Научная статья на тему 'Особенности поражения периферической нервной системы при множественной миеломе'

Особенности поражения периферической нервной системы при множественной миеломе Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
2984
380
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Неврологический журнал
Scopus
ВАК
RSCI
Область наук
Ключевые слова
МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА / ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА / М-ПРОТЕИН-АССОЦИИРОВАННАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ / АМИЛОИДНАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ / БОРТЕЗОМИБ-АССОЦИИРОВАННАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ / ТАЛИДОМИД-АССОЦИИРОВАННАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ / MULTIPLE MYELOMA / PERIPHERAL NERVOUS SYSTEM / AMYLOID POLYNEUROPATHY / M-PROTEIN-ASSOCIATED POLYNEUROPATHY / BORTESOMIB-ASSOCIATED POLYNEUROPATHY / TALIDOMID-ASSOCIATED POLYNEUROPATHY

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Григорьева Вера Наумовна, Стамо Анна Петровна, Авдонина Юлия Дмитриевна, Беляков Кирилл Михайлович

В статье приведен обзор научных публикаций последних лет, посвященных проблеме поражения периферической нервной системы при множественной миеломе. Представлены данные о частоте встречаемости, патогенезе и клинике М-протеин-ассоциированных, амилоидных, бортезомиб-ассоциированных и талидомид -ассоциированных полиневропатий при данной патологии. Описан клинический случай множественной миеломы у 45-летней пациентки, первым клиническим проявлением которой явилась полиневропатия.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Григорьева Вера Наумовна, Стамо Анна Петровна, Авдонина Юлия Дмитриевна, Беляков Кирилл Михайлович

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The pattern of peripheral nervous system deterioration in multiple myeloma

The article provides a review of recent scientific publications concerning peripheral nervous system disorders in multiple myeloma. The prevalence, pathogenesis and symptoms of M-protein-associated polyneuropathy, amyloid polyneuropathy, bortesomib-associated polyneuropathy and thalidomid-associated polyneuropathy are presented. A case of 45-years old patient with sensor and motor polyneuropathy as the first symptom of multiple myeloma is presented.

Текст научной работы на тему «Особенности поражения периферической нервной системы при множественной миеломе»

ЛЕКЦИЯ/ОБЗОР

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.833-06:616-006.448]-036.1

ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ Обзор литературы и собственное наблюдение

В.Н. Григорьева*, А.П. Стамо*, Ю.Д. Авдонина*, К.М. Беляков**

*ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава России, **ГБУЗ Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко Минздрава России

В статье приведен обзор научных публикаций последних лет, посвященных проблеме поражения периферической нервной системы при множественной миеломе. Представлены данные о частоте встречаемости, патогенезе и клинике М-протеин-ассоциированных, амилоидных, бортезомиб-ассоциированных и талидо-мид-ассоциированных полиневропатий при данной патологии. Описан клинический случай множественной миеломы у 45-летней пациентки, первым клиническим проявлением которой явилась полиневропатия.

Ключевые слова: множественная миелома, периферическая нервная система, М-протеин-ассоциированная полиневропатия, амилоидная полиневропатия, бортезомиб-ассоциированная полиневропатия, талидомид-ассоциированная полиневропатия

The article provides a review of recent scientific publications concerning peripheral nervous system disorders in multiple myeloma. The prevalence, pathogenesis and symptoms of M-protein-associated polyneuropathy, amyloid polyneuropathy, bortesomib-associated polyneuropathy and thalidomid-associated polyneuropathy are presented. A case of 45-years old patient with sensor and motor polyneuropathy as the first symptom of multiple myeloma is presented.

Key words: multiple myeloma, peripheral nervous system, M-protein-associated polyneuropathy, amyloid polyneuropathy, bortesomib-associated polyneuropathy, talidomid-associated polyneuropathy

Множественная миелома (ММ), миеломная болезнь или плазмоклеточная миелома является одной из самых частых форм злокачественных лимфопро-лиферативных заболеваний: заболеваемость ММ составляет 3—5 человек на 100 000 населения в год [1, 2, 17, 18, 30].

