ОСОБЕННОСТИ ПОДГОТОВКИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ АСПЕКТОВ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АКТГ-ПРОДУЦИРУЮЩИМИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЛЕГКИХ

Пикунов М.Ю.; Печетов А.А.; Голоунина О.О.; Бурякина С.А.; Рожинская Л.Я.; Белая Ж.Е.

1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва, Россия

2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

ОБОСНОВАНИЕ. В отделении торакальной хирургии ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» более 20 лет занимаются проблемой хирургического лечения пациентов с гормонально-активными нейроэндокринными опухолями (НЭО) легкого. В данной статье представлен опыт лечения пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом за последние 15 лет.

ЦЕЛЬ. Изучить особенности подготовки, хирургических аспектов лечения и отсроченных результатов у пациентов с АКТГ-продуцирующими опухолями бронхолегочной локализации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование включены 55 пациентов, проходивших обследование и перенесших в период с 2005 по 2020 гг. хирургическое лечение АКТГ-продуцирующей НЭО бронхолегочной локализации. С целью систематизации подхода к хирургическому лечению и выбору вида операции разработан балльный анализ состояния тяжести пациента. Проанализированы демографические сведения о пациентах, данные анамнеза, результаты гормональных и инструментальных исследований на до- и послеоперационных этапах и отдаленные результаты лечения. Контрольный период наблюдения пациентов после хирургического вмешательства составил от 6 мес до 5 лет. РЕЗУЛЬТАТЫ. Возраст больных варьировал от 18 до 72 лет (36±15). По данным мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки были выявлены образования в легких размерами от 5 до 25 мм. Пациентам, набравшим от 18 до 23 баллов, из-за тяжести состояния проводили резекцию легкого. При сумме баллов от 14 до 18 выполняли сегментэктомию с лимфодиссекцией. При сумме баллов меньше 14 проводили лобэктомию с лимфодиссек-цией. При плановом гистологическом исследовании у всех больных подтверждена НЭО легкого различной степени дифференцировки. Результаты лечения пациентов прослежены в период от 6 до 60 мес, с медианой 19 мес [10; 24]. Регресс клинических проявлений гиперкортицизма через 1 год динамического наблюдения выявлен у 83% больных. Спустя 60 мес наблюдения 10 пациентов (71,4%) имели стойкий клинический эффект после проведенного хирургического лечения с полным регрессом симптомов гиперкортицизма.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Анализ результатов оперативного лечения, согласно предложенным методологическим аспектам, с динамическим контролем через 6, 12 и 36 мес показал эффективность подобного хирургического вмешательства с результатами, сравнимыми с мировыми показателями ведущих клиник.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: АКТГ-эктопированный синдром; нейроэндокринная опухоль (НЭО); гиперкортицизм; карциноид легкого;хирургическое лечение; отдаленные результаты.

FEATURES OF PREPARATION AND SURGICAL ASPECTS OF TREATMENT OF PATIENTS WITH ACTH-PRODUCING NEUROENDOCRINE LUNG TUMORS

1The National Medical Research Center of Surgery named after A. V. Vishnevsky of the Ministry of Health of the Russian Federation

2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Moscow, Russia

3The National Medical Research Center for Endocrinology, Department of Neuroendocrinology and Bone Diseases, Moscow, Russia

BACKGROUND: The Department of Thoracic Surgery of the National Medical Research Center of Surgery named after A. V. Vishnevsky has been dealing with the problem of surgical treatment of patients with neuroendocrine lung tumors for more than 20 years. This article presents the experience of treating patients with ectopic ACTH syndrome over the past 15 years. AIM: To study the features of preparation, surgical aspects of treatment and delayed results in patients with ACTH-producing tumors of bronchopulmonary localization.

*Автор, ответственный за переписку / Corresponding author. Эндокринная хирургия. 2020;15(2):4-12 doi: https://doi.org/10.14341/serg12721 Endocrine surgery. 2021:15(2)4-12

MATERIALS AND METHODS: The study included 55 patients who underwent surgical treatment of ACTH-producing neuroendocrine tumor of bronchopulmonary localization in the period from 2005 to 2020. In order to systematize the approach to surgical treatment and the choice of the type of operation, a point analysis of the patient's severity has been developed. Demographic information about patients, anamnesis data, results of hormonal and instrumental studies at pre- and postoperative stages and long-term treatment results were analyzed. The control period of observation of patients after surgery ranged from 6 months to 5 years.

