ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ, У БОЛЬНЫХ С COVID-19

Иванцова Н.Л.; Белякова А.Г.; Дмитриевская М.И.; Усеинова А.Н.; Мельникова В.М.; Абрамова К.И.

УДК: 615.22.224:578.834.1 DOI: 10.37279/2224-6444-2021-11-2-75-81

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА РЕНИНАН-ГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ, У БОЛЬНЫХ С COVID-19

Иванцова Н. Л., Белякова А. Г., Дмитриевская М. И., Усеинова А. Н., Мельникова В. М., Абрамова К. И.

Кафедра базисной и клинической фармакологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия

Для корреспонденции: Иванцова Наталья Леонидовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии, Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», е-mail: [email protected]

For correspondence: Ivantsova N. L., Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Pharmacology, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, е-mail: [email protected]

Information about authors:

Ivantsova N. L., http://orcid.org/0000-0003-3325-7948 Beliakova A. G., http://orcid.org/0000-0003-4928-5134 Dmitrievskaya M. I., http://orcid.org/0000-0001-5722-1726 Useinova A. N., http://orcid.org/0000-0003-0725-5455 Melnikova V. M., http://orcid.org/0000-0001-7698-7954 Abramova K. I., https://orcid.org/0000-0002-3535-6870

РЕЗЮМЕ

В настоящее время основной задачей органов общественного здравоохранения является разработка скоординированных глобальных мер для подготовки систем здравоохранения к решению проблемы распространения коронавирусной инфекции. Гипертония, ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет, особенно у пожилых людей, повышают восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2. Антигипертензивные препараты - это группа лекарственных средств, необходимых для снижения артериального давления. К группе данных лекарств относятся ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2). АПФ2 - это специфическая мишень для SARS-CoV-2. Процесс проникновения и инфицирования которого, облегчается за счет сродства S-белка, находящегося на поверхности вируса, и АПФ2 рецептора человека. По этой причине проникновение вируса в клетки хозяина может облегчаться. Однако данная связь не влияет на ухудшение симптомов и течения коронавирусной инфекции за счет того, что при связывании спайкового белка SARS-CoV-2 (S-белка) с АПФ2 возможна индукция выпадения АПФ2 с поверхности клетки, что и снижает поверхностную экспрессию АПФ2. Влияние вируса обусловлено не только связыванием с АПФ2, но и с трансмембранной протеазой серин 2 (TMPRSS2). Доказано, что именно процесс связывания с TMPRSS2 играет более выраженную роль в инфицированни SARS-CoV-2, чем ангиотензин-превращающий фермент 2. Следовательно, прекращение приема антигипертензивных средств во время коронавирусной инфекции у людей с сердечнососудистыми заболеваниями является нецелесообразным.

Ключевые слова: антигипертензивные лекарственные средства; SARS-CoV; спайковые белки (S-белки); ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ2); ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС).

PECULIAR PROPERTIES OF USAGE OF DRUGS THAT AFFECT THE RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM IN PATIENTS WITH COVID-19

Ivantsova N. L., Beliakova A. G., Dmitrievskaya M. I., Useinova A. N., Melnikova V. M., Abramova K. I.

Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia

SUMMARY

Currently, the main task of public health authorities is a developing of coordinated global measures to prepare health systems to deal with the spread of coronavirus infection, an accompanying concern has been identified that is of particular interest to clinicians and researchers about hypertension. Hypertension, coronary artery disease and diabetes mellitus, especially in the elderly, increase susceptibility to SARS-CoV-2 infection. Antihypertensive drugs decrease blood pressure due to dilating blood vessels and decreasing cardiac output. One of the groups of these drugs includes inhibitors of angiotensin-converting enzymes (ACE). Angiotensin-converting enzyme 2 is a specific target for SARS-CoV-2, specially for the S-protein, which is located on its surface, and therefore the relationship of ACE inhibitors and the course of the disease plays an important role in treatment, since the penetration process and infection is facilitated by the affinity of the virus S-protein and the human ACE2 receptor. For this reason, the penetration of the virus into the host cells can be facilitated. However, this relationship does not affect the worsening of symptoms and the course of coronavirus infection due to the fact that when the SARS-CoV-2 spike protein (S-protein) binds to ACE2,

