CC BY
12
Дальневосточный медицинский журнал. 2022. № 3. Far Eastern Medical Journal. 2022. № 3.
Оригинальное исследование
УДК 591.112:599.323.4-001.8-092.9
http://dx.doi.org/10.35177/1994-5191-2022-3-8
ОСОБЕННОСТИ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ БЕЛЫХ КРЫС,
ПОДВЕРГНУТЫХ СТРЕССОВЫМ ВОЗДЕЙСТВИЯМ И ВВЕДЕНИЮ НЕОПИАТНЫХ АНАЛОГОВ ЛЕЙ-ЭНКЕФАЛИНА В РАННИЕ ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ
Тимур Булатжанович Амиров1Н, Елена Николаевна Сазонова2
^Дальневосточный государственный медицинский университет, Хабаровск, Россия, team_7_a@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-0974-2994
Дальневосточный государственный медицинский университет, Хабаровск, Россия; Хабаровский филиал ФГБНУ Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания - НИИ охраны материнства и детства, Хабаровск, Россия, sazen@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8668-492X
Аннотация. Исследовали поведенческие реакции 7-суточных и 30-суточных белых крыс Вистар, подвергнутых внутриутробной гипоксии (ВУГ), а также эмоционально-болевому воздействию (ЭБВ) и введению пептидов -неопиатных аналогов лей-энкефалина - в неонатальном периоде онтогенеза. Было выявлено, что воздействие ВУГ и ЭБВ приводит к замедлению созревания сенсорно-двигательных рефлексов у 7-суточных животных (время поворота в тесте «Отрицательный геотропизм» было увеличено на 66 %); 30-суточные животные этой экспериментальной группы демонстрируют усиленную тревожность и «двигательную расторможенность» в тестах «Приподнятый крестообразный лабиринт» и «Открытое поле». Введение с 2 по 6 сутки жизни ежесуточно 100 мкг/кг пептида НАЛЭ (H - Phe - D-Ala - Gly - Phe - Leu - Arg - OH) практически нивелирует негативные ранние и отдаленные поведенческие последствия ВУГ и ЭБВ. Нейропротективный эффект значительно менее выражен при введении с 2 по 6 сутки жизни ежесуточно 100 мкг/кг пептида G (H - Phe - D-Ala - Gly -Phe - Leu - Gly - OH), отличающегося от НАЛЭ заменой С-концевой аминокислоты с Arg на Gly. Блокада оксида азота сопутствующим введением L-NAME (50 мг/кг) препятствует реализации как ранних (у 7-суточных животных), так и отдаленных (у 30-суточных животных) нейропротективных эффектов пептида НАЛЭ.
Ключевые слова: внутриутробная гипоксия, эмоционально-болевой стресс, поведение, аналоги лей-энкефалина
Для цитирования: Амиров Т.Б. Особенности поведенческих реакций белых крыс, подвергнутых стрессовым воздействиям и введению неопиатных аналогов лей-энкефалина в ранние онтогенетические периоды / Т.Б. Амиров, Е.Н. Сазонова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2022. - № 3. - С. 47-52. http://dx.doi. org/10.35177/1994-5191-2022-3-8.
PECULIARITIES OF BEHAVIORAL REACTIONS OF ALBINO RATS EXPOSED TO STRESS AND INTRODUCTION OF NON-OPIATE ANALOGUES OF LEU-ENKEPHALINS IN THE EARLY ONTOGENIC PERIODS
Timur B. Amirov1H, Elena N. Sazonova2
1HFar Eastern State Medical University, Khabarovsk, Russia, team_7_a@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-0974-2994 2Far Eastern State Medical University; Khabarovsk Affilate of Far Eastern Scientific Center of physiology and pathology of respiration - Research Institute of maternity and childhood protection, Khabarovsk, Russia, sazen@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8668-492X
Abstract. The authors studied behavioral reactions of 7-day and 30-day-old albino Wistar rats, exposed to intrauterine hypoxia as well as emotional-pain stress and were introduced peptides - non-opiate analogues of leu-enkephalins in the neonatal periods of ontogenesis. The authors found that exposure to intrauterine hypoxia as well as emotional-pain stumuli led to slowdown of sensor-motor reflexes maturation in 7-day-old animals (duration of turning in the test «Negative geotropism» increased by 66 %); 30-day-old animals in this experimental group demonstrated increased anxiety and «motor disinhibition» in the tests «Elevated plus-maze» and «Open field». Daily introduction from the second to sixth day of life of 100 mkg/kg peptide NALE (H - Phe - D-Ala Gly - Phe - Leu - Arg - OH) practically neutralizes negative early and remote behavioral consequences of intrauterine hypoxia as well as neonatal emotional-
FAR EASTERN MEDICAL JOURNAL / 2022 / № 3 FUNDAMENTAL MEDICINE
pain stress. Neuroprotective effect is less significantly expressed during introduction of 100 mkg/kg of the peptide G (H - Phe - D-Ala - Gly - Phe - Leu - Gly - OH) from the second to sixth day of life, differing from NALE by replacement of C-ending aminoacid from Arg to Gly. Nitrogen oxide blockade by the accompanying introduction of L-NAME (50mg/kg) hinders the realization of both early (in 7-day-old animals), and remote (in 30-day-old animals) neuroprotective effects of peptide NALE.
