CC BY
189
СО
Особенности проведения трансфузионной терапии у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Обзор литературы
Д.Н. Балашов, П.Е. Трахтман
ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва
Контакты: Дмитрий Николаевич Балашов [email protected]
Показания для проведения трансфузий компонентов крови после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) принципиально не отличаются от показаний при иных клинических ситуациях, однако правила проведения такой терапии имеют целый ряд особенностей. Одной из них является вероятность несоответствия АВ0-групповой принадлежности донора и реципиента гемопоэтических стволовых клеток, что не только чревато развитием различных аллоиммунных осложнений, но и в корне меняет регламентированные стандарты по подбору компонентов крови для трансфузий. Серьезной проблемой после ТГСК является длительное вторичное иммунодефицитное состояние, что чрезвычайно важно учитывать для обеспечения мер по профилактике трансфузионно-трансмитируемых инфекций (в частности, цитомегаловирусной инфекции), а также для проведения мероприятий, направленных на предотвращение трансфузионно-ассоциированной реакции «трансплантат против хозяина».
ТГСК сегодня является медицинской технологией, эффективность которой нередко зависит от правильности и целостности ее выполнения. В связи с этим серьезное отношение к различным видам сопроводительной терапии, в том числе, к трансфузиям компонентов крови, является важной составляющей, от которой зависит успех проводимого лечения.
Ключевые слова: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, трансфузионная терапия, гемолиз, аллоиммунизация, трансфузионно-ассоциированная реакция «трансплантат против хозяина»
Features of transfusion therapy in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation.
Review of the literature
D.N. Balashov, P.E. Trakhtman
Dmitriy Rogachev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, Moscow
The indications for transfusion of blood components support after stem cell transplantation (SCT) usually do not differ form other clinical situations, but the rules for such therapy have a number of features. One of them is the possibility of inconsistence of AB0 group between donor and recipient of hematopoietic stem cells, which is not only fraught with the development of various alloimmune complications, but also fundamentally changes the standards for the selection of blood components for transfusion. A major problem after HSCT is a secondary immunodeficiency, which is important to consider for ensuring prevention of transfusion-transmitted infections (eg, CMV), as well as to carry out activities aimed for the prevention of transfusion- associated graft-versus-host disease.
HSCT is a medical technology today, the effectiveness of which is often dependent on the accuracy and integrity of its implementation. So, serious attitude to various supportive therapy, including transfusions of blood components is an important component which determines the success of the treatment.
Key words: hemopoietic stem cell transplantation, transfusion therapy, hemolysis, alloimmunization, transfusion-associated graft-versus-host disease
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) активно используется в настоящее время для лечения целого ряда онкологических, гематологических, иммунологических и наследственных заболеваний. Одной из серьезных проблем после ТГСК является тяжелая длительная панцитопения (иногда до 4 нед и более) и ассоциированная с ней потребность в заместительных трансфузиях компонентов крови, в первую очередь эритроцитарной массы и тромбокон-центрата. В целом, показания для проведения трансфузий после ТГСК не отличаются от показаний при иных клинических ситуациях, хотя потребность в компонентах крови в данной когорте больных нередко существенно выше. Однако не показания определяют
особое отношение к трансфузионной терапии после ТГСК. Одной из важных особенностей значительного числа пациентов после ТГСК является смена их АВ0-групповой принадлежности, что в корне может менять отношение к существующим алгоритмам трансфузи-онной терапии. Кроме того, длительный вторичный иммунодефицит после проведенной трансплантации является веским аргументом для обеспечения мер по профилактике трансфузионно-трансмитируемых инфекций, таких как цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, а также для проведения мероприятий, направленных на предотвращение трансфузионно-ассоциированной реакции «трансплантат против хозяина» (ТА-РТПХ).
Несовместимость по системе АВ0 между донором и реципиентом гемопоэтических стволовых клеток
Приблизительно 20 % пациентов после ТГСК имеют различия в АВО-групповой принадлежности с донором гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) [1]. Такое несоответствие нередко становится триггером целого ряда осложнений у пациента, что является аргументом для модификации подхода к трансфузион-ной терапии, так как непринятие необходимых мер может стать причиной развития потенциально опасных и даже жизнеугрожающих гемолитических осложнений.