2021, т. 11, № 2

it is possible to induce the induction of ACE2 shedding from the surface, which also reduces the surface expression of ACE2. The effect of the virus is not only due to binding to ACE2, but also to TMPRSS2. It has been proven that it is because of its binding to TMPRSS2 that it plays a greater role in infection with SARS-CoV-2 than angiotensin-converting enzyme 2. Therefore, it is not advisable to stop taking antihypertensive drugs during coronavirus infection in people with cardiovascular diseases.

Key words: antihypertensive drugs; SARS-CoV-2; spike proteins (S-proteins); angiotensin converting enzyme 2 (ACE2); renin-angiotensin-aldosterone system

В настоящее время основной задачей органов общественного здравоохранения является разработка скоординированных глобальных мер для подготовки систем здравоохранения к решению проблемы распространения коронавирусной инфекции. Сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет, особенно у пожилых людей, повышают восприимчивость к инфекции SARS-СоУ-2 [1; 2]. Препараты, снижающие артериальное давление - это группа лекарственных средств, наиболее часто назначаемых медикаментов в мире, что связано, в первую очередь, с высокой распространенностью артериальной гипертензии. К группе данных лекарств относятся ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2). АПФ2 - это специфическая мишень для SARS-CoV-2. Коронавирусная инфекция, вызванная тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса-2 (SARS-Со^2), была обнаружена в КНР в декабре 2019 года. Распространение тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса-2 приняло масштабы пандемии, заразив > 100000 человек в 100 странах [1; 3]. Во всем мире с начала пандемии число умерших от связанных с COVID-19 заболеваний достигло 3 162 166 человек, излечились более 127 млн. В число стран с более 10 млн случаев заражения COVID-19 входят США, Индия и Бразилия. Лидером по числу заразившихся и скончавшихся остаются Соединенные Штаты, где выявлено суммарно 32 288 689 инфицированных COVID-19, зафиксирован 575 193 летальных исходов. Второе место по числу заразившихся занимает Индия, где количество подтвержденных случаев COVID-19 с начала пандемии составило 18 376 524, число скончавшихся - 204 832, выздоровело более 15 млн человек. В Бразилии зарегистрировано 14 590 678 заболевших, из них умерли 401 186 человек, выздоровели почти 13 млн. [4].

COVID-19 представляет собой одноцепочеч-ный РНК-содержащий вирус [5]. Актуальность данной статьи обусловлена массовым распространением, заражением и высокой частотой летальных исходов от коронавирусной инфекцией. Особую роль играет наличие хронических заболеваний, касающихся сердечно-сосудистой системы, приема антигипертензивных средств на фоне коронавирусной инфекции [6]. Основной

целью работы является выявление положительных сторон приема антигипертензивных препаратов во время инфицирования COVID-19, выяснение причин улучшения состояния больных на фоне приема данной группы лекарственных средств.

Ренин-ангиотензин альдостероновая система (РААС) - важная гормональная система, которая, как известно, регулирует объемный гомеостаз и артериальное давление. РААС состоит из различных ферментов, биоактивных пептидов и рецепторов, которые вызывают разнообразные и противоположные клеточные и физиологические реакции [7].

Было обнаружено, что спайковые белки, которые играют важную роль в жизнедеятельности вириона, образуют подобия шипов и имеют почти идентичные трехмерные структуры в рецептор-связывающем домене. Данные белки играют ключевую роль в проникновении и инфицировании в здоровые клетки организма. S-белки имеют сродство с человеческим АПФ2 и плотно связывают вирус с рецепторными белками человека [8]. Также спайковые белки SARS-Со^2 имеют 77% идентичности в аминокислотных последовательностях. Кроме того, для входа требуется праймирование S-белка клеточными протеазами, что влечет за собой расщепление S-белка в сайтах S1 / S2 и S2 'и способствует слиянию вирусной и клеточной мембран [9].