Keywords: intrauterine hypoxia, emotional-pain stress, behaviour, leu-enkephalin analogues
For citation: Amirov T.B. Peculiarities of behavioral reactions of albino rats exposed to stress and introduction of non-opiate analogues of leu-enkephalins in the early ontogenic periods / T.B. Amirov, E.N. Sazonova // Far Eastern medical journal. - 2022. - № 3. - P. 47-52. http://dx.doi.org/10.35177/1994-5191-2022-3-8.
Повреждающие воздействия в ранние онтогенетические периоды развития организма являются факторами риска развития множества заболеваний нервной системы: депрессии [15], биполярного расстройства [10], шизофрении [9], болезни Альцгеймера [12]. Внутриутробная гипоксия играет существенную роль в патогенезе синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей, основными проявления которого являются нарушения внимания и двигательная растор-моженность [6].
В ранее проведенных в нашей лаборатории исследованиях было установлено, что внутриутробная гипоксия (ВУГ) вызывает поведенческие отклонения у половозрелых белых крыс. Животные, подвергнутые ВУГ, проявляли признаки тре-
Материалы
Эксперименты были выполнены на белых крысах Вистар (n=230). Содержание животных осуществляли в соответствии с ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами». На проведение исследования было получено разрешение этического комитета ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России (протокол № 2 от 05.12.2019).
Для создания модели ВУГ, 3-месячных беременных крыс-самок помещали в барокамеру и подвергали гипобарической гипоксии ежедневно с 15 по 19 сутки беременности в течение 4 часов (с 9:00 до 13:00). При этом имитировали подъем на высоту 8 000 м над уровнем моря, что соответствовало давлению 294 мм рт. ст. и парциальному давлению кислорода 46 мм рт. ст. По данным литературы, такая гипоксия расценивается как тяжелая [3].
Хэндлинг новорожденного потомства с ежедневным отлучением от матери для внутрибрюшинного инъецирования растворов с 2 по 6 сутки жизни считали моделью эмоционально-болевого воздействия.
Осуществляли введение новорожденным животным следующих веществ:
• 0,9 % раствор хлорида натрия;
• пептид НАЛЭ (H - Phe - D-Ala - Gly - Phe -Leu - Arg - OH; ООО «Алмабион», Россия);
• пептид G (H - Phe - D-Ala - Gly - Phe - Leu -Gly - OH; ООО «Алмабион», Россия) - отличается от пептида НАЛЭ заменой С-концевой аминокислоты аргинин на глицин;
вожности, повышенной двигательной активности и рискованного поведения [8]. Введение неопи-атного аналога лей-энкефалина (пептида НАЛЭ -Phe - D-Ala - Gly - Phe - Leu - Arg) в неонатальном периоде вызывало нормализацию ряда поведенческих показателей. Пептид НАЛЭ не может действовать через опиоидные рецепторы, так как в его структуре отсутствует - N-концевая аминокислота тирозин, ответственная за аффинность к ним [13]. Механизмы нейропротективного действия пептида НАЛЭ оставались неясными.
В связи с этим, целью настоящего исследования была оценка роли C-концевой аминокислоты аргинин и системы оксида азота в реализации поведенческих эффектов пептида НАЛЭ.
