CC BY
369
16
оригинальные исследования
© М. В. Кречмар
НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург
особенности пренатального
медико-генетического
консультирования
■ Развитие пренатальной диагностики (ПД), являющейся неотъемлемой составляющей всей клинической генетики, привело к возникновению так называемого «пренатального медико-генетического консультирования». Пренатальное консультирование является первым этапом всего диагностического процесса и после получения результатов обследования плода завершает диагностику. Не все обращающиеся на ПД нуждаются в инвазивной диагностике, но всем беременным рекомендовано пройти скрининговые исследования. В статье определены задачи врача-генетика на разных этапах пренатального консультирования, предложена форма «Медико-генетического заключения по результатам ПД».
■ Ключевые слова: пренатальная диагностика; медико-генетическое консультирование; риск наследственной патологии; пренатальное консультирование
Введение
Практическое медико-генетическое консультирование в нашей стране имеет полувековой опыт. Последние два десятилетия стремительного развития пренатальной диагностики (ПД), ставшей значительной составляющей всей клинической генетики, привели к необходимости выделения так называемого «пренатального медико-генетического консультирования».
Ранее пренатальная генетическая консультация ограничивалась только определением генетического риска, выраженного в процентах, что не позволяло семьям высокого риска решиться на деторождение. С помощью цитогенетического и молекулярного анализов, ультразвукового и биохимического скринингов и совершенствования техник инвазивных процедур, ПД стала реальной для сотен наследственных заболеваний и врожденных пороков развития. ПД стала применяться все чаще, и ее возможности быстро расширяются. Благодаря ПД клиническая медицинская генетика перешла от вероятностных прогнозов к реальной помощи семье. Из общей практики медико-генетического консультирования стало выделяться так называемое «пренатальное консультирование», решающее вопросы дородовой диагностики наследственных заболеваний.
Со времени создания лаборатории ПД наследственных и врожденных заболеваний НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН сформировались потоки пациентов, обращающихся на ПД и заинтересованных в предварительном обследовании. Полученные данные лабораторных генетических исследований должны быть интерпретированы, и на их основании пациенты проходят консультирование и получают заключение и рекомендации. В 1990 году в штат лаборатории была введена ставка врача-генетика. В связи со значительным увеличением числа обращений и широким спектром генетических услуг, предоставляемых лабораторией, с 2005 года консультативный прием ведут два специалиста по медицинской генетике. Опыт проведения медико-генетических консультаций по вопросам ПД положен в основу данной статьи.
Основной материал
В практике работы медико-генетических консультаций при составлении заключения вопросы ПД оговариваются заранее, еще до наступления беременности в конкретной семье. Необходимо не только оценить возможность ПД для консультирующейся семьи, но и уточнить круг родственных лиц, которым подобная ПД также может быть показана. Такие задачи стоят перед всеми практикующими врачами-генетиками.
Соответственно, при составлении медико-генетического заключения необходимо отметить все следующие пункты:
• повторный риск конкретной наследственной патологии;
• риски других видов наследственной и врожденной патологии;
• меры преконцепционной профилактики;
• возможности доимплантационной диагностики;
• виды пренатальных диагностических исследований и сроки обращения в службу ПД для их
выполнения.
Медико-генетическое заключение о вероятности иметь здоровых детей и рисках патологии должны иметь те, кто сами имеют особенности карио-типа (сбалансированные транслокации, аномалии половых хромосом и пр.), а также те лица, у которых установлен диагноз моногенного заболевания или определено носительство мутаций.
Наиболее эффективной мерой профилактики наследственных заболеваний является выявление гетерозиготных носителей мутаций, так как при этом удается предотвратить рождение первого больного ребенка в семьях высокого риска [2]. Родственники больного с большой вероятностью могут быть гетерозиготными носителями мутант-ных аллелей, поэтому они подлежат обследованию в первую очередь. При Х-сцепленных болезнях это касается, в первую очередь, родственников по женской линии — дочерей, сестер родителей и самого пробанда. Для них диагностика особенно важна, так как вероятность рождения больных сыновей в потомстве носительниц мутации очень велика и не зависит от генотипов супругов. При аутосом-но-рецессивных заболеваниях половина сибсов родителей и две трети здоровых сибсов больного будут гетерозиготными носителями мутации. Поэтому в тех семьях, где принципиально возможна молекулярная идентификация мутантных аллелей, необходимо обследовать максимальное число родственников больного пробанда для выявления гетерозиготных носителей. Иногда в больших семьях удается проследить наследование неиденти-фицируемых мутаций с помощью косвенных методов молекулярной диагностики [2].