АПФ2 присутствует в артериальных и венозных эндотелиальных клетках и гладкомы-шечных клетках артерий и легочной ткани [10]. В ходе ряда исследований было выявлено, что глутамин в рецептор-связывающем домене SARS-CoV-2 может распознаваться лизином на рецепторе АПФ2. Основываясь на этом, вход в клетку-хозяин, опосредованный SARS-S, анализировали с использованием лентивирусной векторной системы. Через 48 ч после транс-фекции клетки отделяли и промывали буфером, окрашивали козьей антисывороткой против АПФ2. После трех промывок буфером FACS клетки фиксировали 2% параформальдегидом и анализировали в проточном цитометре. Чтобы предотвратить удержание фрагментов расщепления АПФ2 на поверхности клетки, АПФ2 и клетки, коэкспрессирующие протеазу, осаждали и инкубировали с буфером на льду. Затем клетки

снова осаждали и собирали супернатанты, наличие АПФ2 в осадках и супернатантах анализировали вестерн-блоттингом [11].

Трансмембранная протеаза серин 2 (TMPRSS2), которая взаимодействует с АПФ2, может быть мишенью для таргетной терапии. И АПФ2, и TMPRSS2 экспрессируются во многих тканях хозяина, но уровни экспрессии АПФ2 и TMPRSS2 более выражены в клетках мужчин. Это говорит о том, что различия в экспрессии TMPRSS2 и АПФ2 в легких и других тканях, не зависящих от пола, могут не объяснять гендерные различия в тяжести SARS-CoV-2. Однако нацеливание на уровни активности и экспрессии TMPRSS2 является рациональным подходом к лечению COVID-19 и требует дальнейшего изучения. SARS-CoV может использовать эндосомальные цистеиновые протеазы катепсина B и L (CatB / L) и сериновую про-теазу TMPRSS2 для праймирования S белков в клеточных линиях, а ингибирование обеих про-теаз необходимо для надежной блокады проникновения вируса [12]. Чтобы определить, может ли SARS-CoV-2 использовать CatB / L для проникновения в клетки, использовался хлорид аммония, который повышает эндосомальный pH и тем самым блокирует активность CatB / L. В качестве мишеней использовались клетки 293T (TMPRSS2 - трансфицированные для экспрессии АПФ2 для устойчивого входа, управляемого S-белком) и клетки Caco-2. Хлорид аммония блокировал VSV-G-зависимый вход в обе клеточные линии. Обработка хлоридом аммония сильно ингибировала управляемое SARS-2-S и SARS-S проникновение в клетки TMPRSS2 - 293T. Ингибирование проникновения в клетки TMPRSS2 + Caco -2 было менее эффективным по сравнению с клетками 293T. Клинически доказанный ингибитор сериновой протеазы камостат мезилат, который активен против TMPRSS2, частично блокировал управляемое SARS-2-S проникновение в клетки Caco -2 и Vero-TMPRSS2. Чтобы проанализировать, может ли TMPRSS2 спасти управляемое SARS-2-S проникновение в клетки с низкой активностью CatB / L, клетки 293T, временно экспрес-сирующие АПФ2 отдельно или в комбинации с TMPRSS2, инкубировали с ингибитором CatB / L E-64d или DMSO. в качестве контроля и инокулировали псевдотипами, несущими указанные вирусные поверхностные белки. В совокупности SARS-CoV-2 может использовать TMPRSS2 для праймирования S-белка, а мезилат камостата, ингибитор TMPRSS2, блокирует заражение SARS-CoV-2 клеток легких. Следовательно, влияние вируса обусловлено не только связыванием с АПФ2, но и с TMPRSS2 [13].

Активация рецептора АПФ2 предотвращает развитие патологических процессов, таких как воспаление, активация симпатической нервной системы, апоптотическая гибель клеток, ауто-фагия [14]. Параллельно стимуляция рецептора АПФ2 активирует защитные механизмы в сердце, такие как регенерация сердца, расширение коронарных сосудов и компенсаторная гипертрофия сердечных миоцитов. Активация рецептора АПФ2 также косвенно ответственна за активацию рецептора Mas (MasR), который также может вносить вклад в защитные механизмы. Уменьшение размера инфаркта и улучшение сердечной деятельности после острого инфаркта миокарда можно объяснить полезными клеточными механизмами активации АПФ2, такими как противовоспалительный и антиапоп-тозный [6].