ММ происходит из В-лимфоцитов, сохраняющих способность к дифференцировке до плазматических клеток. Миеломная болезнь характеризуется инфильтрацией костей скелета патологическими плазмоцитами, возникновением очагов остеоли-

*Россия, Нижний Новгород, 603005, пл. Минина и Пожарского, 10/1

Russia, Nizhni Novgorod, 603005, Minina i Pozharskogo pl., 10/1

Сведения об авторах:

Григорьева Вера Наумовна — д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России, e-mail: vrgr@ yandex.ru

Стамо Анна Петровна — аспирант каф. неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России, e-mail: Stamo-Anna@yandex.ru Авдонина Юлия Дмитриевна — канд. мед. наук, доц. кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России, e-mail: j.d.avdonina@gmail.com

Беляков Кирилл Михайлович д-р мед. наук, зав. отд-ем функциональной диагностики ГБУЗ Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко, e-mail: kirmih@ mail.ru

зиса и наличием аномального моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче. В норме молекулы иммуноглобулинов (^), выполняющие функцию антител, включают 2 легкие и 2 тяжелые или 1 тяжелую (у, ц, а, 5 или е) и 1 легкую (к или белковые цепи. Тяжелая цепь ^ определяет его класс и подкласс. Выделяют такие иммуноглобулины, как ^О (у-тяжелая цепь), ^М (ц-тяжелая цепь), ^А (а-тяжелая цепь), (5-тяжелая цепь) и ^Б (е-тяжелая цепь) [3, 17]. У здорового человека ^ продуцируются плазматическими клетками, образующимися из плазмо-бластов в результате превращений В-лимфоцитов. При развитии ММ ряд генетических изменений приводит к тому, что один определенный клон плазматических клеток начинает бесконтрольно пролиферировать, инфильтрируя плоские кости, и синтезировать патологический который имеет аномальную структуру и утрачивает функцию нормального антитела. Такие «злокачественные» плазматические клетки обозначаются как «мие-ломные» клетки, а гиперпродуцируемый ими патологический ^ — как М-протеин (моноклональный ^ или парапротеин) [17]. Критериями диагностики ММ служат выявление более 10% атипичных плазматических клеток в пунктате костного мозга, обнаружение моноклонального протеина в сыворотке крови и моче и очагов остеолиза [2, 18].

Неврологические расстройства развиваются более чем у 20% больных ММ, и из них в 2—20% случаев

могут быть первыми клиническими проявлениями заболевания [8, 10]. Такие расстройства возникают в результате компрессии спинного мозга и его корешков эпидуральными плазмоцитомами, патологических переломов, а также вследствие уремии, гипер-кальцемии, геморрагического синдрома, побочного действия нейротоксических лекарств, сопутствующего амилоидоза [10, 12, 18, 28].

Головной мозг при ММ в патологический процесс вовлекается редко, приблизительно у 1% больных. Описаны такие тяжелые осложнения ММ, как гипераммонийная энцефалопатия, а также острая энцефалопатия, связанная с гиперкальциемией и/ или повышением вязкости крови [10, 28]. У большинства пациентов неврологические осложнения ММ связаны с поражением спинного мозга и периферической нервной системы, при этом последние изучены в наименьшей степени [17].

Сведения о частоте поражение периферической нервной системы сильно различаются у разных авторов, составляя от 3 до 40% [3, 26]. Из краниальных нервов при ММ описано поражение II, III, IV и VI пар [10, 18]. В частности, указывается на то, что поражение отводящего нерва возникает на поздних стадиях болезни, хотя иногда может быть и первым ее симптомом [20]. В целом черепные нервы страдают редко, что объясняется тем, что лишь в 3% случаев ММ представлена краниальными и интракраниальными очагами [18]. Что касается корешков спинномозговых нервов и периферических нервов конечностей, то данные о частоте их вовлечения в патологический процесс противоречивы. Так, J. Camacho и соавт. [10] диагностировали корешковые синдромы у 6 из 32 наблюдавшихся ими больных с ММ, а полиневропатию (ПНП) — у 8 из 32 больных. В то же время E.P. Bosch и B.E. Smith [9] отмечают, что у большинства пациентов с ММ имеются радикулярные боли и поражение корешков [9].

Наиболее частой формой поражения периферической нервной системы при ММ является ПНП. Клинически она выявляется в 3—13% случаев ММ [9, 16, 24, 25]. При проведении электроней-ромиографии (ЭНМГ) были получены более высокие показатели. Так, в исследовании E.P. Bosch и B.E. Smith ПНП обнаружена у 39% пациентов с ММ, в исследовании J. Haan и W.G. Peters у 40% больных [9, 16]. При этом у больного с уже диагностированной ММ может быть выявлена полиневропатия и у больного с ПНП при обследовании может быть найден М-протеин [9, 16].

В качестве причины ПНП и мононевропатий при данном типе гемобластоза обсуждается повреждающая роль М-протеина, амилоида, ауто-антител против ганглиозидов и миелин-ассоциированных гли-копротеинов (МАГ), а также токсическое влияние химиотерапевтических препаратов. Различают следующие виды ПНП: М-протеин-ассоциированные (иммуноопосредованные, диспротеинемические, па-рапротеинемические), амилоидные, бортезомиб-ассо-циированные, талидомид-ассоциированные, паранео-пластические и уремические.

