва // Экспер. и клин. фармакол. - 2009. - 72(5) - С. 18-21.
9. Воронина, Т. А. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ / Т А. Воронина, Р. У. Островская // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств. - Москва, 2000 - С. 126-130.
10. Методические рекомендации при применении биологически активных добавок. - Томск, 2007. -183 с.
11. Ованесов, К. Б. Модификация оперативного подхода при удалении эпифиза / К. Б. Ованесов // В кн.: Актуальные проблемы хирургии. - Ставрополь, 1987 - С. 173-175.
12. Хетагурова, Л. Г. Влияние фитоадаптогенов на биоритмы показателей системы гемостаза собак / Л. Г. Хетагурова, Ю. А. Романов // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1992. - 113(1) - С. 87-89.
13. Golombek, D. A., Melatonin effects on behaviour: possible mediation by the central GABAergic system / D. A. Golombek, P. Pevet, D. F. Cardinali [et al.] // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1996. - Vol. 20. -P. 403-412.
14. Reiter, R. J. Melatonin: that ubiquitously action pineal hormone / R. J. Reiter // News Pshysiol. Sci. -1991. - Vol. 6. - P. 223-227.
15. Srinivasan, V. Role of melatonin in neurodegenera-tive diseases / V. Srinivasan, S. R. Pandi-Perumal, G. M. Maestroni // Neurotox. Res. - 2005. - Vol.7. -P. 293-318.
ОСОБЕННОСТИ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ
ЕСТЕСТВЕННЫХ АДАПТОГЕНОВ И УЧАСТИЕ
В НЕЙ ЭПИФИЗА
Э. Б. АРУШАНЯН, С. С. НАУМОВ, А. В. ПОПОВ
Естественные адапатогены - эпифизарный гормон мелатонин и комплексный растительный препарат тонизид при остром и, особенно, хроническом введении улучшали у крыс память, снижали тревожность и усиливали исследовательское поведение. Действие мелатонина было лучше выражено при вечернем, а то-низида - при утреннем введении. Удаление эпифиза нарушало указанные формы поведения. Они частично восстанавливались веществами у эпифизэктомиро-ванных животных, что позволяет предполагать участие мозговой железы в их действии.
Ключевые слова: мелатонин, тонизид, эпифизэк-томия, познавательная деятельность
PECULIARITIES OF THE PSYHOTROPIC ACTIVITY
OF NATURAL ADAPTOGENS AND CONTRIBUTION
OF PINEAL GLAND
ARUSHANIAN E. B., NAUMOV S. S., POPOV A. V.
Memory improvement, decrease of anxiety and activation of cognitive behavior in rats were revealed after acute and chronic administration of the pineal hormone melatonin and complex herbal drug Tonizid. Effect of melatonin was better expressed after evening injections and Tonizid after morning injections. Epiphysectomy resulted in behavioral deviations. Disorganization of behavior in pinealectomized animals were partially restored by drugs. Thus, psychotropic activity of adaptogens may depend on pineal gland function.
Key words: melatonin, Tonizid, epiphysectomy, cognitive activity
© Коллектив авторов, 2011 УДК 618.14-006.36-08
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С УЧЕТОМ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И КОМПЛАЕНТНОСТИ
А. И. Пономарева1, О. Г. Компанией1, В. В. Пономарев1-2, А. А. Жуйко2, Г. Г. Кетова3, Т. В. Узлова3, А. Э. Бабич1, А. Г. Безруков2
1 Кубанский государственный медицинский университет
2 Городская больница № 2, Краснодар
3 Челябинская государственная медицинская академия
Пономарева Ася Игоревна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии Кубанского государственного медицинского университета; тел.: (861) 2222923; е-таИ: [email protected]
Компаниец Ольга Геннадьевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии Кубанского государственного медицинского университета; тел: (861) 2222923, 89184405077; е-таИ: [email protected]
Пономарев Владислав Викторович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий гинекологическим отделением МУЗ «Городская больница № 2 «КМЛДО», г. Краснодар, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета, тел: 89882449113; е-т^И: [email protected]
Жуйко Алексей Александрович, кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог МУЗ «Городская больница № 2 «КМЛДО», г. Краснодар; тел: 89184102398; е-mail: [email protected]
Кетова Галина Григорьевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры профпатологии и клинической фармакологии, зав. отделением клинической фармакологии клиники Челябинской государственной медицинской академии; тел: (3517) 287221, 341886, 612882; е-mail: [email protected]
Узлова Татьяна Васильевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Челябинской государственной медицинской академии; тел: (3517) 214534
Бабич Анна Эдуардовна, студентка лечебного факультета Кубанского государственного медицинского университета; тел: (861) 2153698; е-mail: [email protected]
Безруков Алексей Геннадьевич, врач акушер-гинеколог МУЗ «Городская больница № 2 «КМЛДО», г. Краснодар; тел: 89189476770; е-mail: [email protected]
Основы клинической фармакологии постулируют факт зависимости клинического эффекта от обеспечения терапевтической концентрации препарата в системном кровотоке, что достигается путем подбора адекватных доз в соответствии с массой тела, возрастом, динамикой эффективности на разных этапах лечения [1, 3]. В отношении агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) таких особенностей введения не существует, каждый препарат назначается в соответствии с единой указанной в аннотации схемой [6, 7]. Следовательно, особое значение в достижении и поддержании терапевтической концентрации в кровотоке имеет регулярный прием препарата в соответствии со схемой фармакотерапии, что обеспечивается только максимальной приверженностью больной к лечению. Поэтому в качестве одного из показателей фармакоэкономической эффективности мы выбрали комплаентность пациенток к каждому из изученных агонистов ГнРГ и сравнили с этим показателем традиционные показатели эффективности лечения миомы матки.
Частота встречаемости этой патологии существенна в популяции [4, 5, 11], а лекарственные средства для фармакотерапии относятся к дорогостоящим, что определяет актуальность фармакоэкономического исследования.
Материал и методы. С целью решения вопроса о формировании групп медикаментозной терапии и дальнейшего сравнительного фармакоэкономического анализа агонистов ГнРГ использовались рекомендации протокола «Лечение лейомиомы матки» (2005). В соответствии с протоколом применение лекарственных средств, снижающих размер миоматозных узлов, допустимо при ряде условий: увеличении матки до