Согласно статистическим данным наиболее частой группой заражения COVID-19 являются пациенты с хроническими заболеваниями сердца [15]. Однако, связь этих двух факторов скорее всего обусловлена возрастной категорией самих больных, так как к данной группе пациентов относятся пожилые люди, которые больше подвержены появлению осложнений [16].

Сходство SARS-CoV-2 с клетками человека имеет большое значение, так как оно обуславливает выживаемость вируса в клетке хозяина и его дальнейшую репликацию [17; 18; 19]. Ренин влияет на начальную стадию преобразования пептидов за счет отщепления N-концевого декапептида. АПФ играет роль в превращении ангиотензина-1 в ангиотензин-2. АПФ - это мишень для ингибиторов АПФ при лечении хронических заболеваний сердца [20]. Функция АПФ2 заключается в превращении ангио-тензина-1 в ангиотензин 1-9 и ангиотензина-2 в ангиотензин 1-7. Однако, несмотря на схожесть функциональных особенностей АПФ2 и АПФ, АПФ способствует вазодилятации, а АПФ2 ва-зоконстрикции. АПФ2 - это входной рецептор вируса для SARS-CoV-2, но в тоже время проявляет защитные для человека функции, обеспечивает гомеостаз кровяного давления через регулирование ренин-альдостерон-ангиотензи-новой системы [3].

Высокая экспрессия AПФ2 ограничена эн-дотелиальными клетками артерий, артериол и венул сердца и почек, следовательно, является потенциальной терапевтической мишенью при лечении гипертонии и сердечных дисфункций. Опираясь на исследования, можно сделать вывод о том, что низкие уровни AПФ2 могут привести к повышенному уровню Aнгиотензину II и, следовательно, к гипертонии [10]. Гипертоническая болезнь сердца характеризуется по-

2021, т. 11, № 2

вышенным артериальным давлением, таким образом, для лечения данного заболевания применяют препараты, способствующие снижению артериального давления. К данной группе лекарственных средств относят антигипертензив-ные препараты. Основной механизм действия -это ингибирование АПФ, из-за чего тормозится отрицательное действие ангиотензина II на сердечно-сосудистую системы, в связи с чем, происходит вазодилатация и понижение давления [21].

Биологическое значение превращения анги-отензин II в ангиотензин- (1-7) двоякое: снижая ангиотензин II, можно предотвратить его потенциально пагубные действия; кроме того, образуется ангиотензин- (1-7), и этот пептид обладает тканезащитным действием, которое обычно противоположно нежелательным хроническим эффектам чрезмерного накопления ангиотензина II [22; 23; 24]. Это подчеркивает важность ферментов, которые расщепляют ангиотензин II с образованием ангиотензин - (1-7). Известно, что два других фермента образуют ангиотензин - (1; 7) непосредственно в результате расщепления ангиотензин II: пролилкарбоксипептида-за (PRCP) и пролилэндопептидаза POP. PRCP представляет собой серинкарбоксипротеиназу, которая расщепляет C-концевую аминокислоту различных пептидов, таких как ангиотензин II, где предпоследней аминокислотой является пролин. Активность фермента чрезвычайно зависит от pH с оптимумом в кислотном диапазоне и практически не проявляет активности при физиологическом pH плазмы. POP представляет собой сериновую протеазу, которая участвует в ферментативной деградации несколько биологически активных пептидов, таких как ангиотен-зин I и ангиотензин II [25; 26]. Ферментативная активность POP была обнаружена в лимфоцитах, тромбоцитах, коре почек, эпителиальных клетках. Активность POP также была обнаружена в плазме, но физиологическая роль циркулирующих POP не была установлена [25].