При М-протеин-ассоциированных ПНП поражение нервных стволов обусловлено теми патологическими процессами, которые связаны непосредственно с ММ, а не с нейротоксическим действием препаратов, используемых для ее лечения, и не с возникающей вследствие почечной недостаточности эндогенной интоксикацией. В частности, показано, что ПНП возникает в 20% случаев еще до начала лечения ММ [8]. Доказательством существования М-протеин-ассоциированных ПНП может также служить факт ухудшения симптоматики поражения периферической системы после отмены нейротоксичного препарата бортезомиба, поскольку такое ухудшение может быть объяснено лишь иммуноопосредованным повреждением нервных волокон [22].

Причинно-следственная связь между появлением М-протеина и развитием ПНП продолжает активно изучаться. Отмечается возможность взаимодействия патологических моноклональных Ig с антигенами миелиновой оболочки или аксонов, представленными гликопротеинами и гликолипи-дами [22]. Одной из форм гликолипидов являются ганглиозиды, т. е. гликосфинголипиды, содержащие одну или несколько остатков сиаловой кислоты в олигосахаридной цепи. Ганглиозиды обозначают сокращениями GM1, GM2, GM3, GDI, GD2, GT1 и др., где буква «G» представляет первую букву английского слова «ганглиозид», буквы «М», «D» и «Т» указывают на присутствие соответственно одного, двух или трех остатков сиаловой кислоты в молекуле, а цифры представляют собой условную степень деградации олигосахаридной цепи молекулы ганглиозида. Полагают, что при ПНП вовлечение в патологический процесс двигательных волокон связано прежде всего с антителами к GM1 и GD1a, в то время как поражение сенсорных волокон крупного калибра — с антителами к GD1b, а поражение тонких волокон — с антисульфатидными антителами [31]. В результате взаимодействия Ig с антигенами происходит накопление соответствующих комплексов между слоями миелина, что приводит к увеличению расстояния между ними и появлению характерных очагов поражения [9, 21]. Наиболее изучены механизмы развития ПНП при ММ с повышением продукции патологического IgM. Для моноклонального IgM доказана его способность аккумулироваться в периферических нервных стволах и оказывать на них повреждающее действие. Выявление в крови или сыворотке больных моноклонального IgM ассоциировано с наличием полиневропатии в 29—71% случаев [16, 26].

М-протеин-ассоциированную ПНП нередко считают частью синдрома POEMS. Сам термин «POEMS» — это акроним группы патологических состояний, включающих в себя полиневропатию, органомегалию, эндокринопатию, моноклональный протеин и кожные изменения (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M-protein, Skin changes). Однако следует помнить о том, что данный синдром

описан не только при ММ, но и при других парапро-теинемических гемобластозах [4, 21].

Клиника М-протеин-ассоциированной ПНП включает медленно прогрессирующие дистальные симметричные чувствительные нарушения восходящего типа, сопровождающиеся симметричной дисталь-ной мышечной слабостью и снижением или отсутствием сухожильных рефлексов. У большинства больных имеется поражение толстых миелиновых волокон, поэтому вибрационная и проприоцептив-ная чувствительность нарушена в большей степени, чем болевая и температурная [21].

Амилоидная ПНП представляет собой еще один вариант ПНП при ММ. ММ нередко ассоциирована с системным амилоидозом, при котором происходит внеклеточное отложение нерастворимых патологических фибриллярных белков в различных тканях и органах, в том числе в периферической нервной системе. При наиболее распространенном, так называемом АЬ-типе системного амилоидоза аномальные клоны плазматических клеток костного мозга продуцируют моноклональные амило-идогенные ^ с такими изменениями в структуре легких цепей, которые вызывают их склонность к образованию патологических нерастворимых и резистентных к протеолизу фибрилл, формирующих белковые агрегаты. Содержание плазматических клеток в костном мозге при АЬ-типе амилоидоза повышено до 5—10% (при миеломной болезни их содержание превышает 12%), а в состав фибриллярных отложений входят легкие цепи ^ или их фрагменты. АЬ-амилоидоз нередко развивается уже на фоне ММ, но может возникать и при отсутствии гематологической патологии. В последнем случае АЬ-амилоидоз описывается как «первичный» [28]. У больных с первичным амилоидозом повышена вероятность развития ММ, а множественная мие-лома часто осложняется системным амилоидозом (в 6—15% случаев). Этот факт затрудняет определение причинно-следственных связей между этими заболеваниями у конкретного больного и побуждает говорить об ассоциации соответствующих патологических процессов [29].

