CC BY
73
плазминогена, обладает гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза. Вводится внутривенно из расчета 10-15 мг на кг массы тела. Гемостатический эффект превосходит таковой в сравнении с аминокапроновой кислотой.
^ Апротинин (гордокс, трасилол, контрикал, ингитрил) - также является ингибитором фибринолиза, инактивирует протеиназы плазмы и тканей (в том числе и каллекреин). Применяется при вторичном гиперфибринолизе в высоких дозах (до 1 млн единиц). В нашей стране широко известен, как антиферментный препарат, использующийся при комплексном лечении панкреатитов. • Итраоперационно следует применять местные гемостатические средства. Они, в свою очередь, подразделяются на механические, термические, химические и комбинированные. Одним из самых надежных и часто применяемых в практике комбинированных локальных гемостатических средств является "Та-хоКомб". Препарат состоит из коллагеновой пластины, покрытой сухими фибриногеном, тромбином и апротенином (ингибитор фибринолиза). После контакта с раневой кровоточащей поверхностью факторы свертывания растворяются и создают прочные связи между коллагеном и раневой поверхностью, одновременно тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин, а ап-ротенин тормозит фибринолиз. Полная биодегенерация пластины происходит в организме в течении 3-6 недель. Используется в качестве местного гемостатика в общехирургической практике при кровотечениях из паренхиматозных органов, при операциях аорто-коронарного шунтирования (гемостаз в местах проколов) и других оперативных пособиях.
Таким образом, при адекватных оснащенности стационара, выборе тактики подготовки пациента к операции, интраоперационном использовании современных гемостатических средств, контролю и коррекции свертывающей системы крови, в пред- и послеоперационном периодах, возможно значительное снижение риска развития угрожающих жизни осложнений.
И.А.Пахомов, С.А. Варзин
ОСОБЕННОСТИ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Санкт-Петербургский государственный университет
В настоящее время особое место в решении вопросов профилактики тромбозов принадлежит оральным антикоагулянтам. Антикоагулянты непрямого действия (АНД) отличаются тем, что они могут длительно (месяцами, годами) применяться не только в стационарах различного профиля, но и в амбулаторных (домашних) условиях; кроме того, форма выпуска в таблетках и много-
кратно дешевле, чем антикоагулянты прямого действия, которые вводятся инъ-екционно. Варфарин зарегистрирован в Фармкомитете РФ в конце 2001 года и сейчас достаточно широко представлен на отечественном фармакологическом рынке. В настоящее время варфарин практически повсеместно заменил все другие АНД.
Механизм действия Варфарина: гипокоагуляционный эффект препаратов этой группы основан на блокаде конечного этапа синтеза (g-карбоксилирование) в клетках печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (FVII, FX, FIX и FII - протромбин) и двух естественных антикоагулянтов - протеин С и его кофактора протеина S. Действие витамина К проявляется на заключительном этапе синтеза факторов свертывания: FVII, FX, FIX и FII, а также естественных антикоагулянтов - протеина С и его кофактора - протеина S. Переход неактивных проферментов в активную форму происходит в результате карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты на этих вита-мин-К-зависимых белках. При активации факторов свертывания карбоксили-рованная глутаминовая кислота связывается с кальцием и с его помощью прикрепляется к фосфолипидам рецепторов клеточных мембран (тромбоциты, эн-дотелиальные клетки). В ходе карбоксилирования витамин К окисляется в эпоксид, а затем восстанавливается в активную форму с помощью редуктазы. Варфарин ингибирует витамин К-редуктазу и блокирует восстановление эпок-сида витамина К в активную ферментную форму.
Скорость снижения активности всех четырех факторов свертывания под влиянием АНД неодинакова. Первым снижается FVII, время полужизни которого в плазме крови равно 2-4 часам, затем FIX и FX, периоды полужизни которых составляют 48 часов, и последним - FII (протромбин), примерно через 4 суток после начала приема антикоагулянтов. В той же последовательности происходит и восстановление уровней факторов после отмены препаратов: быстро нормализуется FVII, позже - FIX и FX, а затем - протромбин (через несколько дней).