При проникновении SARS-CoV-2 в клетки легких человека и присоединении к АПФ2 была выявлена роль трансмембранной сери-новой протеазы (TMPRSS2), которая начинает экспрессироваться и способствовать заражению клеток вирусами. Данные процессы происходят за счет гидролиза S-белка вируса и его слияния с плазматической мембраной клетки человека [27; 28; 29]. Доказано, что TMPRSS2 способен к расщеплению АПФ2, что и ведет к облегчению инфицирования. Следовательно, сам АПФ2 не является причиной заражения, а лишь является мишенью для протеазы, которая и играет роль индуктора [7].

Несколько эпидемиологических исследований установили повышенную смертность у пациентов с артериальной гипертензией COVID-19. Однако важнейший вопрос, который остается без ответа, заключается в том, связана ли эта ассоциация исключительно с патогенезом артериальной гипертензии или с лечением анти-гипертензивными средствами [11].

Во-первых, повышенное содержание ИАПФ-2 оказывает мощное сосудорасширяющее, антиоксидантное и противовоспалительное средство. Так как АПФ2 регулирует секрецию ангиотензина (1; 7), который при связывании с рецептором Mas свойствами, которые при широком связывании с рецептором Mas смещают баланс от вазоконстрикции к вазодилатации с активацией рецептора Mas в пораженном сосудистом русле [30]. Также в ходе еще одного исследования было доказано положительное влияние антигипертензивных лекарственных средств на течение коронавирусной инфекции, наблюдалась меньшая частота смертности [9].

Также при связывании спайкового белка SARS-CoV-2 (S-белка) с АПФ2 можно индуцировать выпадение АПФ2 с поверхности клетки, что, в свою очередь, снижает поверхностную экспрессию АПФ2. На основе этих данных было предложено восстановление АПФ2 путем введения рекомбинантного АПФ2, чтобы обратить процесс повреждения легких во время вирусных инфекций [13].

Заключение. Таким образом, можно сделать вывод о том, что прием антигипертензивных препаратов (ингибиторов АПФ) не ухудшают течение COVID-19, а наоборот улучшают, с связи с подавлением экспрессии АПФ2 и предотвращению связывания спайкового белка (S-белка) SARS-CoV-2 с АПФ2 в легких. Любая результирующая дестабилизация контроля артериального давления при гипертонии, которая может возникнуть при смене лекарств, будет нести неприемлемый риск ускорения инсульта и сердечного приступа, риски, которые явно не являются чисто гипотетическими. Следовательно, при проведении параллельного лечения корона-вирусной инфекции и гипертонической болезни сердца, прекращение приема антигипертензив-ных средств является нецелесообразным.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.

ЛИТЕРАТУРА

1. Шпаков А. О. Ангиотензин-превра-щающий фермент 2-го типа, как молекулярный посредник для инфицирования клетки

вирусами SARS-CoV и SARS-CoV-2. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2020;106(7):795-810. doi:10.31857/ S0869813920060138

2. Zheng Y. Y., Ma Y. T., Zhang J. Y., Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat. Rev. Cardiol. 2020;259-260. https://doi.org/10.1038/ s41569-020-0360-5

3. Batlle D., Wysocki J., Satchell K. Soluble angiotensin-converting enzyme 2: a potential approach for coronavirus infection therapy? Clin. Sci. (Lond). 2020;134:543-545. doi:10.1042/ CS20200163

4. Онлайн карта распространения коро-навируса [Электронный ресурс]. Coronavirus Monitor. Доступно по: https://coronavirus-monitor.ru. Ссылка активна на 30.04.2021.

5. Wu A., Peng Y., Huang B., Ding X., Wang X., Niu P., Meng J., Zhu Z., Zhang Z., Wang J., Sheng J., Quan L., Xia Z., Tan W., Cheng G., Jiang T. Genome composition and divergence of the novel coronavirus (2019-nCoV) originating in China. Cell Host Microbe. 2020;27(3):325-328. doi:10.1016/j. chom.2020.02.001.

6. Kaschina E., Namsolleck P., Unger T. AT2 receptors in cardiovascular and renal diseases. Pharmacol. Res. 2017;125(Pt A):39-47. doi:10.1016/j.phrs.2017.07.008.