Из всех форм поражения периферической нервной системы при сочетании ММ с амилоидозом чаще всего встречаются компрессия срединного нерва в запястном канале и амилоидная ПНП [6, 16, 29]. Описаны и случаи нетипичной локализации амилоидных отложений, например, в тригеминаль-ном ганглии, корешках спинномозговых нервов и стволах пояснично-крестцового сплетения. В последнем случае в клинической картине отмечаются асимметричные чувствительные и двигательные расстройства в ногах, связанные с постепенно прогрессирующим поражением нервов нижних конечностей [6].

Частота амилоидной ПНП у больных ММ составляет около 5% [19]. Возможными причинами амилоидной ПНП считаются сдавление и ишемия стволов периферических нервов [6]. 1.Р.Уе^Ье8е и соавт. в качестве наиболее вероятного механизма

повреждения периферической нервной системы в случаях сочетания ММ с амилоидозом называют накопление нерастворимых амилоидных фибрилл между клетками, которое мешает нормальному функционированию последних [29]. Известно, что спинномозговые ганглии и симпатические ганглии являются излюбленными местами для отложения амилоида и в то же время кровоснабжаются сосудами с фенестрированным эндотелием. Такая анатомическая особенность повышает проницаемость гематоневрального барьера для протеинов с высокой молекулярной массой, в частности для амило-идогенных и поэтому именно в перечисленных невральных структурах прежде всего и откладывается амилоид. Предполагается, что в спинальных ганглиях амилоид начинает откладываться сначала вокруг мелких нейронов, поэтому тонкие волокна страдают раньше и в большей степени [29]. Такая гипотеза хорошо соотносится и с клиническими данными. Действительно, при амилоидной ПНП наблюдаются вегетативные нарушения (ор-тостатическая гипотензия, дисфункция ряда внутренних органов) и расстройства поверхностных видов чувствительности. После деструкции мелких нейронов в спинномозговых ганглиях развивается валлеровское перерождение, то есть гибель отростков нейронов на уровне периферических нервов, что сочетается с повышением проницаемости эндоневральных кровеносных сосудов для высокомолекулярных белков и способствует отложению амилоида в эндоневрии нервных стволов. В результате происходит прогрессирование ПНП с постепенным вовлечением толстых миелиновых волокон [29].

Клинически амилоидная ПНП является дисталь-ной, симметричной, прогрессирующей. На начальных стадиях преобладает сенсорная симптоматика. Парестезии и снижение чувствительности вначале возникают в дистальных отделах ног, но вскоре вовлекаются дистальные отделы рук. У большинства пациентов нарушения температурной и болевой чувствительности возникают раньше и выражены в большей степени, чем нарушения вибрационной и проприоцептивной чувствительности. Избирательное нарушение температурной и болевой чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей при относительной сохранности тактильной и проприоцептивной чувствительности позволяет заподозрить амилоидоз. Однако надо учитывать, что при амилоидной ПНП, хотя и редко, но встречается в равной степени выраженное снижение всех видов чувствительности или даже преобладание расстройств глубокой чувствительности вследствие преимущественного поражения толстых миелино-вых волокон [6, 9].

При амилоидной ПНП наблюдаются также слабость (от легкой до умеренной) и гипотрофия мышц, но по сравнению с чувствительными расстройствами они выражены существенно меньше и редко достигают значительной интенсивности [6, 9]. При тщательном клиническом исследовании

можно обнаружить, например гипотрофию мелких мышц стопы, хотя нередко она не привлекает должного внимания из-за того, что на первый план выходит утрата чувствительности. Сухожильные рефлексы в дистальных отделах обычно снижены или отсутствуют. Утолщение нервных стволов при пальпации в большинстве случаев не выявляется, несмотря на отложения амилоида. Нередко обнаруживаются трофические изменения кожи со снижением потоотделения. Вегетативные нарушения, распространяющиеся на систему потоотделения, желудочно-кишечный тракт или почки, с большой вероятностью указывают на наличие амилоидной вегетативной ПНП [6]. Ее происхождение связывают с накоплением амилоидного белка в вегетативных волокнах и ганглиях.

Таким образом, клинические проявления амилоидной ПНП с самого начала заболевания столь вариабельны, что в большинстве случаев для верификации диагноза ПНП требуется электрофизиологическое исследование периферических нервов, прежде всего их тонких миелиновых и немиелиновых чувствительных и вегетативных волокон. Собственно амилоидный характер ПНП может быть установлен по результатам биопсии ствола икроножного нерва [16].