RESULTS: The age of the patients ranged from 18 to 72 years (36±15). According to the MSCT results of the chest, neoplasms in the lungs ranging in size from 5 to 25 mm were detected. Patients who scored from 18 to 23 points had lung resection due to the severity of the condition. With a total score from 14 to 18, segmentectomy with lymph node dissection was performed. When the total score was less than 14, a lobectomy with lymph node dissection was performed. During the planned histological examination, lung neuroendocrine tumor of various differentiation degree was confirmed in all patients. The results of treatment were followed in the period from 6 to 60 months, with a median of 19 months [10;24]. Regression of clinical manifestations of hypercortisolism after 1 year of dynamic follow-up period was detected in 83% of patients. After 60 months of follow-up 10 patients (71.4%) had a persistent clinical effect after surgical treatment with complete regression of hypercortisolism symptoms.

CONCLUSION: The analysis of the results of surgical treatment, according to the proposed methodological aspects, with dynamic control after 6, 12 and 36 months showed the effectiveness of such surgical intervention with results comparable to the world indicators of leading clinics.

KEYWORDS: ectopic ACTH syndrome; neuroendocrine tumor; hypercortisolism; bronchial carcinoid; surgical treatment; long-term results.

ОБОСНОВАНИЕ

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу новообразований, происходящих из энтерохромаффинных клеток диффузной ней-роэндокринной системы, локализующихся практически во всех органах и тканях и способных продуцировать широкий спектр гормонов и биологически активных веществ, избыточное количество которых сопровождается развитием паранеопластических синдромов [1]. НЭО различной локализации, продуцирующие адренокор-тикотропный гормон (АКТГ) и значительно реже корти-котропин-рилизинг-гормон (КРГ), приводят к возникновению АКТГ-эктопированного синдрома [2].

Синдром эктопической продукции АКТГ является одним из вариантов синдромокомплекса эндогенного гипер-кортицизма (ЭГ), составляя 5-20% всех случаев АКТГ-за-висимого ЭГ [3]. По данным литературы, большинство новообразований, продуцирующих АКТГ, располагаются в грудной клетке, из них 50% представлены НЭО бронхоле-гочной локализации и 30% — опухолями средостения [4]. НЭО составляют 20-25% всех злокачественных новообразований легких и в соответствии с последней классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2015 г.) представлены высокодифференцированными опухолями — типичный и атипичный карциноиды и низ-кодифференцированными опухолями — мелкоклеточный и крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого [5]. НЭО бронхолегочной локализации, или, устаревшее название, карциноиды, составляют 2-7% всех выявляемых периферических новообразований легких, и только 1-5% НЭО легких и 1,6-4,5% случаев мелкоклеточного рака легких характеризуются эктопической продукцией АКТГ [6, 7].

Наличие у больного НЭО, продуцирующей АКТГ, предполагает совместное участие высококвалифицированных специалистов в выработке наиболее адекватной стратегии ведения, наблюдения и дальнейшего лечения.

Диагностика и определение локализации очага эктопической гиперпродукции АКТГ нередко затруднительны. Размеры НЭО варьируют от 4-5 мм до 20-25 мм. Несмо-

тря на тщательное обследование и длительное наблюдение пациентов, до 20% опухолей могут оставаться неди-агностированными [8, 9]. Основным методом топической диагностики АКТГ-эктопированных опухолей, расположенных в грудной клетке, является мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) [7]. МСКТ-диагностика НЭО легкого у пациентов с клиническими проявлениями гиперкортицизма имеет ряд особенностей. По мере совершенствования МСКТ-методик исследования диагностическая ценность обследования пациента существенно повысилась. У первых пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом и НЭО бронхолегочной локализации точность диагностики НЭО составляла 66-67%, тогда как в настоящее время — 95-97%. С внедрением в клиническую практику однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ/КТ) с 1111п-октреотидом и 99тТс-тектротидом (99тТс-НУЫ1С-Туг3-октреотид) количество обнаруживаемых образований и качество визуализации НЭО, особенно малых размеров, значительно возросло [10].

Методом выбора в лечении опухолей легких является хирургический. Радикальное оперативное удаление НЭО в 75-80% случаев приводит к регрессу клинических проявлений ЭГ и относительно благоприятному прогнозу [11]. Выбор метода лечения зависит от локализации опухоли легкого, распространенности опухолевого процесса и состояния больного, что оказывает существенное влияние на течение периоперационного периода. Адекватный выбор доступа и объема резекции легкого позволяет эффективно провести оперативное вмешательство у данного тяжелого контингента больных и снизить риск послеоперационных осложнений.

В отделении торакальной хирургии НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского более 20 лет занимаются проблемой хирургического лечения пациентов с гормонально-активными НЭО легкого. В данной статье представлен опыт лечения пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом за последние 15 лет.