7. Fang L., Karakiulakis G., Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for Covid-19 infection? Lancet Respir. Med. 2020;8(4):20-21. doi:10.1016/S2213-2600(20)30116-8.

8. Arendse L. B., Danser A. H., Poglitsch M., Touyz R. M., Burnett J. C. Jr., Llorens-Cortes C., Ehlers M. R., Sturrock E. D. Novel Therapeutic approaches targeting the renin-angiotensin system and associated peptides in hypertension and heart failure. Pharmacol. Rev. 2019;71(4):539-570. doi:10.1124/pr.118.017129.

9. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., Kruger N., Herrler T., Erichsen S., Schiergens T. S., Herrler G., Wu N. H., Nitsche A., Müller M. A., Drosten C., Pöhlmann S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. 2020;271-280. doi:10.1016/j.cell.2020.02.052.

10. Danser A.H.J., Epstein M., Batlle D. Renin-angiotensin system blockers and the COVID-19 Pandemic: At present there is no evidence to abandon renin-angiotensin system blockers. Hypertension. 2020;1382-1385. doi:10.1161/ Hypertensionaha.120.15082.

11. Heurich A., Hofmann-Winkler H., Gierer S., Liepold T., Jahn O., Pöhlmann S. TMPRSS2 and ADAM17 cleave ACE2 differentially and only proteolysis by TMPRSS2 augments entry driven by

the severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein. J. Virol. 2014;88(2):1293-307. doi:10.1128/JVI.02202-13.

12. Mukerjee S., Gao H., Xu J., Sato R., Zsombok A., Lazartigues E. ACE2 and ADAM17 Interaction Regulates the Activity of Presympathetic Neurons. Hypertension. 2019;74(5):1181-1191. doi:10.1161/hypertensionaha.119.13133

13. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., Cheng Z., Yu T., Xia J., Wei Y., Wu W., Xie X., Yin W., Li H., Liu M., Xiao Y., Gao H., Guo L., Xie J., Wang G., Jiang R., Gao Z., Jin Q., Wang J., Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan. China. Lancet. 2020;395:497-506. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

14. Saavedra J. M., Armando I. Angiotensin II AT2 receptors contribute to regulate the sympathoadrenal and hormonal reaction to stress stimuli. Cell Mol. Neurobiol. 2018;38(1):85-108. doi:10.1007/s10571-017-0533-x.

15. South A. M., Diz D., Chappell M. C. COVID-19, ACE2 and the Cardiovascular Consequences. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2020;1084-1090. doi:10.1152/ajpheart.00217.2020.

16. Lan J., Ge J., Yu J., Shan S., Zhou H., Fan S., Zhang Q., Shi X., Wang Q., Zhang L., Wang X. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature. 2020;215-220. doi:10.1038/s41586-020-2180-5.

17. Chen W. H., Strych U., Hotez P. J., Bottazzi M. E. The SARS-CoV-2 Vaccine Pipeline: an Overview. Curr. Trop. Med. Rep. 2020;3:1-4. doi:10.1007/s40475-020-00201-6.

18. Yushun W., Jian S., Rachel G., Ralph S., Fang L. Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus. American Society for Microbiology. American Society for Microbiology. Journal of Virology. 2020;127-200. doi:10.1128 / JVI.00127-20.

19. Wan Y., Shang J., Graham R., Baric R. S., Li F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS. J. Virol. 2020;127-120. doi:10.1128/JVI.00127-20.

20. Mira B., Thangavel A., Mohamed A., Muath A., Jehad A., Fahd A. Molecular Therapy. Methods and Clinical Development. 2020;321-327. doi.org/10.1016/j.omtm.2020.06.017

21. Zhou P., Yang X. L., Wang X. G., Hu B., Zhang L., Zhang W., Si H. R., Zhu Y., Li B., Huang C. L., Chen H. D., Chen J., Luo Y., Guo H., Jiang R. D., Liu M. Q, Chen Y., Shen X. R., Wang X., Zheng X. S., Zhao K., Chen Q. J., Deng F., Liu

2021, т. 11, № 2

L.L., Yan B., Zhan F. X., Wang Y. Y., Xiao G. F., Shi Z. L. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020; 579(7798): 270-273. doi:10.1038/s41586-020-2012-7.