ПНП при ММ также возникает как осложнение химиотерапии при использовании таких препаратов, как бортезомиб и талидомид. Бортезомиб (велкейд) по механизму своего действия является ингибитором протеасом — крупных белковых комплексов, способствующих поддержанию внутриклеточного гоме-остаза [13, 22]. По данным разных авторов, частота возникновения бортезомиб-ассоциированной ПНП у больных ММ варьирует от 21 до 75% [14, 22, 23, 26]. Патогенез нейронального повреждения, лежащего в основе бортезомиб-ассоциированной ПНП, весьма сложен. Важным механизмом поражения периферической нервной системы при лечении этим препаратом является нарушение регуляции нейротрофинов и гомеостаза Ca2+, а также торможение активации ядерного фактора каппа ß (NF-Kß) — транскрипционного фактора, регулирующего экспрессию целого ряда генов. Следствием является нарушение транскрипции фактора роста нерва, обеспечивающего выживание нейрона [5, 27].

Накопление бортезомиба происходит в нейронах спинномозговых ганглиев, приводя к их гибели. Описаны и другие возможные механизмы. В частности, G. Cavaletti и соавт. [11] показали, что токсическому эффекту при действии бортезомиба in vitro подвергаются прежде всего шванновские клетки и миелин, хотя одновременно может развиваться и аксональная дегенерация [13]. По данным E.P. Bosch и B.E. Smith, и S. Ravaglia и соавт., бортезомиб-ассоциированная ПНП в большинстве случаев является демиелинизирующей или аксо-нально-демиелинизирующей, хотя P. Sonneveld и J.L.M. Jongen указывают на то, что при лечении данным препаратом развивается ПНП аксонально-го типа [9, 22, 27].

Клинически бортезомиб-ассоциированная ПНП является преимущественно сенсорной и сенсорно-моторной [14, 23, 24, 26]. Сенсорные волокна страдают в большей степени, но двигательные волокна также вовлекаются в патологический процесс [23, 27]. В частности, S. Ravaglia и соавт. по данным ЭНМГ обнаружили при бортезомиб-ассоциированной ПНП вовлечение в патологический процесс моторных волокон у всех обследованных ими пациентов [22]. A. Corso и соавт. описывают наличие клинически выраженных двигательных нарушений в 6% случаев, а P.G. Richardson и соавт. — в 15% случаев [13, 23]. В клинике бортезомиб-ассоциированной ПНП отмечаются парестезии, гипер- и/или гипестезия, болевой синдром, сенситивная атаксия (в результате нарушения глубокой чувствительности), мышечная слабость. Выраженность симптоматики в большинстве случаев является умеренной, но, несмотря на это, данная патология может значительно ограничивать повседневную жизнедеятельность пациента, особенно в случаях преобладания болевого синдрома [23].

Бортезомиб-ассоциированная ПНП возникает уже в течение первых трех—пяти курсов введения препарата, при этом частота ее возникновения увеличивается с количеством его дозы. Таким образом, бортезомиб-ассоциированная ПНП является дозо-зависимой и, что важно, обратимой [23]. Она течет тяжелее у пациентов, ранее уже имевших ПНП иной природы [22, 23].

Другой полиневропатией, связанной с побочным действием используемых для лечения ММ лекарственных препаратов, является талидомид-ассоции-рованная ПНП. Талидомид в настоящее время применяется крайне редко, так как обладает сильным тератогенным действием, но все же в ряде стран он иногда используется в терапии ММ. Талидомид-ас-социированная ПНП была описана еще в 1960-е годы у 25—75% пациентов и была признана наиболее частым проявлением токсического эффекта этого препарата [8, 23, 27]. В основе талидомид-ассоцииро-ванной ПНП лежит повреждение спинномозговых ганглиев и нервных волокон большого диаметра [7, 23]. Эта форма ПНП является кумулятивной, дозо-зависимой и возникает уже приблизительно через месяц после введения препарата, сохраняясь после его отмены. Клинически она является аксональной сенсорной или сенсорно-моторной ПНП с болезненными парестезиями, слабостью, тремором и сенситивной атаксией. Характерно значительное снижение тактильной чувствительности и выраженный болевой синдром. Все проявления симметричны: в патологический процесс вначале вовлекаются дис-тальные отделы конечностей, позднее — проксимальные отделы [23, 27].

В связи с высоким риском лекарственно-ассоциированной ПНП в процессе химиотерапии больных с ММ рекомендуется проводить мониторинг неврологического статуса больного с целью своевременного выявления первых признаков вторичного полиневропатического синдрома. В случае возник-

новения таких признаков показана коррекция доз нейротоксических препаратов (талидомида и бор-тезомиба) [5, 27].

Больным с ПНП при ММ рекомендовано проведение симптоматической терапии, направленной прежде всего на уменьшение болевого синдрома. Лечение невропатической боли при множественной миеломе на первом этапе включает применение определенных антиконвульсантов (габапентин и прегабалин) и антидепрессантов (трицикличе-ские антидепрессанты и антидепрессанты — ингибиторы захвата как серотонина, так и нора-дреналина). Опиоидные анальгетики и трамадол рекомендуются в качестве терапии второй линии, хотя при резко выраженном остром болевом синдроме они иногда могут использоваться в качестве препаратов первого ряда. Другие антиконвульсан-ты и кетамин рекомендуются как препараты третьей линии и только в отдельных случаях назначаются во вторую очередь [27].