Всем этим лицам (семьям) при планировании беременности должно быть рекомендовано пре-натальное медико-генетическое консультирование. Такое консультирование проводится врачами-генетиками, имеющими опыт работы в области клинической генетики, знакомыми с аспектами репродуктивного здоровья, имеющими хорошие знания в области лабораторной генетической диагностики, владеющими практическими навыками консультирования. Нельзя приветствовать те ситуации, когда консультации по вопросам ПД становятся просто частью общих приемов врачей медико-генетических консультаций.
Пренатальное консультирование начинается с клинико-генеалогического исследования [1]. Сбор генеалогических данных проводится стандартно, с учетом сведений не менее чем в трех поколениях. Родословная составляется с использованием классических символов, принятых в
медицинской генетике [7]. Отмечаются все заболевания родственников, особый акцент делается на репродуктивный аспект. Уточняется, были ли проблемы с деторождением у родителей, сибсов и других ближайших родственников. Профессиональные вредности, мутагенное и тератогенное воздействие исключаются не только для супругов, но и для их родителей. Особое внимание уделяется течению настоящей беременности. Уточняется срок, учитываются данные клинических и лабораторных исследований самой беременной и информация о развитии плода (биометрические параметры, выявленные пороки развития и ультразвуковые маркеры заболеваний, данные биохимического скрининга и пр.).
Основной задачей врача-генетика является разработка алгоритма профилактики врожденной и/или наследственной патологии по результатам обследования беременной женщины и членов ее семьи (супруга, детей и т. д.) с целью оценки состояния плода и необходимости проведения ПД с применением инвазивных методов получения плодного материала или других методов ПД [6].
Практика работы нашей лаборатории как отдельного специализированного центра ПД показывает, что предварительно обследованные семьи составляют довольно небольшую часть (4 %) тех, кто нуждается в ПД (табл.). В основном, это носители хромосомных перестроек и семьи, имеющие больных детей или родственников с моногенными заболеваниями или аномалиями кариотипа. Часть семей (3 %) обращается в срочном порядке по факту наступившей беременности, хотя проблема возникла значительно раньше (табл.). В этом случае приходится оперативно проводить консультирование и обследование семьи, откладывая диагностику самого плода до времени готовности результатов. Проведение подобных консультаций уже во время беременности крайне нежелательно. Это не только объясняется реальным дефицитом времени, связанным со сроками беременности, но скорее тем, что большинство беременных женщин, их мужей и членов семьи во время беременности не могут объективно оценить все факторы «за» и «против» как самой процедуры, так и вероятных результатов ПД.
Некоторая часть обращающихся на консультацию, не имея точной информации о видах ПД, изначально нацелена на инвазивную диагностику, желая «точно узнать, здоров или болен будет ребенок». Обеспокоенность возникает в связи с предполагаемыми вредными воздействиями в период возможного зачатия или на ранних сроках беременности. Это касается приема лекарственных препаратов, в первую очередь, антибиотиков, широко назначаемых обоим супругам для ле-
Таблица
Структура обращаемости на пренатальное медико-генетическое консультирование
Группы обращающихся на консультацию Количество обращающихся семей, % Из них направлено на инвазивную ПД, %
Семьи высокого риска врожденных наследственных заболеваний, в которых ПД запланирована 4 100
По возрастному риску хромосомной патологии 65 100
Высокий риск по скринингу (Б/Х и УЗ) 21 57
Впервые обращающиеся в медико-генетическую консультацию в связи с наступившей беременностью при наличии врожденных наследственных заболеваний в семье 3 63
Подвергшиеся предполагаемому мутагенному и тератогенному воздействию 7 1
Кровно-родственные браки 1 1
чения урогенитальных инфекций, употребления алкоголя, наркотических препаратов, проведения различных диагностических исследований, в том числе флюорографии. Такие пациенты нуждаются, в первую очередь, в так называемом «тератологическом консультировании» [5, 6]. В этой группе инвазивная ПД проводится редко и назначается чаще всего при выявлении других факторов риска.
При кровно-родственных браках впервые обращающиеся к генетику супруги также настаивают на инвазивной диагностике и последующем абстрактном «анализе» с целью получить позитивное заключение о здоровье будущего ребенка. Эти группы консультирующихся должны получить объективную информацию (заключение) о различных видах рисков патологии плода (риски врожденных пороков развития (ВПР), множественных врожденных пороков развития (МВПР), моногенных заболеваний и хромосомной патологии) в каждой конкретной семье при настоящей беременности и возможных методах выявления патологии в прена-тальный период. Соответственно, им должна быть предложена программа пренатальных исследований, включающая, в первую очередь, неинвазив-ные методы обследования. Оптимальным является исключение гетерозиготного носительства наиболее частых мутаций у обоих супругов.
Широкое применение скринирующих программ приводит к тому, что беременная женщина может оказаться в группе высокого риска врожденной и наследственной патологии у плода, когда предварительный риск, до проведения скри-нирующего обследования, был совсем низкий. Такие женщины и их семьи нуждаются в особом подходе при проведении генетического консультирования и должны быть информированы о том, что неинвазивные скринирующие программы, такие как биохимический скрининг, являются только первым этапом пренатального обследования и никогда не позволяют точно установить диагноз.