Различают несколько вариантов групповой несовместимости между пациентом и донором ГСК по АВО-системе: большая (major), малая (minor) и смешанная (major + minor). Под большой (major) несовместимостью по АВО-системе подразумевают наличие в плазме у реципиента анти-А, анти-В или анти-АВ аллоагглю-тининов, активных в отношении донорских эритроцитов, например при проведении ТГСК от донора с А(П) группой крови пациенту с 0(1) группой. Малая (minor) несовместимость по АВО-системе обусловлена обратной ситуацией, т. е. наличием в плазме донора ГСК анти-А, анти-В или анти-АВ аллоагглютининов, активных в отношении эритроцитов реципиента, например при ТГСК от донора с 0(I) группой крови реципиенту с А(П) группой. О смешанной (major + minor) несовместимости говорят в том случае, когда и у донора, и у реципиента анти-А, анти-В или анти-АВ аллоагглютинины, активные в отношении эритроцитов реципиента и донора соответственно, например при проведении ТГСК от донора с А(П) группой крови реципиенту с B(III) группой.
Для большой (major) групповой АВО-несовмести-мости характерны как ранние осложнения, т. е. возникающие непосредственно после инфузии ГСК, так и отсроченные. Объектом гемолиза в раннем периоде после трансплантации являются донорские эритроциты, содержащиеся в трансплантате и являющиеся мишенями для аллоагглютининов реципиента. Естественно, что удаление эритроцитов из трансплантата — весьма эффективная мера для предотвращения подобного рода осложнений. В свою очередь, развитие отсроченных гемолитических осложнений нередко способствует удлинению сроков эритроцитарной ре-конституции (рис. 1) и приводит к длительной (иногда до 12 мес) зависимости от трансфузий эритроцитар-ной массы. Отсроченные проявления большой (major) групповой несовместимости носят название парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), которая является патологическим процессом, характеризующимся поражением эритрокариоцитов в костном мозге и протекающим в виде тяжелой нормохромной анемии. Помимо ретикулоцитопении характерным лабораторным признаком при ПККА является выявление высокого титра АВО-антител в периферической крови реципиента. Трансфузионная зависимость
в данном случае может сохраняться в течение нескольких месяцев после восстановления уровня гранулоци-тов и тромбоцитов. Хотя красноклеточная реконсти-туция отсрочена, это никак не влияет на процесс приживления эритроидного ростка, так как эритроид-ные предшественники в костном мозге могут длительно определяться в виде предшественников миелоид-ных клеток, не экспрессирующих на себе АВО-анти-гены и потому не подвергающихся атаке аллоагглюти-нинов, что и способствует их выживанию в костном мозге. Как правило, ПККА развивается у пациентов, получивших немиелоаблативное кондиционирование, так как именно в этом случае гемопоэтический потенциал костного мозга может быть частично сохранен. Существуют различные подходы к лечению ПККА. Есть данные об эффективности заменного переливания плазмы, применения кортикостероидов, реком-бинантного человеческого эритропоэтина, антитимо-цитарного глобулина, инфузии донорских лимфоцитов, ритуксимаба.
Малая (minor) АВО-несовместимость приводит либо к развитию немедленного гемолиза, связанного с пассивной трансфузией АВО-агглютининов, содержащихся в трансплантате, либо к отсроченному, связанному с продукцией АВО-агглютининов зрелыми донорскими лимфоцитами, трансфузированными с трансплантатом. Естественно, что деплеция донорской плазмы из трансплантата способствует элиминации проблем, связанных с немедленным гемолизом. Наиболее тяжелым осложнением при малой (minor) АВО-несовместимости является синдром пассажирских лимфоцитов (СПЛ), в основе которого лежит продукция зрелыми донорскими лимфоцитами анти-А и анти-В антител, вызывающих деструкцию эритроцитов реципиента (рис. 2) [3]. СПЛ развивается на 1-3-й неделях после ТГСК и подтверждается положительным результатом прямой пробы Кумбса. При развитии СПЛ, как правило, ограничиваются трансфузи-
100 80 60 40 20
со
о
ej
СО
1000
100
10
0
0 32 57 77 97 118 135 158 179 435
о ü
ü о
о
о
Дни после трансплантации
Рис. 1. Удлинение сроков эритроцитарной реконституции при большой (major) АВ0-несовместимости. Уровень донорских эритроцитов у реципиента снижен при повышении титра антидонорских изоагглю-тининов [2]
со
о
ej
СО
о
ф
35 30 25 20 15 10 5 0
14,000 12,000 10,000 000 6,000 4,000 2,000 0
Дни после трансплантации
Рис. 2. Тяжелый гемолиз у реципиентов с малой (minor) групповой несовместимостью с донором по АВО-системе [3]
ями эритроцитарной массы 0(1) группы или донорской группы с целью дилюции эритроцитов реципиента.