Для лечения больных с ПНП при ММ также применяются низкие дозы витаминов и антиоксидантов, а именно витаминов В, С, Е, альфа-липоевой кислоты, глутатиона и ацетил-Ь-карнитина. Показана коррекция недостаточности витамина В12 и фолиевой кислоты [5]. Высокие дозы витамина С и В6 не рекомендуются в связи с тем, что они отрицательно влияют на течение ММ. В частности, витамин В, может способствовать развитию сенсорной ПНП у больных с почечной недостаточностью и у больных, находящихся на диете с ограничением белков. Что касается витамина С, то он способен вмешиваться в метаболизм бортезомиба и уменьшать его цитотоксическое терапевтическое действие [5]. Подчеркивается, что для уточнения оптимальных доз нейропротективных препаратов при ММ требуются дальнейшие исследования [5].

Приводим собственное клиническое наблюдение.

Пациентка Н., 45 лет, поступила в гематологическое отделение в марте 2012 г. с жалобами на слабость, тошноту, онемение и чувство «ползания мурашек» в ногах, периодические «прострелы, похожие на удары током», боли и ощущение «зябкости» в стопах. За два года до этого пациентка впервые стала испытывать онемение и «покалывание» в нижних конечностях, по поводу чего была проконсультирована неврологом, который установил диагноз: полиневропатия неясного генеза». Проведение курса неспецифического лечения по поводу ПНП эффекта не дало. В 2011 г. боли в ногах постепенно усилились. При стационарном обследовании была обнаружена протеинурия, проведена нефробиопсия и установлен диагноз «Амилоидоз почек». Было назначено лечение колхицином, однако курсы терапии больная проводила нерегулярно. На протяжении последних месяцев 2011 г. отмечалось ухудшение состояния в виде нарастания общей слабости, усиления головокружения и быстрого похудения со снижением массы тела на 8 кг.

Для уточнения диагноза в марте 2012 г. пациентка была направлена в гематологическое отделе-

ние. При поступлении: состояние тяжелое, кожные покровы бледные, чистые. Тоны сердца звучные, ритмичные, ЧСС 76 в 1 мин, АД 140/90 мм рт. ст. Дыхание ослаблено в нижних отделах легких, хрипов не выслушивается. Живот мягкий, безболезненный, печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см. Отмечается пастозность дистальных отделов нижних конечностей. При проведении дополнительных методов обследования были выявлены: анемия со снижением уровня гемоглобина до 73 г/л, повышение СОЭ (70 мм/ч), азотемия (мочевина 17,5 ммоль/л, креатинин 1214 мкмоль/л, клиренс креатинина 10,8 мл/мин), плазматическая инфильтрация костного мозга по данным миело-графии (23% плазматических клеток), монокло-нальная секреция ^ А ^-типа и белок Бенс-Джонса по данным иммунохимического исследования белкового спектра сыворотки крови и суточной мочи (М-градиент 40 г/л). По данным обзорной рентгенографии всех костей скелета патологических изменений не выявлено.

В связи с жалобами на боли и парестезии в ногах больная была осмотрена неврологом. В неврологическом статусе: сознание ясное, ориентация в месте, времени и собственной личности сохранена. Речь не нарушена. Астенизирована, при разговоре быстро истощается. Менингеальные симптомы отрицательные, со стороны черепных нервов патологии не выявлено. Мышечный тонус в конечностях не изменен, мышечная сила несколько снижена в дистальных отделах ног до 4 баллов. Рефлексы с рук и коленные рефлексы снижены (Б=8), ахилловы отсутствуют. Координаторные пробы выполняет с незначительной интенцией. В пробе Ромберга отмечается легкое пошатывание. Гипестезия поверхностных видов чувствительности в ногах по полиневритическому типу (по типу «носков»). Снижение вибрационной чувствительности в дистальных отделах ног. Мы-шечно-суставное чувство в норме. Симптом Ласега отрицательный с двух сторон. Имеются умеренные вазомоторные и трофические нарушения в области голеней и стоп в виде побледнения и сухости кожи, отечности мягких тканей, гиперкератоза кожи и ногтевых лож.