По мнению ведущего английского генетика Peter S. Harper [7], критериями для проведения ПД являются следующие положения:
• заболевание достаточно тяжелое и является основанием для прерывания беременности;
• лечение отсутствует или малоэффективно;
• семья согласна прервать беременность, если у плода подтвердится диагноз;
• имеются надежные лабораторные тесты для точной ПД заболевания;
• имеется высокий генетический риск при данной беременности.
Во всех случаях медико-генетическое консультирование проводится до проведения инвазивной процедуры и лабораторной диагностики.
Соответственно, задачами врача-генетика при консультировании по вопросам ПД на этом этапе будут:
• оценка рисков различных видов патологии (моногенной, хромосомной, ВПР и МВПР) при настоящей беременности;
• определение необходимости инвазивной диагностики;
• оценка возможности проведения ПД в конкретной семье;
• определение объема всех пренатальных мероприятий и оптимальных сроков обследований;
• обсуждение с семьей вероятных результатов и вариантов возможных решений (необходимо заранее обсудить с семьей вероятную тактику поведения в случае, если предполагаемый диагноз подтвердится).
Пренатальное консультирование, согласно рекомендации ВОЗ [3, 4, 8], должно включать в себя следующие положения и сведения, которые необходимо сообщить семье:
• Оценку вероятности (риска) того, что ребенок может быть болен. Риски могут быть выражены в процентах, пропорциях или словесно.
• Точное название и общую характеристику заболевания (заболеваний), которые могут быть выявлены при диагностике (информация не должна быть излишне детализирована). Помимо общей характеристики заболевания необходимо отметить то, как это состояние будет отражаться на будущем самого ребенка, его родителей и всех членов семьи.
• Вероятность получения неоднозначных лабораторных или ультразвуковых данных и случайных находок.
• Возможные пути решения проблемы, если ребенок окажется больным. Например, донашивание беременности и дальнейшее воспитание ребенка в семье или помещение его в государственные учреждения, отказ и передача на усыновление, прерывание беременности, лечение плода во время беременности или сразу после рождения.
• Возможности лечения заболевания после рождения ребенка и социальной поддержки, на которую может рассчитывать семья.
• Никакие анализы не могут дать полной гарантии здоровья будущего ребенка, так как большинство заболеваний никак не проявляет себя до рождения. Кроме того, при исключении патологии, в отношении которой проводилось исследование, всегда сохраняется риск других заболеваний. Это касается всех мультифакториальных болезней и многих моногенных синдромов.
• Риск проведения инвазивных вмешательств как для матери, так и для плода. Получение материала плода возможно только
после консультации врача акушера-гинеколога, владеющего техникой выполнения инвазивных вмешательств. Этот специалист определяет возможность проведения процедуры у женщины с учетом срока беременности и всех клинических данных. При отсутствии противопоказаний уточняет возможный вид процедуры (хорионбиопсия, плацентобиопсия, кордоцентез и амниоцентез) с учетом лабораторных требований к анализируемому материалу. В результате консультации двух специалистов семья получает полную информацию и подписывает «Информированное согласие на операцию».
После проведения операции по получению плодного материала наступает этап лабораторной диагностики. Учитывая все сложности пре-натального периода, этот этап, несмотря на трудоемкость и продолжительность, должен быть организован так эффективно, чтобы результаты обследования плода были получены в минимально возможные сроки.
Пренатальные молекулярные, цитогенетичес-кие и биохимические диагностические исследования могут дать следующие результаты:
1. Плод будет болен тяжелым заболеванием — рекомендуется прерывание беременности.
2. У плода исключена патология, в отношении которой проводилась диагностика — беременность пролонгируется.
3. При исключении патологии, в отношении которой проводилось основное обследование, обнаружены случайные находки, свидетельствующие о наличии другой патологии плода.
4. Установлены неоднозначные данные (сбалансированные перестройки de novo, мозаичные варианты, новые генные мутации и т. д.) — часто проводятся дальнейшие или дополнительные пренатальные исследования (на имеющемся образце или проводится дополнительная инва-зивная процедура, чаще всего кордоцентез).
5. При установленных ВПР или МВПР хромосомные заболевания исключены — требуется пренатальный консилиум, включающий консультации акушера-гинеколога, генетика и детского хирурга для определения возможности (целесообразности) продолжения беременности, риска моногенной патологии и решения вопроса о возможности коррекции пороков.
6. Высокий риск конкретного заболевания удалось несколько снизить, но вероятность заболевания осталась значительной.