и методы
• L-NAME (Sigma-Aldrich, США) - неселективный ингибитор фермента NO-синтетазы.
Введение исследуемых веществ производилось с 2 по 6 сутки жизни ежесуточно в дозах: пептид НАЛЭ 100 мкг/кг, пептид G 100 мкг/кг; L-NAME 50 мг/кг Объем вводимых растворов - 0,1 мл.
Животные были разделены на 6 групп: группа «Контроль» (n=36) - интактные животные, не подвергавшиеся какому-либо воздействию; группа «ЭБВ» (n=15) - крысы, перенесшие эмоционально-болевое воздействие с введением 0,9 % раствора хлорида натрия в периоде новорожденности; группа «ВУГ» (n=14) - крысы, перенесшие ВУГ и эмоционально-болевое воздействие с введением 0,9 % раствора хлорида натрия в периоде новорожденности; группа «ВУГ+НАЛЭ» (n=20) - крысы, перенесшие ВУГ и введение в периоде новорожденности пептида НАЛЭ; группа «ВУГ+G» (n=18) - крысы, перенесшие ВУГ и введение в периоде новорожденности пептида G; группа «ВУГ+НАЛЭ+L-NAME» (n=16) - крысы, перенесшие ВУГ, и введение в периоде новорожденности пептида НАЛЭ и L-NAME.
Поведение животных исследовали на 7 и на 30 сутки жизни. Поскольку в эти возрастные периода белые крысы являются неполовозрелыми, проводили оценку поведения животных обоего пола.
Для оценки поведения 7-суточных животных проводили тест «Отрицательный геотропизм»: фиксировали время полного разворота животного для получения корректного расположения в гравитационном поле Земли. Для оценки поведения 30-суточных животных прово-
дили тесты «Приподнятый крестообразный лабиринт» и «Открытое поле». В тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» регистрировали следующие показатели: время нахождения в центре лабиринта, время нахождения в закрытых и в открытых рукавах, количество входов в открытые и закрытые рукава, общую двигательную активность, время бездействия, время движения, время груминга, количество грумингов, све-шиваний и актов дефекаций. В тесте «Открытое поле» регистрировали показатели: время движения и бездействия, количество стоек, грумингов, принюхиваний и актов дефекаций, количество пересечений центральных и периферических секторов. Методики проведения поведенческих тестов отработаны в нашей лаборатории и многократно описаны в литературе [2, 4].
Статистическая обработка данных проводилась
чественные данные проверялись на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка и графического представления распределения. В случае нормального распределения для сравнения двух независимых выборок применялся ^критерий Стьюдента. Для сравнения дисперсий применяли критерий Ливеня. Выборки с ненормальным распределением сравнивали с использованием критерия Манна-Уитни (если дисперсии были равны) или критерия Колмогорова-Смирнова (если дисперсии были не равны). Для отображения данных в тексте и в таблицах использовали показатель медианы, после которого в квадратных скобках указывали первый и третий квартиль (Ме Q3]). Для всех критериев и тестов уровень значимости принимался равным 0,05.
с помощью программ Excel и Statistica 7.0. Коли-
Результаты и обсуждение
У 7-суточных белых крыс, подвергавшихся с 2 по 6 сутки жизни хэндлингу и внутрибрюшинному введению физиологического раствора (группа ЭБВ), мы наблюдали статистическую тенденцию к увеличению времени разворота в тесте «Отрицательный геотропизм» (Меконтроль=7,7 [4,8; 13,03]; МеЭБС=10,7 [7,43; 14,53]; 0,05<р<0,1). Это может говорить о замедлении созревания сенсорно-двигательных рефлексов у новорожденных животных. В возрасте 30 суток эти животные демонстрировали достоверное возрастание количества дефекаций в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» (табл. 1). Изменения остальных характеристик не были статистически достоверными. Тем не менее, мы зафиксировали
Таблица 1 — Поведение 30-суточных белых крыс исследуемых групп в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт»
уменьшение времени нахождения в открытых рукавах (на 40 %), снижение количества свешиваний (до 0) и увеличение времени груминга (на 53 %). В тесте «Открытое поле» была выявлена статистическая тенденция (0,05<р<0,1) к увеличению количества посещений центральных секторов, существенное (на 50%) возрастание количества посещений периферических секторов и дефекаций (табл. 2). Таким образом, 30-суточные животные, перенесшие ЭБВ в периоде новорожденности, демонстрировали увеличение горизонтальной двигательной активности («двигательную расторможенность») и вегетативный дисбаланс. Полученные нами данные сходны с опубликованными ранее [8, 7].