Для уточнения характера полиневропатии была проведена электронейромиография, выявившая снижение амплитуды мышечных ответов (М-ответов) при стимуляции малоберцовых нервов, потенциалов действия с икроножных нервов, амплитуды вызванного кожного симпатического потенциала со стоп, а также увеличение латенции вызванного кожного симпатического потенциала, снижение скорости распространения возбуждения по двигательным и сенсорным волокнам малоберцовых и икроножных нервов. Таким образом, по данным ЭНМГ были выявлены признаки моторно-сенсорно-вегетативной ПНП в ногах аксонально-демиелинизирующего типа, преимущественно аксонального со вторичной демиелинизацией. Биопсия икроножного нерва для верификации амилоидной природы полиневропатии не была осуществлена по техническим причинам.

На основании анализа клинической картины и результатов дополнительных методов обследования был установлен диагноз: «множественная миело-ма II B стадии, секретирующая Ig А А,-типа и белок Бенс-Джонса А,-типа. Хроническая почечная недостаточность II B стадии. Миокардиодистрофия, хроническая сердечная недостаточность 1 стадии, 1 ФК. Диспротеинемическая подострая аксонально-демиелинизирующая моторно-сенсорно-вегетатив-ная полиневропатия нижних конечностей с легким дистальным парапарезом, умеренными чувствительными и трофическими расстройствами».

Таким образом, особенностью развития ММ у данной пациентки являлось возникновение заболевания в возрасте 43 лет (в то время как средний возраст начала проявлений этой патологии составляет 65—70 лет), а также развитие ПНП в качестве первого клинического симптома [17]. В большинстве случаев множественная миелома дебютирует с картины остеодеструктивного синдрома («патологических переломов») и/или болей в спине, которые заставляют пациентов обращаться за медицинской помощью, а врачей — предполагать возможность миеломной болезни. Однако у нашей пациентки первые симптомы болезни были обусловлены ПНП, при этом всестороннее клиническое обследование для установления причины поражения периферической нервной системы не было проведено вовремя, что привело к запоздалой диагностике множественной миеломы: срок от момента возникновения симптоматики до постановки нозологического диагноза составил 2 года.

Можно предположить, что у данной больной имел место POEMS-синдром. Действительно, для постановки диагноза POEMS-синдрома, согласно критериям A. Dispenzieri и M.A. Gertz (2005), достаточно наличие двух «больших» и одного «малого» критерия, при этом к «большим» критериям относятся ПНП и моноклональная гаммапатия, а к «малым» — склеротическое разрушение костей, болезнь Кастлемана (гигантская гиперплазия лимфоузлов), органомегалия (спленомегалия, гепатомегалия или лимфоаденопатия), отеки, эндокринопатия, изменения кожи или отек диска зрительного нерва. У описываемой нами пациентки имеется соответствие двум «большим» критериям (ПНП и моноклональ-ная гаммапатия) и трем «малым» критериям (гепато-мегалия, отеки дистальных отделов нижних конечностей, изменения кожных покровов), что позволяет расценивать этот случай как проявление POEMS-синдрома.

Таким образом, анализ научных публикаций свидетельствует о том, что поражение периферической нервной системы при множественной миело-ме возникает у 13—% больных и представлено преимущественно ПНП. У больных с множественной миеломой важно уделять внимание профилактике ПНП для того, чтобы предотвратить снижение качества их жизни. Пациенты, получающие лечение препаратами с нейротоксическим побочным действием, должны осматриваться в процессе лечения

множественной миеломы при каждом визите к врачу. Больным с полиневропатией неясной этиологии показано проведение иммунохимического исследования сыворотки крови и мочи, рентгенографии костей скелета и анализа аспирата костного мозга для исключения множественной миеломы как одной из возможных причин поражения периферической нервной системы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной мие-ломы: Методическое пособие. М.: Право на жизнь, Эребус, 1994.

2. Байков В.В. Морфологическая диагностика плазмоцитарной миеломы по трепанобиопсиям: (гистологические и иммуно-гистохимические критерии). // Арх. пат. — 2007. — № 2. — С. 50 — 52.

3. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. — Л.: Наука, 1990.

4. Голубева В.В., Мозолевский Ю.В., Азимова Ю.Э., Беляев А.А. Полиневропатия в структуре POEMS-синдрома при остеосклеротической форме миеломной болезни // Неврол. журн. — 2003. — Т. 8, № 1. — С. 32—36.

5. Argyriou A.A. Bortezomib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma: a comprehensive review of the literature // Blood. — 2008. — Vol. 112, N 5. — P. 1593—1599.

6. Bajawa H.P.S., Kelly J.J. Primary systemic amyloid neuropathy // Primary Systemic Amyloid Neuropathy / Ed.: J. E. Karp. — Humana Press, 2010. — Chapt. 10, P. 145—148.

7. Becker P.S. Genetic predisposition for chemotherapy-induced neuropathy in multiple myeloma // J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 29, N 7. — P. 783—786.