Цель исследования: изучить особенности подготовки, хирургических аспектов лечения и отсроченных результатов у пациентов с АКТГ-продуцирующими опухолями бронхолегочной локализации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 55 пациентов, перенесших в период с 2005 по 2020 гг. хирургическое лечение АКТГ-продуцирующей НЭО бронхолегочной локализации в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России. Предварительное обследование больных проведено в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

У всех пациентов, включенных в исследование, диагноз ЭГ был подтвержден на основании клинической картины заболевания, результатов лабораторных исследований (определение ритма секреции кортизола и АКТГ, суточной экскреции кортизола с мочой, свободного кортизола в слюне, собранной в 23 ч) и диагностических тестов (малая проба с 1 мг дексаметазона или ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона). АКТГ-зависимый ЭГ устанавливали при уровне АКТГ>10 пг/мл [12]. В случае отсутствия визуализации аденомы гипофиза по данным МРТ и/или размерах аденомы менее 6 мм для уточнения источника повышенной продукции АКТГ выполняли селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином в дозе 8 мкг. Градиент АКТГ<2 до и <3 после стимуляции свидетельствовал в пользу АКТГ-эктопированного синдрома [13]. После исключения центральной гиперпродукции АКТГ проводился топический поиск очага эктопической продукции АКТГ. Поиск новообразования легких включал проведение МСКТ органов грудной клетки с контрастным усилением и ОФЭКТ/КТ с 99тТс-тектротидом (99тТс-НУМ!С-Туг3-октре-отид). В случае если применение визуализирующих методов исследования позволяло выявить источник эктопической продукции АКТГ, все пациенты направлялись в НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского для решения вопроса о проведении хирургического вмешательства.

После анализа тяжести состояния пациента и результатов обследования определялся план хирургического лечения (табл. 1). Особенности периоперацион-ного ведения включали мониторинг уровня кортизола в периферической крови каждые 3 ч. В первые сутки после проведенного хирургического лечения все пациенты находились под наблюдением в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРиТ) на самостоятельном дыхании. При снижении систолического артериального давления (АД) до 80 мм рт. ст. и изменении параметров гемодинамики вводили 100 мг гидрокортизона в/в с целью компенсации надпочечниковой недостаточности.

Критерием эффективности хирургического лечения являлось снижение или нормализация уровня корти-зола и АКТГ в крови в течение первых суток после оперативного вмешательства. Кроме того, нормализация уровня кортизола в суточной моче в течение 1 мес после хирургического вмешательства также позволяла установить ремиссию заболевания.

Морфологический анализ послеоперационного материала включал гистологический и иммуногисто-химический методы исследования. Морфологическую верификацию НЭО бронхолегочной локализации, мелкоклеточного рака легкого проводили в соответствии с гистологической классификацией ВОЗ (2015 г.). Имму-

Таблица 1. Хирургическое лечение у пациентов с АКТГ-эктопирован-ным синдромом с локализацией НЭО в легком, абс. (%)

Лобэктомия 17 (34,5%)

Сегмент (би)эктомия 29 (54,5%)

Анатомические резекции легкого 9 (11%)

Итого 55

ногистохимическое исследование выполняли на срезах 15 опухолей, ассоциированных с АКТГ-эктопированным синдромом, с антителами к АКТГ.

Контрольный период наблюдения пациентов после хирургического вмешательства составил от 6 мес до 5 лет.

Статистический анализ

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием статистической программы Microsoft Ехсе1 (компания Microsoft, США). В работе использованы методы описательной статистики.

Этическая экспертиза

Этическая экспертиза проведена локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, протокол № 144-22 от 18.02.2022.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включены 55 пациентов. Возраст больных составил от 18 до 72 лет (36±15), в практически равном соотношении мужчин и женщин. По данным МСКТ органов грудной клетки были выявлены образования в легких размерами от 5 до 25 мм (рис. 1).

По результатам МСКТ пациенты были разделены на 2 группы. Вероятные признаки НЭО легкого, продуцирующей АКТГ, — 15% больных, достоверные признаки — 85% больных. Пациентам с сомнительными рентгенологическими признаками НЭО было отказано в хирургическом лечении и рекомендовано продолжение наблюдения эндокринологом.

Пациенты (n=55) с выявленными по данным МСКТ образованиями в легких направлены для хирургического лечения (табл. 1). При подготовке к оперативному лечению оценивали тяжесть состояния пациента по следующим показателям.

1. Уровень повышения АКТГ.

Уровень повышения в крови АКТГ Кол-во баллов

<70 пг/мл 1

70-150 пг/мл 2

>150 пг/мл 3

2. Кортизол плазмы утренней крови.

Кортизол утренней крови Кол-во баллов

<600 нмоль/л 1

600-1000 нмоль/л 2

>1000 нмоль/л 3

Рисунок 1. МСКТ органов грудной клетки пациентки К. с контрастным усилением. 3. Длительность заболевания.

Длительность заболевания Кол-во баллов

<1 года 1

от 1 до 3 лет 2

>3 лет 3

4. Клинические проявления и осложнения гипер-кортицизма (по 1 баллу): сахарный диабет, артериальная гипертензия, остеопороз, отеки, изменение внешности по кушингоидному типу, потливость, пиодермия, мышечная слабость, эмоционально-психические расстройства.