Контроль (n=37) ЭБВ (n=15) ВУГ (n=14) ВУГ+НАЛЭ (n=20) ВУГ+G (n=18) ВУГ+НАЛЭ+L-NAME (n=16)
Время нахождения в центре лабиринта, с 2,28 [0; 10] 2,47 [0,81; 5,34] 4,5 [2,8; 5,16] 7,5 * [2,385; 13] (p=0,048) 14,5* [3,14; 19] (p=0,0006) 7 [1,5; 17,915]
Время нахождения в закрытых рукавах, с 148 [90; 176] 166,07 [58; 178,99] 151 [101,63; 173] 125,5 [78; 159,5] 141,5 [97; 163] 134 [73,945; 167]
Время нахождения в открытых рукавах, с 16 [0; 76] 9,8 [0; 104] 22,755 [0; 51,86] 20 [5; 60,12] 19 [7; 56,4] 44 [17,955; 91,5]
Количество входов в открытые рукава 1 [0; 2] 1 [0; 2] 2 [0; 2] 1 [1; 2] 2* [1; 3] (p=0,04) 2 [1; 3,5]
Количество входов в закрытые рукава 1 [1; 2] 1 [1; 2] 2 [1; 3] 2 [1; 4] 2 [1; 4] 2 [1; 3,5]
Общая двигательная активность 2 [1; 4] 2 [1; 3] 3,5 [1; 5] 3 [2; 5,5] 4 [3; 8] 4,5* [2; 8] (p=0,03)
Время бездействия, с 35 [15; 52,23] 30 [14,04; 60,82] 21 [8; 126,33] 11,5 [3,5; 95,04] 12 [5; 92] 9,5 [5,5; 59,5]
Время движения, с 145 [127,77; 165] 150 [119,18; 65,96] 156,5 [53,67; 172] 168,5 [84,96; 176,5] 168 [88; 175] 170,5 [120,5; 174,5]
Время груминга, с 7 [3; 18] 10,73 [7; 23,57] 8,73 [6; 17] 5 [0; 13] 7,715 [2; 17,33] 6,66 [0; 15,5]
Количество грумингов 1 [1; 2] 1 [1; 2] 1 [1; 2] 1 [0; 2] 1 [1; 2] 1 [0; 2]
Количество свешиваний 1 [0; 3] 0 [0; 2] 1,5 [1; 4] 1 [0; 3] 1,5 [0; 4] 2 [0; 6,5]
Количество стоек 5 [3; 9,5] 8 [3; 18] 5 [4; 9] 6 [4,5; 11] 8,5 [5; 12] 6 [4; 10,5]
Количество дефекаций 0 [0; 1] 1* [0; 2] (p=0,04) 0,5 [0; 1] 0 [0; 1] 0 [0; 1] 0 [0; 1]
Примечание. * - статистические значимое отличие (p<0,05) от показателя контрольной группы.