Осложнения, связанные с различной групповой принадлежностью донора ГСК и реципиента, наиболее характерны для пациентов, у которых в качестве источника ГСК использовался костный мозг или периферические стволовые клетки. При применении пуповинной крови в качестве трансплантата, проблемы связанные с АВО-несовместимостью не являются частыми. По данным исследования Tomonari et al. [4], ни у одного из 21 пациента с большой (major), 18 пациентов со смешанной (major-minor) и 29 пациентов с малой (minor) АВО-несовместимостью, получивших в качестве трансплантата пуповинную кровь, признаков гемолиза зарегистрировано не было. По данным Snell et al. [5], ни у одного из 14 пациентов с малой (minor) АВО-несовместимостью, получивших трансплантацию пуповинной крови, не было выявлено признаков гемолиза, в то время как при трансплантации ГСК, полученных из периферической крови, иммунный гемолиз был верифицирован у 14 из 25 больных.
В связи с вероятностью развития тяжелых осложнений, связанных с групповой АВО-несовместимо-стью донора и реципиента ГСК, существуют четко сформулированные правила проведения трансфузи-
Правила проведения трансфузионной терапии у пациентов после ТГСК[6]
онной терапии после трансплантации, соблюдение которых является обязательным, начиная с дня проведения ТГСК и заканчивая периодом появления лабораторных доказательств, свидетельствующих о смене группы крови у реципиента на донорскую (таблица).
Особенности проведения трансфузий тромбоконцентрата пациентам после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
В большинстве случаев трансфузии тромбоцитов у пациентов после ТГСК проводятся исключительно с профилактической целью, а не в связи с необходимостью купирования геморрагического синдрома. Показания к проведению профилактических трансфузий претерпели ряд изменений за последнее десятилетие. Если ранее снижение уровня тромбоцитов ниже 20 х 103/мкл считалось абсолютным показанием для проведения заместительной трансфузии, то современные подходы, основанные на обобщенном опыте, отличаются.
В частности, существуют данные различных исследовательских групп, свидетельствующие о целесообразности проведения трансфузий тромбоцитарного концентрата только при снижении уровня тромбоцитов ниже 10 х 103/мкл, с учетом отсутствия у пациентов таких клинически-значимых осложнений, как инфекции и тяжелая РТПХ, при которых пограничным уровнем тромбоцитов по-прежнему является 20 х 103/мкл [7, 8]. Собственно, именно наличие вышеперечисленных клинических проблем, а не изолированный лабораторный показатель уровня тромбоцитов в периферической крови, является наиболее значимым фактором риска развития кровотечений. В пользу последнего вывода свидетельствуют опубликованные данные о том, что почти две трети кровотечений у пациентов после ТГСК с вышеперечисленными проблемами развиваются при уровне тромбоцитов выше 20 х 103/мкл [9, 10].