Все неоднозначные результаты требуют серьезной помощи семье в принятии какого-либо решения. Значимым является и срок беременности при решении вопроса о прерывании в случае поражения плода. Диагностика в I триместре допускает более строгие подходы. Подтверждение диагноза или обнаружение патологии в конце II или даже в III триместре не всегда может служить поводом для прерывания беременности. Важно подчеркнуть, что возможность хирургической коррекции порока и других видов помощи должна обсуждаться только после исключения хромосомной патологии у плода.
Если в 90-х годах прошлого века ПД была разработана только для некоторых тяжелых инвали-дизирующих заболеваний, ограничивающих срок жизни больных, то в настоящее время ПД доступны сотни наследственных и врожденных заболеваний. Это порождает новые, ранее неизвестные сложности для медико-генетического консультирования как в отношении спектра болезней, подлежащих ПД, так и в выработке врачебной тактики после ПД. Перед специалистами и самими родителями все чаще возникают два основных вопроса этического характера: 1. При наличии методической возможности проводить или не проводить ПД конкретных состояний, риск которых в семье имеется, но заболевание не столь тяжелое и для него уже существует эффективное лечение?
2. Прерывать или не прерывать беременность при обнаружении некоторых видов патологии? Нежелание прерывать беременность не является поводом для отказа от проведения пренаталь-ных исследований вообще. В таких случаях ПД следует рекомендовать с целью перехода от вероятностного прогноза к точному диагнозу или его отмене. Установление диагноза позволяет подготовиться семье к рождению ребенка с известными проблемами здоровья и заранее продумать и спланировать вместе со специалистами необходимые мероприятия медицинского и социального плана.
Важно информировать семью, что обнаружение некоторых ВПР и пренатальное установление диагноза при современных возможностях медицины еще не являются обязательным поводом для прерывания беременности. Установленный диагноз и соответствующие особенности пренатального развития плода являются значимыми для определения тактики ведения родов и необходимости высокоспециализированной медицинской помощи новорожденному в первые дни и даже часы жизни.
Соответственно, по результатам ПД женщина (семья) проходит медико-генетическое консультирование и получает «Медико-генетическое заключение по результатам ПД».
Такое заключение обязательно содержит следующие пункты:
1. Результаты генетических анализов (кариотип, молекулярно-генетические, биохимические, иммунологические данные) и ультразвуковых исследований.
2. Необходимость дообследования плода.
3. Необходимость дообследования родителей или других родственников.
4. Заключение о прогнозе здоровья будущего ребенка (болен, здоров, носитель).
5. Рекомендации по ведению настоящей беременности.
6. Рекомендации по наблюдению и обследованию ребенка после рождения.
7. Рекомендации по планированию деторождения и мерах пренатальной диагностики при следующих беременностях.
Только точное соблюдение всех алгоритмов проведения пренатальной диагностики [6] позволяет добиться ее высокой эффективности.
Литература
1. Бочков Н. П. Клиническая генетика / Бочков Н. П. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 475 с.
2. Горбунова В. Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний / Горбунова В. Н., Баранов В. С. — СПб.: Специальная литература, 1997. — 287 с.
3. Ижевская В. Л. Геномика в медицине:этические проблемы и подходы к их решению / Ижевская В. Л., Иванов В. И. // Введение в молекулярную медицину / Ред. М. А. Пальце-ва. — М.: Медицина, 2004. — С. 11-34.
4. Ижевская В. Л. Этические аспекты пренатальной диагностики / Ижевская В. Л. // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Вып. 4. / Под ред. А. В. Масленникова. — Новосибирск: Альфа-Виста, 2003. — С. 46-58.
5. Пренатальная диагностика в акушерстве / Баранов В. С., Кузнецова Т. В., Иващенко Т. Э. [и др.] // Молекуляр-но-генетические технологии в медицинской практике. Вып. 5. / Под. ред. А. Б. Масленникова. — Новосибирск: Альфа-Виста, 2004.
6. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Ред. Э. К. Айламазян, В. С. Баранов — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 415 с.
7. Harper Peter S. Practical Genetic Concelling / Harper Peter S. — London, 2003. — 364 p.
8. Proposed International Guidelines on Ethical Issues in Medical Genetics and Genetic Services: World Health Organization, Human Genetics Programme. Pt. II // Law Hum. Genome Rev. — 1998. — Vol. 9. — P. 239-251.
prenatal medical genetic counseling
Krechmar M. V.
■ Summary: Progress in prenatal diagnosis has lead to a new type of genetic counseling - prenatal counseling. This is the first and the last step of diagnosing process, which also includes laboratory genetic analysis. Many pregnant women do not need invasive prenatal diagnosis, but all are recommended to make screening tests. In the present paper, strategies of medical genetic at different stages of prenatal counseling are discussed. A special form of genetic conclusion after laboratory tests is suggested.
■ Key words: prenatal diagnosis; genetic counseling; risk of heredity diseases; prenatal counseling