РД1? ЕАЭТЕРМ МЕОЮМ .Юи1?МД1. / 2022 / № 3 ЕиЫОАМЕ1\1ТА1_ МЕО!С!ЫЕ
Таблица 2 — Поведение 30-суточных белых крыс исследуемых групп в тесте «Открытое поле»
Контроль (п=37) ЭБВ (п=15) ВУГ (п=14) ВУГ+НАЛЭ (п=20) ВУГ+G (п=18) ВУГ+НАЛЭ+L-NAME (п=16)
Время движения, с 145 [124; 165] 147 [125; 160] 131,5 [110; 160] 128 [91; 160] 135 [119; 162] 139 [132; 169]
Время бездействия, с 35 [15; 56] 33 [20; 55] 48,5 [20; 70] 52 [20; 89] 45 [18; 61] 41 [11; 48]
Количество стоек 5 [2; 6] 6 [3; 8] 4 [3; 6] 7 [3; 8] 6 [4; 8] 6 [4; 10]
Количество пересеченных секторов 56 [35; 90] 81,5 [47; 100] 65,5 [56; 93] 81 [50; 98] 98* [75; 121] (р=0,001) 118,5* [96; 128] (р=0,0004)
Количество пересеченных периферических секторов 53 [32; 89] 80 [46; 92] 62,5 [54; 83] 79 [48; 96] 96* [72; 120] (р=0,001) 116* [94; 126] (р=0,0004)
Количество пересеченных центральных секторов 2 [1; 3] 3 [2; 4] 3 [2; 5] 2 [2; 3] 3 [2; 7] 2 [2; 3]
Количество грумингов 1 [1; 2] 1 [1; 2] 2,5* [2; 3] (р=0,003) 1 [1; 3] 2* [1; 3] (р=0,007) 1,5 [1; 3]
Количество дефекаций 1 [0; 2] 1,5 [0; 4] 2 [0; 3] 1 [0; 2] 1 [0; 2] 0,5 [0; 1]
Количество принюхиваний 22 [15; 31] 26 [16; 31] 22,5 [18; 32] 22 [16; 33] 29* [26; 39] (р=0,019) 29,5 [21; 34]
Примечание. * - статистические значимое отличие (р<0,05) от показателя контрольной группы.
Последствия неонатального стресса были значительно более выраженными у животных, перенесших ВУГ в сочетании с неонатальным введением физиологического раствора (группа «ВУГ»). В тесте «Отрицательный геотропизм» у животных этой группы отмечалось достоверное (на 65 %) увеличение времени разворота по сравнению с контрольной группой (Мешн1роль=7,7 [4,8; 13,03]; МеВуг= 12,8 [9,57; 17]; р<0,05). У 30-суточных животных группы «ВУГ» в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» не было получено статистически достоверных отличий по сравнению с контрольной группой (табл. 1). При этом следует отметить следующие изменения: возрастание общей двигательной активности (на 75 %) и времени груминга (на 25 %). В тесте «Открытое поле» достоверно увеличилось количество грумингов (в 2,5 раза); значимо повысилось количество дефекаций (в два раза) (табл. 2). Повышение количества и времени груминга в литературе описываются термином «смещенная двигательная активность», которая отражает уровень тревожности у животных [5]. Подобные изменения описывают и другие авторы, работы которых посвящены реакциям экспериментальных животных на стрессовые воздействия [1]. Полученные результаты свидетельствуют, что 30-суточные животные, подвергнутые ВУГ и неонатальному эмоционально-болевому стрессу, демонстрируют усиленную тревожность и «двигательную расторможенность».
У 7-суточных крыс, получавших инъекции пептида НАЛЭ после ВУГ (группа «ВУГ+НАЛЭ»), мы наблюдали нормализацию времени разворота в тесте «Отрицательный геотропизм»: по этому показателю данная группа животных не отличалась достоверно от контрольной группы (Ме =7,7 [4,8; 13,03];
г ^ 4 контроль ' ' ' ' J '
МеВУГ+НАЛЭ=9,3 [7,92; 13;84]; р>0,05). У 30-суточных животных группы «ВУГ+НАЛЭ» в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» время нахождения в центре лабиринта было достоверно больше по срав-
нению с контролем (табл. 1). При анализе результатов теста «Открытое поле» была выявлена статистическая тенденция к увеличенному количеству стоек (табл. 2). По остальным показателям не было выявлено статистически значимых различий с контрольной группой: не наблюдалось существенных изменений двигательной активности, времени груминга и количества дефекаций. Таким образом, можно сделать вывод, что неонатальное введение пептида НАЛЭ способно нормализовать ранние и отдаленные поведенческие отклонения у крыс, перенесших ВУГ и ранний пост-натальный стресс.