Массивная длительная трансфузионная терапия клеточными продуктами крови может приводить
Реципиент Донор Эритроциты и гранулоциты Тромбоциты и плазма
АВО-major 0 A 0 A, AB
0 B 0 B, AB
0 AB 0 AB
A AB A, 0 AB
B AB B, 0 AB
ABO-minor A 0 0 A, AB
B 0 0 B, AB
AB 0 0 AB
AB A A, 0 AB
AB B B, 0 AB
ABO-major и minor A B 0 AB
B A 0 AB
к развитию у пациента аллоиммунизации к различным HLA-антигенам, что в свою очередь может лежать в основе недостаточности трансплантата или его отторжения. Как правило, развитие этих осложнений связано в первую очередь с неполной гистосовмести-мостью донора и реципиента, где медиаторами дисфункций трансплантата становятся Т-лимфоциты реципиента [11]. Профилактика HLA-аллоиммуниза-ции у пациентов-кандидатов на ТГСК является необходимой как для предотвращения недостаточности трансплантата, так и для профилактики развития ре-фрактерности к трансфузиям тромбоцитов. Одной из наиболее простых мер, направленных на профилактику сенсибилизации реципиента к Н^ и не-HLA-ан-тигенам донора, является запрет на использование препаратов крови от потенциального донора ГСК.
Рефрактерностью к трансфузии тромбоцитов называется состояние, при котором регистрируется отсутствие адекватного прироста уровня тромбоцитов после 2 или более трансфузий тромбоконцентрата. К неиммунологическим факторам риска развития такого осложнения относятся лихорадка, сепсис, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, использование некоторых фармпрепаратов (например, амфотерицина В), кровотечение, сплено-мегалия, веноокклюзивная болезнь печени и РТПХ. Во всех остальных случаях рефрактерность к трансфузиям тромбоконцентрата является причиной аллоим-мунизации, где мишенью для иммунного ответа могут стать HLA-антигены I класса.
Несмотря на то, что тромбоциты экспрессируют Н^-антигены I класса, их иммуногенность невысока. В ранних доклинических исследованиях на животных было продемонстрировано, что мишенью для первичного анти-HLA иммунного ответа являются не тромбоциты, а лейкоциты, которые содержатся в некотором количестве в тромбоконцентрате [12, 13]. Гипотеза о том, что удаление лейкоцитов из продуктов крови поможет предотвратить аллоиммунизацию и ре-фрактерность к донорским тромбоцитам, была доказана в ранних клинических исследованиях [14, 15], а окончательные выводы были сделаны после завершения крупного проспективного мультицентрового исследования, посвященного изучению различных методов снижения аллоиммуногенности тромбоцитов [16]. В исследование были включены 530 пациентов с недавно диагностированным острым миелобластным лейкозом. В зависимости от особенностей получаемых препаратов донорских тромбоцитов больные были рандомизированы на следующие группы: 1-я группа — пациенты, получавшие фильтрованный объединенный (от нескольких доноров) тромбоконцентрат (ФОТ); 2-я группа — фильтрованный аферезный тром-боконцентрат (ФАТ), т. е. полученный от одного донора; 3-я группа — объединенный тромбоконцентрат после ультрафиолетового В-облучения (УФБ-ОТ); контрольная группа — пациенты, получавшие объеди-
ненный нефильтрованный и необлученный тромбоконцентрат. После 8 нед наблюдения HLA-антитела определялись у 45 % пациентов в контрольной группе, у 21 % пациентов в группе УФВ-ОТ, у 18 % пациентов в группе ФОТ и у 17 % пациентов в группе ФАТ. В контрольной группе рефрактерность к трансфузиям тромбоцитов зарегистрирована у 13 % больных, в группе ФОТ — у 3 %, в группе ФАТ — у 4 % и в группе УФВ-ОТ - у 5 %.
В настоящее время лейкоредукция компонентов крови является одним из стандартных подходов к терапии пациентов, которые заведомо будут длительно нуждаться в трансфузионной поддержке. Помимо профилактики аллоиммунизации, лейкоредукция компонентов крови позволяет снизить вероятность ЦМВ-инфицирования пациента.
Определение рефрактерности к донорским тромбоцитам является поводом для выяснения причин и модификации стратегии трансфузионной поддержки у конкретного пациента. Если причиной рефрактер-ности является не аллоиммунизация, то эффективность проводимых трансфузий можно повысить, используя недавно заготовленный (за 1-2 дня до трансфузии) тромбоконцентрат от донора, совпадающего с реципиентом по системе АВ0 [17]. В случае если в рефрактерности все-таки задействованы иммунные механизмы, одним из путей преодоления данной проблемы является подбор донора тромбоконцен-трата по HLA-фенотипу, где предпочтительным является донор, имеющий наименьшее количество различий с реципиентом по локусам системы HLA.