Таким образом, при подготовке пациента к плановому инвазивному лечению достаточно отменить прием варфарина. В ходе многочисленных рандомизированных исследований было выявлено, что «эффекта рикошета» при резкой отмене варфарина не наблюдается. Варфарин отменяется за 4 дня до операции и при достижении показателя МНО менее 1,5. За 2 дня до операции назначаются либо низкие дозы нефракционированного гепарина (5000 ЕД подкожно), либо профилактические дозы гепаринов низкого молекулярного веса. После операции - низкие дозы нефракционированного гепарина (или гепаринов низкого молекулярного веса) и затем Варфарин.
Анализ ряда больших многоцентровых исследований, проведенных в последние годы, показал, что противотромботическая эффективность антикоагулянтов кумариновой группы примерно одинакова при поддержании МНО в пределах
2,0 - 3,0 и выше, но при значении МНО > 3,5 частота и тяжесть геморрагических осложнений существенно возрастают.
I 10
г
i 8
6
«2,0 2,0
3.Q »5,0 MHO
Рис 1.
Подъем цифр МНО может быть обусловлен приемом препаратов потенцирующих действие варфарина. Наиболее частой причиной неустойчивого ан-тикоагулянтного ответа на прием Варфарина является его взаимодействие с другими лекарственными препаратами, т.к. многие медикаменты также метабо-лизируются системой цитохрома Р450. Так, сочетание варфарина с аллопури-нолом, амиодароном, метронидазолом, бисептолом и др. приводит к его замедленному метаболизму и появлению в высоких концентрациях в крови при приеме в обычных дозах, что является причиной кровоточивости. Важно регулярно контролировать МНО на протяжении лечения.
Проведение инвазивных процедур или оперативного лечения в экстренном порядке на фоне лечения варфарином является существенным фактором риска кровотечений. Знание соотношения риска ретромбозов и кровотечений поможет врачу предупредить возможные осложнения, наименьший риск развития интраоперационных кровотечений наблюдается при МНО 1,5.
Учитывая что гипокоагуляционный эффект АВК наблюдается в течении 3-х суток после отмены препарата, в целях подготовки пациента к экстренному оперативному лечению, одного прекращения терапии варфарином мало.
По данным зарубежных авторов хорошо зарекомендовали себя препараты витамина К1 (фитоменадион). Гемостатическое средство, синтетический водорастворимый аналог витамина ^ Участвует в биологическом синтезе факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Способствует нормализации свертывания крови. Участвует в синтезе АТФ и КФК тканей, активации АТФ-азы, КФК, некоторых аминотрансфераз, ферментов поджелудочной железы (амилазы, липазы), кишечника (энтерокиназы, ЩФ).
При приеме внутрь эффект проявляется спустя 6-10 ч (при в/м введении - в течение 1 ч) и сохраняется 3-6 ч. Нужно отметить, что антидотом антикоагулянтов непрямого действия является только витамин Ю (канавит, канакион), а
не витамин К3 (викасол). Последний быстро, уже в течение 40 мин, выводится из организма и не успевает вытеснить антикоагулянт из комплекса с апофер-ментом. Это удается только витамину Ю, который циркулирует в плазме 24-36 ч. Однако фитоменадион не зарегистрирован в нашей стране и не может быть использован.
В целях коррекции концентрации факторов свертывания крови, показано переливание свежезамороженной плазмы (СЗП) из расчета 15мл/кг. Гемостати-ческий эффект СЗП основан на высоком содержании факторов свертывания крови и их ингибиторов.
Также возможно использование концентрата фактора VIII или криопре-ципитата. Эти препараты получают из донорской плазмы. Показания к введению препаратов ограничены, в основном применяются для профилактики кровотечений в предоперационном периоде у лиц страдающих гемофилией или при ДВС синдроме.