5. Проведение лекарственной терапии и коррекция электролитных нарушений.

Проведение лекарственной терапии и коррекция электролитных нарушений

Кол-во баллов

Выраженный эффект от терапии (компенсация)

Эффект от терапии недостаточный или кратковременный (субкомпенсация)

Отсутствие эффекта от терапии (декомпенсация)

6. Размер НЭО.

Размер НЭО Кол-во баллов

<10 мм 1

от 10 до 20 мм 2

>20 мм 3

Максимальное количество баллов (23), как правило, имели пациенты с выраженными проявлениями гипер-кортицизма. Пациентам, набравшим от 18 до 23 баллов, из-за тяжести состояния проводили органосберегающее малоинвазивное хирургическое вмешательство — резекцию легкого. Больным при сумме баллов от 14 до 18 выполняли сегментэктомию с лимфодиссекцией. При сумме баллов меньше 14 проводили лобэктомию с лимфодиссекцией.

Все операции выполнены с индексом радикальности К0. Резекции легкого выполняли механическими сши-

вающими аппаратами, скрепочный шов в отдельных случаях укреплялся ручным обвивным. Аэростаз у всех был полным. Все пациенты были экстубированы в операционной. Продолжительность пребывания в ОРиТ составила от 1 до 3 сут, с медианой 1 (1; 2) сут. Дренажи из плевральной полости удаляли на 2-3-и послеоперационные сутки.

Осложнений в послеоперационном периоде зарегистрировано не было.

Обязательным условием за 10-12 ч перед проведением хирургического вмешательства являлось исследование кислотно-щелочного состояния периферической крови. При показателях электролитов К+ ниже 2,5 ммоль/л коррекцию водно-электролитного баланса проводили в условиях ОРиТ, что составило 28 (51%) наблюдений.

При плановом гистологическом исследовании у всех больных была подтверждена НЭО легкого различной степени дифференцировки. У 41 (74,5%) пациента верифицирован типичный карциноид: опухоль с карциноид-ной морфологией, менее 2 митозов/2 мм2 и отсутствие некрозов; у 12 (21,8%) больных — атипичный карциноид: опухоль с карциноидной морфологией, от 2 до 10 митозов/2 мм2 и некрозы (фокальные/точечные); у 2 (3,6%) — крупноклеточная карцинома.

Единичные метастазы в удаленных медиастинальных лимфоузлах были выявлены у 8 больных с атипичным карциноидом и у 1 пациента с крупноклеточной карциномой, из них у 7 пациентов отмечалось поражение тра-хеобронхиальной группы лимфоузлов и 2 пациента имели поражение подбифуркационной группы.

Зависимости гормональной активности (показателей уровня АКТГ) от гистологического типа карциноида и его размера не отмечено.

Периоперационно проводился мониторинг уровней кортизола крови и АКТГ. Анализ проводился за сутки до операции, через 60 мин после удаления опухоли, далее через каждые 12 ч в течение первых послеоперационных суток, через 7 дней, 1 мес, 2 мес после операции, что отражено в графике на виде усредненных значений (медиана). У 90% пациентов через 60 мин после удаления опухоли отмечено снижение показателей кортизола крови, а через 6 ч уровень кортизола крови был приближен

900

250

800 700 600 500 400 300 200 100

200

150

100

50

0

Предоперационно 1 день после 1 нед после 1 мес после 2 мес после операции операции операции операции

— Уровень кортизола, нмоль/л — Уровень АКТГ, пг/мл Рисунок 2. Уровень кортизола крови и АКТГ в динамике.

к референсным значениям, что являлось критерием успеха хирургического вмешательства (рис. 2).

У 95,5% пациентов в раннем послеоперационном периоде отмечен регресс клинических проявлений и осложнений гиперкортицизма: стабилизация уровня глюкозы крови, снижение отечности, мышечной слабости, потливости.

Результаты лечения пациентов прослежены в период от 6 до 60 мес с медианой 19 мес [10; 24]. Спустя 6 мес наблюдения объективные данные удалось получить у 44 больных (табл. 2). По результатам оценки эффективности лечения практически у всех пациентов в послеоперационном периоде наступил регресс клинических проявлений гиперкортицизма (рис. 3, 4). В 2 случаях (4,5%) ожидаемого эффекта не наблюдалось, в связи с чем можно сделать предположение о наличии других источников эктопической продукции АКТГ.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Спустя 12 мес наблюдения контрольные показатели удалось получить у 39 пациентов. Данные за рецидив заболевания не получены, все больные находятся под наблюдением эндокринолога по месту жительства.