Профилактика трансмиссии цитомегаловирусной инфекции при проведении трасфузионной терапии
ЦМВ относится к семейству герпесвирусов (HHV-5) и способен инфицировать широкий спектр клеток, включая зрелые лейкоциты и их предшественников. ЦМВ чаще других известных герпес-вирусов является причиной тяжелых и даже жизнеугрожающих инфекций, однако последние встречаются только у пациентов с выраженными дефектами иммунной системы, в том числе у реципиентов аллогенной ТГСК. В тех случаях, когда реципиент ГСК является изначально носителем ЦМВ, развитие у него висцеральной инфекции является результатом реактивации вируса. При ЦМВ-негативности реципиента и донора ГСК, появление лабораторных и клинических признаков ЦМВ-инфекции связано с первичным инфицированием, нередко с трансмиссией вируса пациенту с компонентами крови [18].
Эффективным методом контроля и профилактики первичного инфицирования пациентов ЦМВ является серологичекий скрининг доноров компонентов крови на наличие ЦМВ. В настоящее время применение серонегативных компонентов крови позволяет снизить частоту развития ЦМВ-инфекций ниже 3 % [19]. Редкие случаи ЦМВ-инфекции по всей видимо-
го
о
ej
СО
со
о
ej
СО
сти связаны с неэффективностью серологического анализа, выполненного до начала сероконверсии. В связи с тем, что трансмиттером ЦМВ-инфекции являются лейкоциты, одним из способов минимизации риска первичного заражения пациента является лей-кодеплеция [20]. В настоящее время лейкоредукция компонентов крови с применением лейкофильтров последнего поколения является стандартной процедурой при отсутствии возможности применения ЦМВ-серонегативных продуктов крови.
Трансфузионно-ассоциированная реакция «трансплантат против хозяина»
ТА-РТПХ — одно из наиболее тяжелых и в большинстве случаев фатальных осложнений у иммуно-компрометированных пациентов, в том числе реципиентов ТГСК. В основе патогенеза развития ТА-РТПХ лежит приживление иммунокомпетентных лимфоцитов, трансфузированных вместе с компонентами крови, их активная пролиферация и цитотокси-ческое поражение различных тканей-мишеней реципиента, таких как кожа, печень, кишечник и костный мозг. Клиническая симптоматика чаще всего возникает через 7—10 дней после трансфузии и первыми клиническими проявлениями могут быть сыпь, лихорадка, затем увеличение уровня ферментов печени, тошнота, рвота, диарея. Довольно частым и характерным проявлением ТА-РТПХ является тяжелая рефрактерная панцитопения.
ТА-РТПХ иногда может развиваться и у иммуно-компетентных пациентов, как правило, это случается в тех случаях, когда донор и реципиент имеют схожие HLA-гаплотипы. Трансфузированные лимфоциты не отторгаются, так как распознаются иммунной системой реципиента, как собственные. Схожие Н^-гаплотипы, как правило, встречаются у близких родственников или в небольших популяциях с ограниченной Н^-гетерогенностью.
Одним из эффективных современных методов профилактики ТА-РТПХ является гамма-облучение компонентов крови в дозе 25 Гр. Сегодня это стандартная процедура предтрансфузионной подготовки клеточных компонентов крови для использования их у пациентов, имеющих риск развития данного осложнения [21].
ТГСК сегодня является рутинным методом терапии большого количества заболеваний. Успешность ее проведения во многом зависит от правильности и целостности выполнения целого ряда технологий, направленных на решение различного рода задач, в том числе связанных и с особенностями трансфузионной поддержки, подходы к которой нередко отличаются от регламентированных стандартов, разработанных для иммунокомпетентных пациентов. Особенности и уникальность пациентов онкогематологических и трансплантационных центров являются веским аргументом для серьезного отношения к проблеме трансфузионной терапии, от адекватности проведения которой нередко зависит и результат проводимого лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Worel N., Greinix H.T., Schneider B. et al. Regeneration of erythropoiesis after related- and unrelated-donor BMT or peripheral blood HPC transplantation: a major ABO mismatch means problems. Transfusion 2000;40(5):543-50.