В ходе настоящего исследования планируется определить и обосновать показания для назначения препаратов транексамовой кислоты. Гемостатический эффект этого вещества основан на ингибировании фибринолиза, то есть растворения фибриновых волокон. Транексамовая кислота, подобно в-аминокапроновой кислоте, является антагонистом лизинового остатка в полипептидной цепи фибринового филамента (нити).
Главный фактор фибринолиза - плазмин - существует в плазме крови в виде неактивного предшественника - плазминогена. Для превращения в плаз-мин необходима фибрин-зависимая активация плазминогена плазминоген-активирующим фактором (тканевым или почечным). Эта реакция требует связывания молекулы плазминогена с фибриновым филаментом по месту лизино-вого остатка в полипептидной цепи фибрина (плазминоген-активирующий фактор также связывается с фибриновой нитью, но на другом участке). Лизин есть не что иное, как а,в-диаминокапроновая кислота. Считается, что связывание с молекулой плазминогена происходит через в-аминогруппу, так как а-аминогруппа вовлечена в пептидную связь (как у всякой биологической аминокислоты).
Вещества, близкие к лизину по химической структуре, способны вместо лизина связываться с плазминогеном, блокируя тем самым взаимодействие последнего с фибрином (феномен конкурентного ингибирования или антагонизма). Казалось бы, наиболее близкие структурные аналоги лизина (а именно таковым и является в-аминокапроновая кислота) должны в данном случае обладать наиболее выраженным ингибирующим эффектом. Однако, как показывает практика, транексамовая кислота (ТК) в различных клинических случаях обладает в 10-20 раз более сильным гемостатическим действием, чем в-аминокапроновая кислота (ЕАК). При этом побочный эффект либо отсутствует, либо бывает крайне незначителен.
Преимущество гемостатического эффекта ТК по сравнению с ЕАК скорее всего объясняется именно транс-конфигурацией молекулы ТК, другими словами, изолированностью в-аминогруппы от нейтрализующего ее карбоксила.
Имеются сведения, что антифибринолитические агенты (ЕАК и ТК) блокируют лизин-связывающие сайты не только в плазминогене, но и в уже образовавшемся (в каком-то количестве, несмотря на ингибирующий эффект) плаз-мине, препятствуя тем самым его воздействию на фибрин. Комплексы плазми-на с антифибринолитиком быстро инактивируются биологическими ингибиторами фибринолиза - а-2-антиплазмином и а-2-макроглобулином. И в этом механизме действия ТК обладает аналогичным преимуществом перед ЕАК -прочностью связывания.
Дополнительным механизмом гемостатического эффекта ТК является стимуляция синтеза коллагена, благодаря которой увеличивается эластичность фибринового сгустка, что также ускоряет остановку кровотечения.
ТК - синтетическая аминокислота, с молекулярной массой 157 дальтон (Да). Фармакокинетика ее препаратов подробно изучена. Разные авторы свидетельствуют об их быстрой всасываемости (в течение часа при внутривенном введении) и быстром (в течение суток) выведении из организма. Разнообразны и способы применения ТК: внутривенный, пероральный и местный. Наиболее стандартный современный протокол применения ТК рекомендует ее в дозах 10 мг/кг массы тела внутривенно три раза в день, причем первая доза должна вводиться непосредственно перед операцией. После операции ТК дается орально в дозах 15 - 20 мг/кг массы тела. Наряду с ТК предполагается использование заместительной терапии. Антифибринолитические препараты приобретают особую значимость в связи со снижением потребности в значительном увеличении концентрации факторов свертывающей системы крови.
Таким образом, учитывая механизм действия АВК и препаратов транек-самовой кислоты, представляется оправданным использование последних вместе с препаратами донорской плазмы с целью подготовки пациента к экстренному оперативному лечению в условиях ограниченного времени и отсутствия витамина К1.
Ю.М. Перова, И.Е. Смехова
ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ДЖЕНЕРИКОВ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия
На сегодняшний день Россия занимает лидирующие позиции среди европейских стран по количеству сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Самыми