При анализе полученных результатов стоит отметить, что регресс клинических проявлений и осложнений гиперкортицизма (нормализация веса, внешнего вида, уровня глюкозы крови, электролитных нарушений, уменьшение отеков) в большинстве наблюдений происходит спустя год после операции. Пациенты трудоспособного возраста вернулись к профессиональной дея-

тельности. Пациенты пенсионного возраста (4 пациента, 9,5%) не отметили изменений в социальной активности.

Спустя 36 мес наблюдения контрольные показатели удалось получить у 23 пациентов. 2 больных (5,5%) умерли от сердечно-сосудистых заболеваний, у 2 пациентов отмечен рецидив заболевания. В первом случае наблюдалось появление очаговой локальной диссеминации в легких, в связи с чем пациент в настоящее время находится под наблюдением эндокринолога и онколога. Во втором наблюдении отмечено увеличение подбифуркационного лимфоузла с повышенной активностью при соматоста-тин-рецепторной сцинтиграфии (ОФЭКТ-КТ) и повышение АКТГ до 67 пг/мл. Выполнено видеоассистированное удаление подбифуркационного лимфоузла средостения. Гистологически подтвержден метастаз атипичного карци-ноида, схожий по строению с первичной опухолью.

Спустя 60 мес наблюдения контрольные показатели удалось получить у 14 пациентов, из них у 3 отмечен рецидив заболевания, у 1 — увеличение подбифуркационного лимфоузла с повышением уровня АКТГ и кортизола сыворотки крови, в связи с чем пациент был повторно прооперирован с хорошим клиническим эффектом. У 2 больных наблюдалось появление локальной очаговой диссеминации, 10 пациентов (71,4%) имели стойкий клинический эффект после проведенного хирургического лечения с полным регрессом симптомов гиперкорти-цизма, констатировано клиническое выздоровление.

Таблица 2. Результаты наблюдения через 6 месяцев после операции

0

Показатели оценки результатов лечения Положительный результат Отрицательный результат Без изменений

Внешний вид 42 2

АКТГ в крови 43 1

Сахарный диабет 40 4

Клинические проявления гиперкортицизма (вес, кожные изменения, потливость, мышечная слабость и т.д.) 35 1 8

КТ грудной клетки(рецидив) 44

Социальная активность 28 5 11

Качество жизни (пациент сам оценивает результат лечения) 40 4

ОБСУЖДЕНИЕ

Сочетание рака легкого с клинической картиной ЭГ впервые было описано Brown W.H. в 1928 г. у пациента с мелкоклеточным раком легкого. Определение этого заболевания как синдрома приписывают С.К. Meador и соавт. [14], которые в 1962 г. обобщили опыт лечения пациентов с биологической активностью АКТГ при кар-циноидных опухолях легких.

Гормонально-активные НЭО с АКТГ-эктопированным синдромом находятся на стыке терапевтической и хирургической специальностей. Наиболее сложной при лечении подобных пациентов является дифференциальная диагностика болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопированного синдрома, где наиболее точным методом является проведение селективного забора крови из нижних каменистых синусов с применением стимуляционного агента [13, 15].

Согласно базе данных «Скрининг, эпидемиология и заключительные результаты (SEER)» Национального онкологического института, в течение 15 лет произошло значительное увеличение заболеваемости НЭО различных органов, причем наибольший рост отмечен для новообразований бронхолегочной локализации, доля которых составляет до 30-57% [10].

В настоящее время разрабатываются оптимальные алгоритмы диагностики НЭО. Их возможности определя-

ются освоением методологических навыков и наличием соответствующей материально-технической базы. В последние 5 лет широко стал внедряться метод сомато-статин-рецепторной сцинтиграфии в режиме «все тело», с введением радиофармпрепарата 99тТс-тектротид, этот метод применялся для топического поиска и в настоящей работе.

По результатам обзора мировой литературы, большинство найденных публикаций ограничиваются клиническими случаями и небольшими сериями наблюдений, что обусловлено редкостью патологии [11, 16-18]. В работе Х. Xiang Zhou и соавт. [11] обобщен опыт хирургического лечения 23 пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом и НЭО торакальной локализации. Хирургический подход был эквивалентен принципам хирургии рака легких и средостения. У 19 пациентов подтверждено, что новообразования являлись НЭО с эктопической секрецией АКТГ, причем в легких они были обнаружены только у 4 оперированных пациентов, у остальных — в средостении и в бронхах. В течение 3-летнего наблюдения рецидивы выявлены у 6 (12%) пациентов, у 5 (14%) наступил летальный исход [15].

В нашем исследовании описан опыт хирургического лечения 55 пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом и НЭО бронхолегочной локализации. Регресс клинических проявлений гиперкортицизма

через 1 год динамического наблюдения был выявлен у 83% больных. Летальных исходов в течение 1 года после операции не наблюдалось. Через 3 года наблюдения также были получены удовлетворительные отдаленные результаты лечения. За это время у 3 пациенток после нормализации менструального цикла родились здоровые дети. После 5 лет наблюдения у 3 пациентов отмечен рецидив заболевания, у 2 наступил летальный исход вследствие прогрессирова-ния ишемической болезни сердца.