Нейропротективный эффект пептида НАЛЭ может быть обусловлен содержанием в его структуре аминокислоты аргинин [14, 11]. Для проверки роли аминокислоты аргинин в эффектах неопиатного аналога лей-энкефалина, мы провели исследование оригинального пептида G, отличающегося от НАЛЭ заменой С-концевой аминокислоты аргинин на глицин. При анализе поведенческих тестов, проведенных на 7 сутки жизни у крыс, получавших инъекции пептида G после ВУГ (группа «ВУГ+G»), мы наблюдали отсутствие достоверного отличия времени разворота в тесте «Отрицательный геотропизм» от контрольного показателя (Ме =7,7 [4,8; 13,03]; Мет.., =
4 контроле ^ ^ ^ ' ' -1' ВУГ+О
11,7 [6,94; 22,7]; р>0,05). Вместе с тем, следует отметить, что в этой группе показатель времени поворота был на 51 % выше контроля и на 25,4 % выше аналогичного показателя группы «ВУГ+НАЛЭ». При анализе поведенческих тестов у 30-суточных животных группы «ВУГ+G» мы получили следующие результаты. В тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» существенно увеличивалось время нахождения в центре лабиринта - в 6,4 раза по сравнению с контрольной группой и в 3,2 раза по сравнению с группой ВУГ (табл. 1). Также достоверно (в 2 раза) увеличивалось количество входов в открытые рукава по сравнению с контрольной группой. В тесте «Открытое
поле» у животных этой группы мы наблюдали достоверное увеличение количества пересеченных секторов, количество грумингов и принюхиваний (табл. 2). Отмечалась статистическая тенденция к увеличению количества стоек и посещений центральных секторов. Эти изменения можно расценивать как проявление «двигательной расторможенности». В целом, можно отметить, что замена С-концевой аминокислоты в структуре неопиатного аналога лей-энкефалина существенно модифицирует влияние неонатального введения пептида на поведенческие реакции животных.
Чтобы проверить гипотезу о вовлечении системы оксида азота в реализацию эффектов пептида НАЛЭ, мы включили в исследование группу животных, которым, после воздействия ВУГ, вместе с пептидом НАЛЭ вводили неселективный ингибитор Ш-синтетазы L-NAME (группа «ВУГ+НАЛЭ+L-NAME»). У 7-суточных животных этой экспериментальной серии мы наблюдали достоверное увеличение времени поворота в тесте «Отрицательный геотропизм» (Ме =7,7 [4,8; 13,03]; Ме_н.пад ыд =13,7
^ контроле ^ ^ ^ ' ' -1' БУГ+НАЛЭ+Ь-КАМЕ '
[10,16; 20,66]; р<0,05). Следует отметить, что показатель группы «ВУГ+НАЛЭ+L-NAME» также достоверно превышал аналогичный параметр групп «ЭБВ»
(МеэБВ=10,7 [7,43; 14,53]; MeБУГ+НАЛЭ+L-NAME=13,7 [10,16 20,66]; р<0,05) и «ВУГ+НАЛЭ» (МеВУГ+НАЛЭ=9,3 [7,92; 13;84]; МеВ^^^^ 13,7 [10,16; 20,66]; р<0,05).
У 30-суточных животных группы «ВУГ+НАЛЭ+L-NAME» в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» выявлено достоверное увеличение общей двигательной активности, по сравнению с контролем (таблица 1). В тесте «Открытое поле» зарегистрировано достоверное возрастание (почти в два раза) количества посещений периферических секторов и общего количества пересеченных секторов (таблица 2). Таким образом, блокада оксида азота препятствует реализации как ранних (у 7-суточных животных), так и отдаленных (у 30-суточных животных) нейропротектив-ных эффектов пептида НАЛЭ.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о выраженном нейропротективном влиянии неонатального введения пептида НАЛЭ у животных, подвергнутых неблагоприятному воздействиям в ранние периоды онтогенеза. В механизмах реализации эффектов пептида НАЛЭ значимую роль играет С-концевая аминокислота аргинин, поскольку модифицированный неопиатный аналог лей-энкефалина с заменой С-концевой аминокислоты аргинин на аминокислоту глицин давал значительно менее выраженный корректирующий эффект. Полное нивелирование позитивных эффектов пептида НАЛЭ сопутствующей блокадой NO-синтазы свидетельствует о значимой роли системы оксида азота в нейропротективном действии пептида.
Список источников
3
Гостюхина А.А., Самощина Т.А., Светлик М.В. и др. Поведенческая активность крыс в «открытом поле» после световой или темновой деприваций и физического переутомления // Бюллетень сибирской медицины. - 2016. - № 15 (3). - С. 16-23.