8. Beijers A.J.M. Chemotherapy-induced neurotoxicity: the value of neuroprotective strategies // Netherlands J. Med. — 2012. — Vol. 70, N 1. — P. 18—25.

9. Bosch E.P. Smith B.E. Peripheral neuropathies associated with monoclonal proteins // Med. Clin. N. Am. — 1993. — Vol. 77, N 1. — P. 125—139.

10. Camacho J., Arnalich F., Anciones B. et al. The spectrum of neurological manifestations in myeloma // J. Med. — 1985. — Vol. 16, N 5—6. — P. 597—611.

11. Cavaletti G., Gilardini A., Canta A. et al. Bortezomib-induced peripheral neurotoxicity: a neurophysiological and pathological study in the rat // Exp. Neurol. — 2007. — Vol. 204, N 1. — P. 317—325.

12. Chacko J.M. Paraproteinemic neuropathies // J. Clin. Neuromus-cul. Dis. — 2006. — Vol. 7, N 4. — P. 185—197.

13. Chim C.S., Wong L.G. Deafness associated with the use of Bortezomib in multiple myeloma // Acta Oncol. — 2008. — Vol. 47, N 2. — P. 323—324.

14. Corso A., Mangiacavalli S., Varettoni M. et al. Bortezomib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma: a comparison between previously treated and untreated patients // J. Pain. — 2007. — Vol. 8, N 4. — P. 296—306.

15. Dispenzieri A., Gertz M.A. Treatment options for POEMS syndrome // Expert Opin. Pharmacother. — 2005. — Vol. 6, N 6. — P. 945—953.

16. Haan J., Peters W.G. Amyloid and peripheral nervous system disease // Clin. Neurol. Neurosurg. — 1994. — Vol. 96, N 1. — P. 1—9.

17. HajekR., KrejciM., PourL., Adam Z. Multiple myeloma // Klin. Onkol. — 2011. — Vol. 24. — P. 11—13.

18. Joshi A., Jiang D., Singh P., Moffat D. Skull base presentation of multiple myeloma // Ear Nose Throat. — 2011. — Vol. 90, N 1. — P. 6—9.

19. Kyle R.A., GertzM.A. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases // Semin. Hematol. — 2011. — Vol. 32. — P. 45—59.

20. Na J.H., ParkS.H., Shin S.Y. Multiple myeloma manifesting as a fluctuating sixth nerve palsy // Korean J. Ophthalmol. — 2009. — Vol. 23, N 3. — P. 232—233.

21. Rajabally Y.A. Neuropathy and paraproteins: review of a complex association // Eur. J. Neurol. — 2011. — Vol. 18, N 11. — P. 1291—1298.

22. Ravaglia S., Corso A., Piccolo G. et al. Immune-mediated neuropathies in myeloma patients treated with bortezomib // Clin. Neurophysiol. — 2008. — Vol. 119, N 11. — P. 2507—2512.

23. Richardson P.G., Briemberg H., Jagannath S. et al. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24, N 19. - P. 3113—3120.

24. Samanta A., Hilton D., Roy S. Peripheral neuropathy, polymyalgia and arthralgia: a paraneoplastic syndrome associated

with myeloma // Clin. Rheumatol. — 1990. — Vol. 9, N 2. — P. 246—248.

25. Shimura K., Shimazaki C., Taniguchi K. Bortezomib-induced neurogenic bladder in patients with multiple myeloma // Ann. Hematol. — 2009. — Vol. 88, N 4. — P. 383—384.

26. Simmons Z. Paraproteinemia and neuropathy // Curr. Opin. Neurol. — 1999. — Vol. 12, N 5. — P. 589—595.

27. SonneveldP., Jongen J.L.M. Dealing with neuropathy in plasma-cell dyscrasias // Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Progr. — 2010. — Vol. 2010. — P. 423—430.

28. Verghese J.P., Bradley W.G., Nemni R., McAdam K.P. Amyloid neuropathy in multiple myeloma and other plasma cell dyscrasias. A hypothesis of the pathogenesis of amyloid neuropathies // J. Neurol. Sci. — 1983. — Vol. 59, N 2. — P. 237—246.

29. Vermeiren P., Vantilborgh A., Offner F. Myeloma of the central nervous system: report of a single center case series // Acta Clin. Belg. — 2011. — Vol. 66, N 3. — P. 205—208.

30. WicklundM.P., Kissel J.T. Paraproteinemic Neuropathy // Curr. Treat. Options Neurol. — 2001. — Vol. 3, N 2. — P. 147—156.

31. Willison H.J., Yuki N. Peripheral neuropathies and anti-glycolipid antibodies // Brain. — 2002. — Vol. 125, N 12. — P. 2591—2625.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.