Таким образом, в случае успешного радикального удаления хирургическое вмешательство имеет преимущество в виде быстрого регресса гиперкортицизма при сохранении функции надпочечников в долгосрочной перспективе, несмотря на преходящую послеоперационную надпочечниковую недостаточность. Однако прежде чем рассматривать возможность хирургического вмешательства, необходимо выдержать основные условия: идентификация и определение точной локализации НЭО, стадирование онкологического процесса и удовлетворительное общее состояние пациента, допускающее проведение общей анестезии и операции с высоким риском, которое может быть скомпрометировано из-за длительного течения гиперкортицизма.

Все хирурги по представленным материалам единогласны в мнении о подходе к хирургическому лечению

НЭО как к раку легкого с выполнением лимфодиссекции, так как велика вероятность рецидива опухоли, особенно в отдаленном периоде (5, 10 лет наблюдения) [19]. Однако, как показывает современный сравнительный анализ результатов хирургического лечения НЭО легкого размером до 10 мм, при отсутствии медиастинальной лимфаденопатии частота рецидивов и выживаемость не отличаются у пациентов, которым выполнили сег-ментэктомию, от выполненной лобэктомии.

Особенностью хирургического вмешательства при малых периферических образованиях легких продолжает оставаться интраоперационная топическая диагностика опухоли. При интрапаренхиматозной локализации, отсутствии визуальных признаков и мягкоэластической консистенции НЭО достоверно определить ее локацию возможно при пальпации легочной паренхимы в указанном сегменте легкого. МСКТ высокой степени разрешения с болюсным контрастным усилением и возможностью построения МРК и 3Р-реконструкции позволяет кардинально по-новому диагностировать малые НЭО размером 3-5 мм. Интраоперационная пальпация легкого при таких опухолях малоэффективна, а при ви-деоторакоскопическом вмешательстве невозможна. МСКТ-диагностика позволяет с точностью до субсегмента определить локализацию опухоли и по КТ-навигации выполнить сегментэктомию с опухолью.

Укладка пациента на операционном столе и использование механических ранорасширителей требуют особой осторожности. У 70-85% оперированных пациентов был остеопороз, вызванный длительным гиперкорти-цизмом. При миорелаксации риск костных переломов значительно повышен.

Пациенты, поступающие к торакальному хирургу, имеют различную степень тяжести заболевания. При тяжелом гиперкортицизме и длительно текущем процессе пациенты находятся в вынужденном лежачем положении вследствие мышечной атрофии и компрессионных переломов тел позвонков из-за остеопороза. Имеются выраженная коагулопатия, нарушения углеводного обмена и электролитные нарушения, а также артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания. Симптоматическая терапия не приносит желаемого эффекта, пока не удален источник гиперпродукции АКТГ. Очевидно, что у данной категории больных выполнение радикальной операции сопряжено с неоправданным риском для жизни. В подобных случаях возможно только удаление опухоли, секретирующей АКТГ.

Используемые в настоящее время в анестезиологии шкалы оценки тяжести состояния оперированных пациентов не отражают в полном объеме тяжесть состояния пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом и НЭО легкого, страдающих длительное время гиперкортициз-мом.

Благодаря разработанной нами в дооперационном периоде балльной оценке тяжести заболевания удалось использовать дифференцированный хирургический подход к лечению пациентов с АКТГ-продуцирующей НЭО легкого, без летальных исходов и с хорошим клиническим эффектом. Локальных рецидивов за весь период наблюдения зарегистрировано не было. Хирургический доступ стремились минимизировать, используя малоин-вазивные видеоторакоскопические технологии, при сохранении необходимого объема резекции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

НЭО с АКТГ-эктопированным синдромом — довольно редкая эндокринная патология, представляющая собой тяжелое многосимптомное заболевание и требующая мультидисциплинарного подхода. Благодаря накопленному опыту разработан алгоритм диагностики и выбора

способа оперативного лечения больных с выраженным гиперкортицизмом. Оптимизация процесса топической диагностики эктопического источника гиперпродукции АКТГ с вероятностью до 85% позволяет избежать выполнения двусторонней адреналэктомии с последующим назначением пожизненной заместительной терапии глюко- и минералокортикоидными гормонами. Наиболее объективный клинический эффект может быть достигнут спустя 12 мес после проведенного хирургического лечения.

Анализ результатов оперативного лечения, согласно предложенным методологическим аспектам, с динамическим контролем через 6, 12 и 36 мес показал эффективность подобного хирургического вмешательства с результатами, сравнимыми с мировыми показателями ведущих клиник.