Григорьев Н.Р., Баталова Т.А., Кириченко Е.Ф., Сергиевич А.А., Чербикова Г.Е. Типологические особенности поведения крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2007. - Т. 93, № 8. - С. 817-826. Зарубина И.В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 31-48.
Карасёв А.В., Лебедев С.В., Гарац Т.В., Шаримбжанова А.В., Макаров А.М., Володин Н.Н., Чехонин В.П. Мониторинг двигательных нарушений при тяжелом гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга крыс 7-дневного возраста // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, № 6. - С. 614-618.
Мамылина Н.В. Анализ поведенческой активности экспериментальных животных, перенесших эмоционально-болевой стресс // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 5.
Маткеева А.Т., Ашералиев М.Е., Маймерова ГШ. Факторы риска у детей с СДВГ в сочетании с соматической патологией // Бюллетень науки и практики. - 2020. - № 5. - С. 120-127. DOI: 10.33619/2414-2948/54/15. Сазонова Е.Н., Симанкова А.А., Лебедько О.А., Тимошин С.С. Влияние антенатальной гипоксии на поведенческие реакции половозрелых белых крыс // Дальневосточный медицинский журнал. - 2011. - № 4. -С. 89-92.
8. Симанкова А.А. Влияние антенатальной гипоксии на некоторые структурно-функциональные показатели головного мозга новорожденных белых крыс // Успехи науки и естествознания. - 2011. - № 8. - С. 132-133.
9. Allen K.M., Fung S.J., Shannon Weickert С. Cell proliferation is reduced in the hippocampus in schizophrenia // Australian & New Zealand Journal ofPsychiatry. - 2016. - Vol. 50 (5). - P. 473-480. DOI: 10.1177/0004867415589793.
10. Cao B., Passos I.C., Mwangi B., Bauer I.E., Zunta-Soares G.B., Kapczinski F., Soares J.C. Hippocampal volume and verbal memory performance in late-stage bipolar disorder // Journal of Psychiatric esearch. - 2016. - Vol. 73. -P. 102-107. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2015.12.012.
Edwards A.B., Anderton R.S., Knuckey N.W., Meloni B.P. Perinatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy and Neuroprotective Peptide Therapies: A Case for Cationic Arginine-Rich Peptides (CARPs) // Brain Sciences. -2018 Aug. - Vol. 8 (8). - P. 147. DOI: 10.3390/brainsci8080147.
6
7
FAR EASTERN MEDICAL JOURNAL / 2022 / № 3 FUNDAMENTAL MEDICINE
12. Frontinan-Rubio J., Sancho-Bielsa F.J., Peinado J.R., LaFerla F.M., Gimenez-Llort L., Duran-Prado M., Alcain FJ. Sex-dependent co-occurrence of hypoxia and P-amyloid plaques in hippocampus and entorhinal cortex is reversed by long-term treatment with ubiquinol and ascorbic acid in the 3 x Tg-AD mouse model of Alzheimer's disease // Molecular and Cell Neuroscience. - 2018 Oct. - Vol. 92. - P. 67-81. DOI: 10.1016/j.mcn.2018.06.005.
13. Koneru A., Satyanarayana S., Rizwan Sh. Endogenous Opioids: Their Physiological Role and Receptors // Global Journal of Pharmacology. - 2009. - Vol. 3 (3). - P. 149-153.
14. Meloni B.P., Milani D., Edwards A.B., et al. Neuroprotective peptides fused to arginine-rich cell penetrating peptides: Neuroprotective mechanism likely mediated by peptide endocytic properties // Pharmacology and Therapeutics. - 2015 Sep. - Vol. 153. - P. 36-54. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2015.06.002.
15. Wang B., Zeng H., Liu J., Sun M. Effects of Prenatal Hypoxia on Nervous System Development and Related Diseases // Frontiers in Neuroscience. - 2021 Oct. - Vol. 15. - Art. 755554. DOI: 10.3389/fnins.2021.75555.
References
1. Gostuykhina A.A., Zamoshchina T.A., Svetlik M.V., et al. Behavioral activity of rats in the «open field» after light or dark deprivation and physical exhaustion // Bulletin of Siberian Medicine. - 2016. - № 15 (3). - Р. 16-23.