2. Maciej Zaucha J., Mielcarek M., Takatu A. et al. Engraftment of early erythroid progenitors is not delayed after non-myeloablative major ABO-incompatible hematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2002;119:740-50.
3. Bolan C.D., Childs R.W., Procter J.L. et al. Massive immune haemolysis after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation with minor ABO incompatibility. Br J Haematol 2001;112:787.
4. Tomonari A., Takahashi S., Ooi J. et al. Impact of ABO incompatibility on engraftment and transfusion requirement after unrelated cord blood transplantation: a single institute experience in Japan. Bone Marrow Transplant 2007;40(6):523-8.
5. Snell M., Chau C., Hendrix D. et al. Lack of isohemagglutinin production following minor ABO incompatible unrelated HLA mismatched umbilical cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;38(2):135-40.
6. Gajewski J.L., Johnson V.V., Sandler S.G. et al. A review of transfusion practice before, during, and after hematopoietic progenitor cell transplantation. Blood 2008;112(8):3036-47.
7. Schiffer C.A., Anderson K.C., Bennett C.L. et al. Platelet transfusion for patients with cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 200;19(5):1519-38.
8. Gil-Fernández J.J., Alegre A., Fernández-Villalta M.J. et al. Clinical results of a stringent policy on prophylactic platelet transfusion: non-randomized comparative analysis in 190 bone marrow transplant patients from a single institution. Bone Marrow Transplant 1996;18(5):931-5.
9. Bernstein S.H., Nademanee A.P., Vose J.M. et al. A multicenter study of platelet recovery and utilization in patients after myeloablative therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Blood 1998;91(9):3509-17.
10. Nevo S., Enger C., Hartley E. et al. Acute bleeding and thrombocytopenia after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2001;27(1):65-72.
11. Barge A.J., Johnson G., Witherspoon R., Torok-Storb B. Antibody-mediated marrow
failure after allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1989;74(5):1477-80.
12. Claas F.H., Smeenk R.J., Schmidt R. et al. Alloimmunization against the MHC antigens after platelet transfusions is due to contaminating leukocytes in the platelet suspension. Exp Hematol 1981;9(1):84-9.
13. Welsh K.I., Burgos H., Batchelor J.R. The immune response to allogeneic rat platelets; Ag-B antigens in matrix form lacking Ia.
Eur J Immunol 1977;7(5):267-72.
14. Oksanen K., Kekomaki R., Ruutu T. et al. Prevention of alloimmunization in patients with acute leukemia by use of white cell-reduced blood components — a randomized trial. Transfusion 1991;31(7):588-94.
15. Saarinen U.M., Kekomaki R., Siimes M.A., Myllyla G. Effective prophylaxis against platelet refractoriness in multitransfused patients by use of leukocyte-free blood components. Blood 1990;75(2):512-7.
16. The Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets Study Group. Leukocyte reduction and ultraviolet B irradiation of platelets to prevent alloimmunization and refractoriness to platelet transfusions. N Engl J Med 1997;337(26):1861-9.
17. Friedberg R.C., Donnelly S.F., Boyd J.C. et al. Clinical and blood bank factors in the management of platelet refractoriness and alloimmunization. Blood 1993;81(12):3428-34.
18. Bowden R.A., Sayers M., Gleaves C.A. et al. Cytomegalovirus-seronegative blood components for the prevention of primary cytomegalovirus infection after marrow transplantation. Considerations for blood banks. Transfusion 1987;27(6):478-81.
19. Pamphilon D.H., Rider J.R., Barbara J.A., Williamson L.M. Prevention of transfusion-transmitted cytomegalovirus infection. Transfus Med 1999;9(2):115-23.
20. Narvios A.B., de Lima M., Shah H., Lichtiger B. Transfusion of leukoreduced cellular blood components from cytomegalovirus-unscreened donors in allogeneic hematopoietic transplant recipients: analysis of 72 recipients. Bone Marrow
Transplant 2005;36(6):499-501.
21. FDA memorandum to registered blood
establishments: Recommendations regarding
license amendments and procedures for
gamma irradiation of blood products. (http://
www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/guidance
complianceregulatoryinformation/otherrecom
mendationsformanufacturers/
memorandumtobloodestablishments/default.
htm).
со о
Cd
CO