Знание клинической картины, диагностики и технологии оперативного лечения пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом и НЭО легкого позволило оптимизировать процесс лечения (уменьшить сроки пребывания в стационаре, исключить дорогостоящие медикаментозные курсы коррекции проявлений гипер-кортицизма). Командный подход к диагностике и лечению пациентов с АКТГ-эктопированной НЭО в легком создает условия для успешного лечения больных с практически полным регрессом клинических признаков заболевания, социальной адаптации и возвращения к повседневной жизни.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, в получение и интерпретацию результатов. Все авторы участвовали в написании статьи или внесли в рукопись существенные правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Colao A, de Nigris F, Modica R, Napoli C. Clinical Epigenetics of Neuroendocrine Tumors: The Road Ahead. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11.

doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.604341

2. Cieszynski t, Berendt-Obotonczyk M, Szulc M, Sworczak K. Cushing's syndrome due to ectopic ACTH secretion. Endokrynol Pol. 2016;67(4):458-471. doi: https://doi.org/10.5603/EP.a2016.0055

3. Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing's syndrome. Lancet 2015;386(9996):913-927. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61375-1

4. Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, et al. Cushing's syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years' experience at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4955-4962. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2004-2527

5. Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact

of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2015;10(9):1243-1260. doi: https://doi.org/10.1097/JT0.0000000000000630

6. Mashaal H, Sexton R, Anjum F. Bronchial Carcinoid Tumors. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020.

7. Пикунов М.Ю., Добрева Е.А., Кузнецов Н.С., Латкина Н.В. Нейроэндокринные АКТГ-продуцирующие опухоли легких // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. — 2014. — Т. 3. — №2. — С. 54-58. [Pikunov MYu, Dobreva EA, Kuznetsov NS, Latkina NV. ACTH-producing neuroendocrine lung tumors. Oncology. Journal named after PA. Herzen. 2014;3(2):54-58 (In Russ.)].

8. Palen-Tytko JE, Przybylik-Mazurek EM, Rzepka EJ. Ectopic ACTH syndrome of different origin-Diagnostic approach and clinical outcome. Experience of one Clinical Centre. PLoS One 2020;15(11):e0242679.

doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0242679

9. Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Клинико-лабораторная характеристика и результаты лечения пациентов с АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями различной локализации // Терапевтический архив. — 2021. — Т. 93. — №10 — С. 1171-1178. [Golounina OO, Belaya ZE, Rozhinskaya LYa, et al. Clinical and laboratory characteristics and results of treatment of patients with ACTH-producing neuroendocrine tumors of various localization. TerapevticheskiiArkhiv. 2021;93(10):1171-1178. (In Russ.)].

doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.10.201102

10. Слащук К.Ю., Румянцев П.О., Дегтярев М.В., и др. Молекулярная визуализация нейроэндокринных опухолей при соматостатин-рецепторной сцинтиграфии (ОФЭКТ/КТ) c "mTc-тектротидом // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 2020. — Т. 65. — №2. — С. 44-49. [Slashchuk K, Rumyantsev P, Degtyarev M, et al. Molecular Imaging of Neuroendocrine Tumors by Somatostatin-Receptor Scintigraphy (SPECT/CT) with 99mTc-Tektrotyd. Medical Radiology and Radiation Safety. 2020;65(2):44-49. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.12737/1024-6177-2020-65-2-44-49

11. Zhou X, Hang J, Che J, et al. Surgical treatment of ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome with intra-thoracic tumor. JThoracDis. 2016;8(5):888-893. doi: https://doi.org/10.21037/jtd.2016.03.54

12. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Современный взгляд на скрининг и диагностику эндогенного гиперкортицизма // Проблемы эндокринологии. — 2012. —

Т. 58. — №4. — С. 35-41. [Belaya ZE, Rozhinskaya LI, Melnichenko GA, Dedov II. Current views of the screening and diagnostics of endogenous hypercorticism. Problems of Endocrinology. 2012;58(4):35-41. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/ probl201258435-41

13. Дедов И.И., Белая Ж.Е., Ситкин И.И., и др. Значение метода селективного забора крови из нижних каменистых синусов

в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т. 55.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