2. Grigoryev N.R., Batalova T.A., Kirichenko E.F., Sergievich A.A., Cherbikova G.E. Typological features of the rats' behavior // Russian Journal of Physiology named after I.M. Sechenov. - 2007. - Vol. 93, № 8. - P. 817-826.
3. Zarubina I.V Modern view on pathogenesis of hypoxia and its pharmacological correction // Clinical Pharmacology and Drug Therapy Reviews. - 2011. - Vol. 9, № 3. - P. 31-48.
4. Karasev A.V, Lebedev S.V, Garats T.V., Sharimbzhanova A.V, Makarov A.M., Volodin N.N., Chekhonin VP. Monitoring of movement disorders in severe hypoxic-ischemic brain damage in 7-day-old rats // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2010. - Vol. 149, № 6. - P. 614-618.
5. Mamylina N.V. Analysis of the behavioral activity of experimental animals exposed to emotional and pain stress // Modern Problems of Science and Education. - 2011. - № 5.
6. Matkeeva A.T., Asheraliev M.E., Maymerova G.Sh. Risk factors in children with ADHD in combination with somatic pathology // Bulletin of Science and Practice. - 2020. - № 5. - P. 120-127. DOI: 10.33619/2414-2948/54/15.
7. Sazonova E.N., Simankova A.A., Lebedko O.A., Timoshin S.S. Influence of antenatal hypoxia on the behavioral responses of sexually mature white rats // Far Eastern Medical Journal. - 2011. - № 4. - P. 89-92.
8. Simankova A.A. Influence of antenatal hypoxia on some structural and functional parameters of the brain of newborn white rats // Advances in Current Natural Sciences. - 2011. - № 8. - P. 132-133.
9. Allen K.M., Fung S.J., Shannon Weickert C. Cell proliferation is reduced in the hippocampus in schizophrenia // Australian & New Zealand Journal of Psychiatry. - 2016. - Vol. 50 (5). - P. 473-480. DOI: 10.1177/000486741 5589793.
10. Cao B., Passos I.C., Mwangi B., Bauer I.E., Zunta-Soares G.B., Kapczinski F., Soares J.C. Hippocampal volume and verbal memory performance in late-stage bipolar disorder // Journal of Psychiatric esearch. - 2016. - Vol. 73. -P. 102-107. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2015.12.012.
11. Edwards A.B., Anderton R.S., Knuckey N. W., Meloni B.P. Perinatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy and Neuroprotective Peptide Therapies: A Case for Cationic Arginine-Rich Peptides (CARPs) // Brain Sciences. - 2018 Aug. - Vol. 8 (8). - P. 147. DOI: 10.3390/brainsci8080147.
12. Frontinan-Rubio J., Sancho-Bielsa F.J., Peinado J.R., LaFerla F.M., Gimenez-Llort L., Duran-Prado M., Alcain FJ. Sex-dependent co-occurrence of hypoxia and P-amyloid plaques in hippocampus and entorhinal cortex is reversed by long-term treatment with ubiquinol and ascorbic acid in the 3 x Tg-AD mouse model of Alzheimer's disease // Molecular and Cell Neuroscience. - 2018 Oct. - Vol. 92. - P. 67-81. DOI: 10.1016/j.mcn.2018.06.005.
13. Koneru A., Satyanarayana S., Rizwan Sh. Endogenous Opioids: Their Physiological Role and Receptors // Global Journal of Pharmacology. - 2009. - Vol. 3 (3). - P. 149-153.
14. Meloni B.P., Milani D., Edwards A.B., et al. Neuroprotective peptides fused to arginine-rich cell penetrating peptides: Neuroprotective mechanism likely mediated by peptide endocytic properties // Pharmacology and Therapeutics. - 2015 Sep. - Vol. 153. - P. 36-54. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2015.06.002.
15. Wang B., Zeng H., Liu J., Sun M. Effects of Prenatal Hypoxia on Nervous System Development and Related Diseases // Frontiers in Neuroscience. - 2021 Oct. - Vol. 15. - Art. 755554. DOI: 10.3389/fnins.2021.75555.
Вклад авторов: все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Contribution of the authors: the authors contributed equally to this article.
The authors declare no conflicts of interests.
Статья принята к публикации 31.07.2022.
The article was accepted for publication 31.07.2022.