22. Varagic J., Ahmad S., Nagata S., Ferrario C. M. ACE2: angiotensin II/angiotensin-(1-7) balance in cardiac and renal injury. Curr. Hypertens. Rep. 2014;16(3):420. doi:10.1007/s11906-014-0420-5.

23. Turu G., Balla A., Hunyady L. The Role of P-arrestin proteins in organization of signaling and regulation of the AT1 angiotensin receptor. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019;10:519. doi:10.3389/ fendo.2019.00519

24. Wu C., Lu H., Cassis L. A., Daugherty A. Molecular and pathophysiological features of angiotensinogen: a mini review. N. Am. J. Med. Sci. (Boston). 2011;4:183-190. doi:10.7156/v4i4p183.

25. Patel S., Hussain T. Dimerization of AT2 and Mas Receptors in Control of Blood Pressure. Curr. Hypertens. Rep. 2018;20(5):41. doi:10.1007/ s11906-018-0845-3

26. Patel V. B., Zhong J. C., Grant M. B., Oudit G. Y. Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure. Circ. Res. 2016;118(8):1313-1326. doi:10.1161/ Circresaha.116.307708.

27. Zhang H., Han G. W., Batyuk A., Ishchenko

A., White K. L., Patel N., Sadybekov A., Zamlynny

B., Rudd M. T., Hollenstein K., Tolstikova A., White T. A., Hunter M. S., Weierstall U., Liu W., Babaoglu K., Moore E. L., Katz R. D., Shipman J. M., Garcia-Calvo M., Sharma S., Sheth P., Soisson S. M., Stevens R. C., Katritch V., Cherezov V. Structural basis for selectivity and diversity in angiotensin II receptors. Nature. 2017;544(7650):327-332. doi:10.1038/nature22035.

28. Lu H., Cassis L. A., Kooi C. W., Daugherty A. Structure and functions of angiotensinogen. Hypertens. Res. 2020;39(7): 492-500. doi:10.1038/ hr.2016.17.

29. Zunke F., Rose-John S. The shedding protease ADAM17: Physiology and pathophysiology. Biochim. Biophys. Acta. Mol. Cell Res. 2017;2059-2070. doi:10.1016/j. bbamcr.2017.07.001.

30. Xu J., Sriramula S., Xia H., Moreno-Walton L., Culicchia F., Domenig O., Poglitsch M., Lazartigues E. Clinical relevance and role of neuronal AT1 receptors in ADAM17-mediated ACE2 shedding in neurogenic hypertension. Circ. Res. 2017;121: 43-55. doi:10.1161/ Circresaha.116.310509.

REFERENCES

1. Shpakov A.O. Angiotensin-Converting Enzyme of the Type 2 as a Molecular Mediator for

the Entry of SARS-Cov and SARS-Cov-2 Viruses into the Cell. Russian Physiological Journal I.M. Sechenov. 2020;106 № 7;795-810. doi: 10.31857/ S0869813920060138 (in Russ).

2. Zheng Y. Y., Ma Y. T., Zhang J. Y., Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat. Rev. Cardiol. 2020;259-260. https://doi.org/10.1038/ s41569-020-0360-5

3. Wu A., Peng Y., Huang B., Ding X., Wang X., Niu P., Meng J., Zhu Z., Zhang Z., Wang J., Sheng J., Quan L., Xia Z., Tan W., Cheng G., Jiang T. Genome composition and divergence of the novel coronavirus (2019-nCoV) originating in China. Cell Host Microbe. 2020;27(3):325-328. doi:10.1016/j. chom.2020.02.001.

4. Online map of the spread of coronavirus [Internet]. Coronavirus Monitor. Available at: https://coronavirus-monitor.ru. Accessed 04.30.2021.

5. Batlle D., Wysocki J., Satchell K. Soluble angiotensin-converting enzyme 2: a potential approach for coronavirus infection therapy? Clin. Sci. (Lond). 2020;134:543-545. doi:10.1042/ CS20200163