— №6. — С. 35-40. [Dedov II, Belaya ZE, Sitkin II, et al. Significance of the method of selective blood collection from the inferior petrosal sinuses for differential diagnosis of ACTH-dependent hypercorticism. Problems of Endocrinology. 2009;55(6):35-40. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl200955635-40 Meador CK, Liddle GW, Island DP, et al. Cause of Cushing's syndrome in patients with tumors arising from "nonendocrine" tissue. J Clin Endocrinol Metab 1962;22:693-703. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-22-7-693 Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Драгунова Н.В., и др. Метаболические осложнения эндогенного гиперкортицизма. Выбор пациентов для скрининга // Ожирение и Метаболизм. — 2013. — Т. 10. — №1. — С. 29-34. [Belaya ZhE, Rozhinskaya LY, Dragunova NV, et al. Metabolic complications of endogenous Cushing: patient selection for screening. Obesity and Metabolism 2013;10(1):23-34 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/2071-8713-5068 Пикунов М.Ю., Печетов А.А., Есаков Ю.С., Леднев А.Н. Хирургическое лечение пациентки с нейроэндокринной опухолью легкого, ассоциированной с АКТГ-эктопическим синдромом: клинический случай // Эндокринная хирургия. — 2018. — Т. 12. — №2. — С. 96-101. [Pikunov MY, Pechetov AA, Esakov YS, Lednev AN. Surgical treatment for the patient with the neuroendocrine lung tumor associated with ectopic ACTH-secretion syndrome: case report. Endocrine Surgery. 2018;12(2):96-101. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/serg9766 Liu M, Hamele-Bena D, Ausiello J, Page-Wilson G. Ectopic ACTH Syndrome Emerging 5 Years after the Diagnosis of Neuroendocrine Tumor. Case Reports in Endocrinology 2019;2019:1-5. doi: https://doi.org/10.1155/2019/6583467 Zainal A, Akinsola O, Rajamani K. Cushing Syndrome Secondary to Primary Neuroendocrine Lung Carcinoma. Case Rep Endocrinol. 2019;2019:1-5. doi: https://doi.org/10.1155/2019/1989260 Hayes AR, Grossman AB. The Ectopic Adrenocorticotropic Hormone Syndrome. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 2018;47(2):409-425. doi: doi: https://doi.org/10.1016/j.ecl.2018.01.005

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Пикунов Михаил Юрьевич, к.м.н. [Michail Yu. Pikunov, MD, PhD]; адрес: Россия, 115093, Москва, ул. Большая Серпуховская, д. 27 [address: 27 Bolshaya Serpukhovskaya str., 115093, Moscow, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0559-4461; eLibrary SPIN: 2337-5066; e-mail: pikunov@ixv.ru

Печетов Алексей Александрович, к.м.н. [Alexey A. Pechetov, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1823-4396; eLibrary SPIN: 8705-6005; e-mail: pechetov@ixv.ru

Голоунина Ольга Олеговна, студентка 5-го курса [Olga O. Golounina, student];

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2320-1051; eLibrary SPIN: 7793-2123; e-mail: olga.golounina@mail.ru

Бурякина Светлана Алексеевна, к.м.н. [Svetlana A. Buryakina, MD, PhD];

ORCID: https://orcid.org/ https://orcid.org/0000-0001-9065-7791; eLibrary SPIN: 5675-0651; e-mail: sburyakina@yandex.ru

Рожинская Людмила Яковлевна, д.м.н., профессор [Liudmila Ya. Rozhinskaya, MD, PhD, Professor];

ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7041-0732; eLibrary SPIN: 5691-7775; e-mail: lrozhinskaya@gmail.com

Белая Жанна Евгеньевна, д.м.н., профессор [Zhanna Е. Belaya, MD, PhD, Professor];

ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6674-6441; eLibrary SPIN: 4746-7173; email: jannabelaya@gmail.com

*Автор, ответственный за переписку / Corresponding author

ИНФОРМАЦИЯ:

Рукопись получена: 25.02.2022. Рукопись одобрена: 15.03.2022. Received: 25.02.2022. Accepted: 15.03.2022.

ЦИТИРОВАТЬ:

Пикунов М.Ю., Печетов А.А., Голоунина О.О., Бурякина С.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е. Особенности подготовки и хирургических аспектов лечения пациентов с АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями легких // Эндокринная хирургия. — 2021. — Т. 15. — №2. — С. 4-12. doi: https://doi.org/10.14341/serg12721

TO CITE THIS ARTICLE:

Pikunov MYu, Pechetov AA, Golounina OO, Buryakina SA, Rozhinskaya LYa, Belaya ZhE. Features of preparation and surgical aspects of treatment of patients with ACTH-producing neuroendocrine lung tumors. Endocrine surgery. 2021;15(2):4-12. doi: https://doi.org/10.14341/serg12721

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Пикунов М.Ю., Печетов А.А., Голоунина О.О., Бурякина С.А., Рожинская Л.Я.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Пикунов М.Ю., Печетов А.А., Голоунина О.О., Бурякина С.А., Рожинская Л.Я.

FEATURES OF PREPARATION AND SURGICAL ASPECTS OF TREATMENT OF PATIENTS WITH ACTH-PRODUCING NEUROENDOCRINE LUNG TUMORS

Текст научной работы на тему «ОСОБЕННОСТИ ПОДГОТОВКИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ АСПЕКТОВ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АКТГ-ПРОДУЦИРУЮЩИМИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЛЕГКИХ»