CC BY
175
© М. И. Ярмолинская, С. А. Сельков
ГУНИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН
ОСОБЕННОСТИ ПЛАНИРОВАНИЯ И ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНщИН С ГЕНИТАЛьНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ
УДК: 618.145-007.415:618.2
■ В статье охарактеризована гормональная функция яичников у больных эндо-метриозом до и после проведения лапароскопического обследования, обоснована необходимость назначения гормональной терапии у женщин, планирующих беременность. Установлено, что при эндоскопическом обследовании женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, наружный генитальный эндо-метриоз был основной причиной в 79,2 % случаях, причем у 83,4 % 1-П степени распространенности. Прерывание в первом триместре беременности характерно для 97,2 % женщин с НГЭ с привычным невынашиванием. При изучении уровней цито-кинов Ю-2, 1Ш-у, ТОТ-а, 1Ъ4, 1Ь-6, 1Ь-10 в периферической крови показано, что у беременных с НГЭ преобладает иммунный ответ по ТМ типу, что обусловливает необходимость применения гестагенов в комплексной терапии. При физиологически протекающей беременности преобладает №2 тип иммунного ответа. На основании интраоперационных данных определено, что беременность не сопровождается полным регрессом эндометриоидных очагов, в связи с чем необходимо проведения проти-ворецидивной гормональной терапии.
■ Ключевые слова: наружный генитальный эндометриоз; планирование беременности; невынашивание; ведение беременности.
Введение
Генитальный эндометриоз является одной из распространенных причин бесплодия и невынашивания беременности. Частота бесплодия при всех локализациях генитального эндометриоза примерно в 3-4 раза превышает частоту бесплодия в популяции, а частота самопроизвольного прерывания беременности (чаще в 1 триместре) колеблется от 10 до 50 % [1]. Общепризнано, что эндометриоз является гормонозависимым заболеванием. Известно, что развитие всех форм эндометриоза происходит на фоне нарушений функционирования «гипоталамо-гипофизарно-яичниковой» системы. В связи с тем, что этиология и патогенез генитального эндометриоза выяснены недостаточно, применяемые схемы лечения лекарственными препаратами не обеспечивают длительного эффекта, а основной нерешенной проблемой являются рецидивы эндометриоза. Согласно литературным данным, не менее чем у 78-86 % больных, получивших медикаментозную терапию, отмечается персистенция заболевания [7]. Механизмами, приводящими к невынашиванию беременности при эндометриозе, являются нарушения иммунной системы на уровне клеточного и гуморального ответа в перитонеальной и фолликулярной жидкостях, которые могут вызывать нарушения формирования яйцеклеток, снижение качества эмбрионов, дефекты имплантации, а также неудачи во вспомогательных репродуктивных технологиях [4, 6].
Кроме того, до сих пор не существует единой точки зрения о необходимости назначения гормональной терапии у больных наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) после оперативного лечения, планирующих беременность.
Цель исследования
Оценить частоту наступления беременности на фоне различных схем терапии наружного генитального эндометриоза после оперативного лечения. Охарактеризовать течение беременности у женщин с НГЭ, определить состояние компонентов иммунной системы при беременности, установить частоту НГЭ у женщин с привычным невынашиванием беременности.
Материалы и методы
При выполнении данной работы было обследовано 917 женщин с НГЭ. Диагноз у всех больных был установлен на основании интраоперационного обследования (лапароскопии или чревосечения), а также подтвержден результатами гистологического исследования. Степень распространенности процесса определяли в баллах по пересмотренной классификации Американского общества фертильности (R-AFS).
Гормональные методы обследования: определение уровня про-лактина, прогестерона, эстрадиола, ТТГ, Т3, Т4 в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с помощью стандартных наборов. Иммунологические методы исследования: оценку показателей интерферонового статуса в периферической крови (ПК) проводили биологическим методом, где в качестве тест-культуры использовали линейные клетки карциномы легких L-41,
чувствительные к вирусу везикулярного стоматита. Индукцию интерферона-a/p лейкоцитами периферической крови проводили вирусом болезни Ньюкасл, продукцию у-интерферона индуцировали фитогемаг-глютинином или стафилококковым энтеротоксином. Определены уровни цитокинов в периферической крови IL-2, IFN-y, TNF-a, IL-4, IL-6, IL-10 с помощью метода проточной цитофлуориметрии с использованием тест-систем BD Cytometric Bead Array (BD, США) и проточного цитофлюориметра FACStrack (BD, США).
Результаты и их обсуждение
Результаты гормонального обследования 917 женщин с НГЭ показали, что у 462 (50,4 %) больных отмечалась нормогонадотропная недостаточность яичников, у 455 (49,6 %) женщин — полноценный овуляторный менструальный цикл [3]. Нормогонадотропная овариальная недостаточность у 364 больных (78,8 %) проявлялась недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла, у 98 (21,2 %) женщин — ановуляцией. Полученные результаты свидетельствуют о несомненном участии половых стероидов в развитии НГЭ и важности гормональной коррекции этих нарушений.
I степень распространенности заболевания была обнаружена у 422 (46 %) больных, II степень — у 211 (23 %), Ш степень — у 110 (12 %) и IV степень — у 174 (19 %) пациенток.
Результаты повторного гормонального обследования, выполненного после лапароскопической электрокоагуляции очагов эндометриоза и адгезио-лизиса, через 1-2 месяца показали, что после хирургического лечения у 28 (57,1 %) женщин сохранялась овариальная недостаточность, у 21 (42,9 %) больной наблюдалось восстановление овуляторного менструального цикла. Из них у 5 (23,8 %) женщин в течение года после проведенной лапароскопии наступила беременность, четыре пациентки получали терапию по поводу угрозы прерывания беременности на ранних сроках, у пятой пациентки при сроке беременности 7/8 недель произведено выскабливание полости матки по поводу неразвивающейся беременности. Восстановление овуляторной функции яичников после удаления эндометриоидных гетеротопий у части больных указывает на принципиальную значимость и необходимость применения лапароскопической электрокоагуляции эндометриоидных имплантов как важного этапа в лечении больных с НГЭ и гормональной недостаточностью яичников.
Следует отметить, что проведенное повторное гормональное обследование 16 женщин с овариаль-ной недостаточностью, у которых произошло восстановление овуляторного менструального цикла после хирургического удаления эндометриоидных очагов, показало, что через 12-15 месяцев после вы-
полнения лапароскопии у 9 (56,3 %) больных вновь диагностирована овариальная недостаточность, из них у 2 (22,2 %) женщин отмечена ановуляция, у 7 (77,8 %) — недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла.
Интересными являются результаты трехлетнего наблюдения больных НГЭ, которые после оперативного лечения не получали гормональную терапию. У женщин с НГЭ, исходно без овариальной недостаточности, после оперативного лечения беременность в течение трех лет наступила в 26,1 % случаев. Рецидив НГЭ через 2 года отмечен у 34,8 %, через 3 года еще у 43,4 % женщин, не получавших гормональную терапию. Таким образом, через 3 года у 73,9 % больных, не получавших гормональную терапию, отмечен рецидив эндометриоза. Результаты трехлетнего наблюдения пациенток с гормональной недостаточностью яичников показали, что рецидив НГЭ в данной группе через 2 года после проведенной лапароскопии отмечен у 38,8 %, в дальнейшем, большинство женщин стали получать гормональные препараты. Беременность в течение 3 лет наступила у 34,7 %. Вероятнее всего, большая частота беременности в данной группе женщин с овариальной недостаточностью связана с тем, что женщины в более ранние сроки после выполнения оперативного лечения начали прием гормональных препаратов. Таким образом, полученные данные подтверждают представление об эндометриозе как о хроническом, рецидивирующем заболевании и указывают на необходимость применения гормональной терапии в комплексном лечении эндометриоза.
За последние 9 лет наиболее назначаемыми препаратами по поводу НГЭ были агонисты гонадотро-пин рилизинг-гормона (аГнРГ) — у 74,5 % больных. Результаты 3-летнего наблюдения за больными НГЭ с бесплодием, получившими лечение аГнРГ, показали, что беременность наступила у 63,6 %, что в 2,4 раз чаще, чем у женщин с эндометриозом с овуляторным менструальным циклом без гормонального лечения после оперативного вмешательства. Наибольшая частота наступления беременности после отмены терапии аГнРГ отмечена в течение первых 12 мес. — у 43,4 % больных. Частота рецидивов через 3 года после применения аГнРГ составила 56 %, что в 1,3 раза реже, чем в группе больных, не получавших гормональную терапию.
Резюмируя собственный многолетний опыт применения современных гормональных препаратов в терапии больных с эндометриозом, следует подчеркнуть, что их выбор для конкретной пациентки требует индивидуального подхода [2]. Среди многих факторов, которые учитываются при этом, важно оценивать эффективность и характер побочных эффектов препаратов. Наибольшей клинической эффективностью обладают препараты группы аГнРГ,
при применении которых достигается максимальная гипоэстрогенемия и подавление пролиферативной активности в очагах эндометриоза. Выбор данной группы препаратов целесообразен у больных разного возраста, имеющих распространенный эндометриоз, выраженные клинические проявления заболевания, при планировании спонтанной беременности или ЭКО. Курс лечения при использовании аГнРГ составляет в среднем 6 месяцев. В ряде случаев (у больных с оперативными вмешательствами на яичниках, а также у пациенток старшего репродуктивного возраста) важным, с нашей точки зрения, перед назначением курса аГнРГ является определение уровня ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) и антимюлле-рова гормона (АМГ). При значениях ФСГ > 15 МЕ/л и АМГ < 1 нг/мл у больных НГЭ, планирующих беременность, необходимо оценить целесообразность применения аГнРГ в связи с возможностью возникновения гипергонадотропной недостаточности яичников.
На основании проведенного нами ранее исследования антипролиферативных компонентов иммунной системы и цитокинов у больных с генитальным эндометриозом разработаны и применены различные схемы патогенетически обоснованной терапии с использованием индукторов интерферонов и генно-инженерных интерферонов, рекомбинантного IL-2 и противовоспалительного иммуномодулятора из группы гидрофтолатов [2, 3]. При сниженной цито-токсической активности NK-клеток и сохраненной способности лейкоцитов периферической крови к продукции IFN-a/ß доказана целесообразность назначения индукторов интерферона. У пациенток с отсутствием потенциальной способности лейкоцитов к секреции IFN-a/ß обосновано проведение заместительной интерферонотерапии.
Результаты проведенного исследования показали, что частота наступления беременности в течение 3 лет после проведения хирургического лечения в группе больных НГЭ, получавших аГнРГ в сочетании с индукторами интерферона (Циклофероном) или генноинженерными интерферонами (Вифероном 2, 3), составила 70,4 %, при применении аГнРГ — 63,6 %, при сочетании аГнРГ с рекомбинантным IL-2 Ронколейкином) — 56,4 %, в группе больных, не применявших гормональную терапию — 26,1 %.
При сопоставлении данных акушерского анамнеза у пациенток с НГЭ и контрольной группы были выявлены следующие особенности: несмотря на то, что в группе больных НГЭ число беременностей, приходящихся на каждую фертильную женщину, незначительно отличалось от контроля (в среднем 2,1 и 2,4 соответственно), число беременностей, закончившихся родами было в 2,1 раза больше в контрольной группе, чем у пациенток с НГЭ. Кроме того, у 31 % пациенток с перитонеальным эндометриозом в
анамнезе отмечены самопроизвольные выкидыши с выскабливанием полости матки. Привычное невынашивание беременности отмечено у 23,6 % женщин с НГЭ. Таким образом, для пациенток с НГЭ характерно большее число внутриматочных вмешательств, которые, согласно литературным данным [1], могут быть одним из факторов, предрасполагающих к развитию данного заболевания.
При обследовании 106 женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, поступивших для проведения диагностической лапаро- и гистероскопии, основной причиной невынашивания у 84 (79,2) % был НГЭ различной степени распространенности, причем у 83,4 % был обнаружен генитальный эндометриоз I—II степени распространенности. У 19 (22,6 %) больных НГЭ с привычным невынашиванием беременности на основании результатов гистероскопии был выявлен аденомиоз.
На втором месте среди причин привычного невынашивания беременности было хроническое воспаление органов малого таза. При изучении анамнеза пациенток с привычным невынашиванием беременности, обусловленным НГЭ, отмечено, что в данной группе наиболее характерно прерывание беременности при ранних сроках (в 1 триместре) — у 97,2 %.
После хирургического лечения 84 больным НГЭ с привычным невынашиванием беременности был назначен курс лечения аГнРГ. Большинство женщин (90,5 %) получили 6-месячный курс лечения аГнРГ, 9,5 % больных НГЭ I-й степени — 4-месячный курс. Все пациентки в качестве прегравидарной подготовки (обычно одновременно с 3-й инъекцией агонистов ГнРГ) получали фолиевую кислоту 1 мг ежедневно совместно с мужем, у 9 больных с выявленной ги-пергомоцистеинемией в качестве прегравидарной подготовки назначался Ангиовит.
В среднем, восстановление менструального цикла у большинства больных произошло через 2,5 ± 0,6 % месяца после последней инъекции аГнРГ. Через 1-2 месяца после отмены аГнРГ у всех пациенток было проведено гормональное обследование в лютеино-вую фазу менструального цикла (определение уровней эстрадиола, пролактина, прогестерона и ТТГ в крови). У 2,4 % больных выявлен субклинический гипотиреоз и назначено лечение L-тироксином, на фоне которого достигнута компенсация. Полученные данные еще раз подчеркивают необходимость определения тиреоидных гормонов перед планированием беременности. На основании результатов проведения гормонального обследования у 60,5 % больных НГЭ была выявлена недостаточность яичников, у 39,5 % больных — полноценный овуляторный цикл (таблица 1). Следует отметить, что недостаточность яичников у больных НГЭ с привычным невынашиванием беременности выявлялась чаще, чем у женщин с НГЭ без привычного невынашивания беременности.
Таблица 1
Содержание пролактина, прогестерона и эстрадиола в крови больных НГЭ с полноценным овуляторным менструальным циклом, ановуляцией и недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла
Больные НГЭ (n = 81) Пролактин мМЕ/л (M ± m) Эстрадиол пмоль/л (M± m) Прогестерон нмоль/л (M± m)
Полноценный овуляторный цикл (n = 32) 644,8 ± 34,6 603,3 ± 42,3 47,6 ± 3,6
Ановуляция (n = 18) 611,2 ± 38,2 532,4 ± 39,6 8,2 ± 2,7**
Лютеиновая недостаточность (n = 31) 638,4 ± 39,1 574,7 ± 41,2 16,3 ± 3,1*
* — р < 0,001 по сравнению с больными НГЭ с полноценным овуляторным циклом, ** — р < 0,05 по сравнению с больными НГЭ с полноценным овуляторным циклом
В дальнейшем, у больных с недостаточностью лю-теиновой фазы назначались препараты прогестерона (Дюфастон 10 мг два раза в сутки или Утрожестан по 200 мг два раза интравагинально или per os) во вторую фазу менструального цикла (с 16 по 25 день м. ц.). У больных с ановуляцией проводилась стимуляция овуляции антиэстрогенами (Кломифен цитрат) и преимущественно гонадотропинами (Пурегон). Беременность после комбинированного лечения (аго-нисты ГнРГ и иммуномодуляторы) без восстановления менструального цикла наступила у 3 (3,6 %) больных, через 1-3 месяца после окончания комбинированного лечения — у 13 (15,5 %) женщин, через 4-6 месяцев — у 23 (27,4 %) больных, через 7-9 месяцев — у 9 (10,7 %) женщин, через 10-12 месяцев — у 16 (19,1 %) пациенток. Через 1,5 года после комбинированного лечения аГнРГ беременность наступила у 14 (16,7 %) больных, через 2 года—у 3 (3,6 %) женщин, через 2,5 года — у 3 (3,6 %) больных.
Таким образом, наиболее часто беременность после комбинированного лечения НГЭ у больных с привычным невынашиванием наступала через 4-6 месяцев и 10-12 месяцев. Из 18 больных с анову-ляцией стимуляция овуляции антиэстрогенами проводилась у 3 (16,7 %) женщин, у 1 пациентки беременность наступила в первом цикле стимуляции овуляции, у двух — в третьем цикле стимуляции овуляции. Стимуляция овуляции гонадотропинами проводилась у 15 (83,3 %) больных НГЭ, из них беременность в первом цикле стимуляции наступила у 2 (13,3 %) женщин, во втором цикле — у 3 (20 %) больных, в третьем цикле — у 7 (46,7 %) пациенток, в 4-м цикле — у 2 (13,3 %) больных. У 1-й (6,7 %) пациентки беременность наступила в следующем цикле после стимуляции овуляции на фоне применения гестагенов в лютеиновую фазу менструального цикла. Таким образом, наиболее часто у больных НГЭ с привычным невынашиванием беременность наступала в третьем цикле стимуляции овуляции гонадотропинами.
Из 84 больных НГЭ с привычным невынашиванием беременности, угроза прерывания беременности в 1-м триместре отмечалась у 79 женщин (94,1 %). Всем пациенткам проводилась сохраняющая терапия в условиях стационара, затем больные повторно госпитализировались при «критических сроках» прерывания предыдущих беременностей.
Проведено изучение показателей в периферической крови интерферонового статуса и цитокинов в первом триместре беременности в трех группах: у беременных с НГЭ в анамнезе и угрозой прерывания беременности (первая группа), у беременных без НГЭ и угрозой прерывания беременности (вторая группа) и в группе здоровых беременных без явлений угрозы (группа сравнения) (табл. 2).
При анализе показателей интерферонового статуса достоверных отличий между тремя группами относительно содержания общего сывороточного интерферона, способности к продукции ГГК-а/р и у обнаружено не было. Вместе с тем отмечено достоверное снижение способности к продукции ГГК-а/р и у при беременности по сравнению с показателями контрольной группы вне беременности. Анализируя результаты содержания цитокинов в периферической крови, отмечено достоверное повышение уровней ГЫБ-у, Т№-а и ^-2 у беременных с явлениями угрозы прерывания беременности как с НГЭ, так и без НГЭ (табл. 2).
Результаты последних исследований, большинство из которых проведены с моделями животных, показывают важную роль Т-клеток и цитокинов в патогенезе неудачной беременности. Предполагается, что воспалительный ответ, опосредуемый макрофагами, КК-клетками и Т-клетками с повышенными уровнями цитокинов ТЫ типа может определять прерывание беременности. Изученные проявления неблагоприятных эффектов цитокинов ТЫ типа на беременность у млекопитающих, а также данные, что беременность связана со снижением клеточно-опосредованного иммунитета, проявляющегося изменением баланса ТЫ/ТЪ2, могут являться со-четанным фактором в прерывании беременности. Анализируя результаты содержания цитокинов в ПК, нами отмечено достоверное повышение уровней цитокинов, относящихся к ТЫ типу иммунного ответа (ЮТ-у, Т№-а и ^-2) у беременных с явлениями угрозы прерывания беременности как с НГЭ, так и без НГЭ. Так, у беременных с НГЭ с явлениями угрозы уровень ЮТ-у в ПК превышал в 1,7 раза аналогичный показатель у здоровых беременных женщин без явлений угрозы, значения Т№-а и ^-2 были выше в 2,6 раза по сравнению с контрольной группой. В эксперименте на беременных мышах было показано, что введение каждого из ТЫ цитокинов, таких как
Таблица 2
Иммунологическая характеристика беременных трех групп
^^^^ Группы Показатели ^^^^ Первая группа (беременные с НГЭ в анамнезе и угрозой прерывания беременности) n = 73 (M± m) Вторая группа (беременные без НГЭ и с угрозой прерывания беременности) n=41 (M±m) Группа сравнения (здоровые беременные без явлений угрозы) n=49 (M±m)
Содержание общего сывороточного IFN, МЕ/мл 12,4 ± 3,2 11,6 ± 3,1 8,2 ± 3,9
Продукция IFN-a/b лейкоцитами in vitro, МЕ/мл 198,4 ± 46,2 187,4 ± 43,8 206,3 ± 44,2
Продукция IFN-g лейкоцитами in vitro, МЕ/мл 84,9 ± 12,2 93,5 ± 14,6 97,9 ± 19,6
INF-y, пкг/мл 11,2 ± 0,41** 10,6 ± 0,40** 6,42 ± 0,34
TNF-a, пкг/мл 6,38 ± 0,34 ** 5,9 ± 0,32** 2,45 ± 0,28
IL-2, пкг/мл 4,97 ± 0,31** 4,63 ± 0,29** 1,93 ± 0,22
IL-4, пкг/мл 3,31 ± 0,24** 3,42 ± 0,26* 5,92 ± 0,39
IL-6, пкг/мл 5,74 ± 0,37 5,82 ± 0,37 6,11 ± 0,45
IL-10, пкг/мл 6 ,01 ± 0,39* 5,66 ± 0,32* 7,95 ± 0,51
* — р < 0,05 по сравнению с группой сравнения, ** — р < 0,01 по сравнению с группой сравнения
IFN-y, TNF-a и IL-2, или совместное их назначение значительно увеличивало частоту резорбции плода [8]. Предполагается, что цитокины Th1 являются триггером для тромботических/воспалительных процессов в материнских маточно-плацентарных сосудах, активацией прокоагулянтов эндотелия сосудов [8]. Увеличенные уровни IFN-y в начале беременности могут быть связаны с его активной ролью в процессе имплантации. Конечно, принято считать, что IFN-y действует на пролиферацию цитотрофобласта и рецепторы к нему были обнаружены при инвазии цитотрофобласта. С другой стороны, IFN-y может секретироваться синцитиотрофобластом и оказывать аутокринное влияние на эти клетки. IFN-y индуцирует продукцию цитокинов, факторов роста и гормонов, таких как хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) [9]. Последний вовлечен как в пролиферацию цитотрофобласта, так и в его дифференцировку в син-цитиотрофобласт (инвазивный цитотрофобласт), необходимые процессы для имплантации бластоцисты. Более того, ХГЧ также участвует в стимуляции желтого тела и продукции стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона). Согласно данным литературы, уровень IFN-y снижается со второго к третьему триместру, вероятно, в порядке контроля апоптоза эндо-телиальных клеток спиральных артерий и иммунных реакций против плода [9]. Высокие концентрации IFN-y оказываются вовлеченными в невынашивание индукцией иммунной реакции против плода у беременных женщин, а также могут вызывать усиление пролиферации снцитиотрофобласта, сходное с пролиферацией опухолевых клеток, ведущее к патологиям, таким как placenta previa percreta [9].
Напротив, цитокины Th2 ингибируют Thl-ин-дуцированную продукцию тканевых факторов моноцитами. При физиологически протекающей беременности наблюдается достоверное повышение уровней
цитокинов, относящихся к ТЪ2 типу иммунного ответа (^-4 и ^-10). Так, уровень ^-4 у здоровых беременных женщин без явлений угрозы прерывания беременности был в 1,8 раза выше по сравнению с женщинами с НГЭ с явлениями угрозы прерывания беременности, а уровень Ш-10 выше в 1,3 раза соответственно. ^-10, как известно, селективно подавляет ТЫ-опосредованный иммунный ответ ингибиро-ванием продукции воспалительных цитокинов, таких как ШЧ-у, ТЧБ-а и ГЬ-1. Сообщалось о сниженной продукции ^-4 и Ш-10 децидуальными Т-клетками у женщин с необъяснимым привычным невынашиванием беременности, по сравнению с децидуальными клетками у женщин с нормальной беременностью
[8]. Достоверных отличий между тремя группами относительно содержания ^-6 нами отмечено не было. Это подтверждает наше представление о том, что для такого цитокина как ^-6, наибольшее значение имеет его выработка в месте выделения. По данным литературы, концентрации в материнской сыворотке увеличивалась прогрессивно с беременностью, причем наибольшее увеличение наблюдалось с 19 недель беременности [9]. Хотя роль экспрессии во время беременности, также как его предиктивное значение для исхода беременности, неясно, этот цитокин остается объектом пристального наблюдения. В зависимости от времени экспозиции и от концентрации ^-6 может выступать и как провоспалительный и как противовоспалительный цитокин. ^-6 действует как провоспалительный цитокин и его уровни увеличиваются в сыворотке беременных женщин в родах и перед ними, по сравнению с беременными до родов
[9]. Более того, высокие уровни ^-6 были определены в плаценте, амниотических клетках и децидуаль-ной ткани при родах, осложненных преждевременным излитием околоплодных вод, внутриматочной инфекцией и преждевременных родах. С другой сто-
■ журналъ акушерства и женскихъ болъзней ТО М LX В Ы ПУ С К 3/2 011 issn 1684-0461
роны, IL-6 может обладать противовоспалительным действием, таким образом, он может индуцировать секрецию ХГЧ трофобластом, ведя к увеличению продукции прогестерона, который, как известно, активирует реализацию цитокинов Th2, таких как IL-4 и подавляет продукцию цитокинов Th1 [9].
Таким образом, у беременных с угрозой прерывания беременности отмечается сдвиг в сторону Th1 типа иммунного ответа, при физиологически протекающей беременности — сдвиг в сторону Th2 типа иммунного ответа, что соответствует данным и других авторов [5, 8, 10].
В 1-м триместре беременности все пациентки с угрозой прерывания беременности получали геста-гены, хорионический гонадотропин (при отсутствии кист в яичниках), поливитамины, метацин, инфузии 25 %-й сернокислой магнезии, физиотерапевтическое лечение (гидроионизации, ингаляции с магнезией).
Системные эффекты толерантности плода определяются иммуноактивными гормонами, например, прогестероном. У человека антагонисты рецепторов прогестерона вызывают прерывание беременности при применении его до 7 недель гестации, также как и хирургическое удаление источника прогестерона, желтого тела, приводит к потере беременности у грызунов, предполагая, что адекватная продукция прогестерона принципиальна для поддержания беременности [5].
Согласно литературным данным, сдвиг от Th1 к Th2 цитокинам и подавление NK-клеточной ци-тотолитической активности находится под контролем иммуномодулирующего белка, известного как прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF). PIBF секретируется Т-клетками, преимущественно ySTCR+ и CD8+, при взаимодействии прогестерона с его рецепторами на таких клетках [5]. В эксперименте было показано, что при применении дидрогестерона повышается уровень IL-4. Известно, что прогестерон индуцирует продукцию Th2 цитокинов in vivo и in vitro [5]. Поэтому рутинным в нашей практике является назначение препаратов прогестерона в первом триместре женщинам с НГЭ с угрозой прерывания беременности.
У 3 (3,4 %) больных диагностированы неразвивающиеся беременности при сроках 6-8 недель, по результатам генетического исследования у одной пациентки диагностирована трисомия по 16 хромосоме у второй пациентки — кариотип плода 45XO (синдром Шерешевского-Тернера), у третьей больной — трисомия по 21 хромосоме (синдром Дауна). В дальнейшем, у 81 больной НГЭ беременность успешно прогрессировала, угроза прерывания беременности во втором триместре наблюдалась у 59 (72,8 %) женщин. По поводу угрозы прерывания беременности пациенткам также назначались препараты прогестерона и его депо-форм (17-ОПК
12,5 %), также применялись Р-мимметики (гини-прал) с антагонистами Са-каналов (верапамила гидрохлорид), с 24 недель беременности донаторы оксида азота (трансдермально — Депонит). У трех больных НГЭ с истмико-цервикальной недостаточностью при сроках 18-20 недель были наложены профилактические швы на шейку матки. У 63 (77,8 %) женщин произошло родоразрешение через естественные родовые пути при доношенном сроке беременности. У одной больной произошли преждевременные роды при сроке 35/36 недель. 17 (21 %) пациенток были родоразрешены при доношенном сроке беременности путем операции Кесарева сечения, из них 10 (58,8 %) женщин прооперированы в плановом порядке (по совокупности показаний), 7 женщин — в экстренном порядке (у одной беременной — преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, у 3 рожениц — первичная слабость родовой деятельности и отсутствие эффекта от родостимуляции, у 3 женщин — начавшаяся гипоксия плода и отсутствие условий для быстрого родоразрешения через естественные родовые пути).
Важным и дискуссионным является вопрос о сохранении или регрессе эндометриоидных очагов при беременности. За десятилетний период наблюдения удалось выделить группу больных из 9 женщин с маточной беременностью, у которых была выполнена лапароскопия в 1-м триместре беременности по различным причинам (в 6 случаях — подозрение на эктопическую беременность, в 3 случаях — перфорация матки при проведении артифициального аборта). Во всех случаях был диагностирован эндометриоз Г-ГГГ степени распространенности. Также выделена группа из 21 беременной с эндометриозом в анамнезе, которые были родоразрешены путем операции Кесарева сечения и интраоперационно обнаружены эндометриоидные очаги. Полученные данные свидетельствуют о том, что при беременности не происходит полного регресса эндометриоидных очагов, поэтому контингент больных с НГЭ в анамнезе нуждается в дальнейшем в проведении противорецидив-ной терапии.
Заключение
У женщин с НГЭ, планирующих беременность, наиболее целесообразно после проведения лапароскопии назначение аГнРГ в сочетании с индукторами интерферона или генноинженер-ными интерферонами. После лапароскопической коагуляции очагов эндометриоза у 42,9 % женщин с овариальной недостаточностью происходит восстановление овуляторного менструального цикла, однако, без гормональной терапии через 1-1,5 года у 56,3 % больных НГЭ вновь отмечается овари-альная недостаточность. Полученные результаты
свидетельствуют о необходимом, но временном хирургическом воздействии на эндометриоидные гетеротопии и показывают целесообразность обязательного применения гормональной терапии в комплексном лечении НГЭ.
Привычное невынашивание беременности отмечено у 23,6 % женщин с НГЭ. У женщин с привычным невынашиванием беременности, особенно при прерывании беременности в первом триместре, необходимо проведение диагностической ла-паро- и гистероскопии для уточнения состояния внутренних половых органов и исключения НГЭ. При эндоскопическом обследовании женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, НГЭ был основной причиной в 79,2 % случаях, причем у 83,4 % I-II степени распространенности. Прерывание в первом триместре беременности характерно для 97,2 % женщин с НГЭ с привычным невынашиванием. Отмечено, что у беременных с НГЭ преобладает иммунный ответ по Th1 типу, что обуславливает необходимость применения гестагенов в комплексной терапии. При физиологически протекающей беременности преобладает Th2 тип иммунного ответа.
Больные с НГЭ в анамнезе после родоразреше-ния нуждаются в дальнейшем проведении противо-рецидивной терапии, в связи с тем, что результаты лапароскопий, выполненных при беременности, и интраоперационный осмотр во время операции кесарева сечения показывают, что беременность не сопровождается полным регрессом эндометриоидных очагов.
Литература
1. Баскаков В. П., Цвелев Ю. В., Кира Е. Ф. Эндометриоидная болезнь. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2002. — 452с.
2. Наружный генитальный эндометриоз: пособие для врачей / Ярмолинская М. И. [и др.]. — СПб.: Изд-во Н-Л. 2010. — 83 с.
3. Ярмолинская М. И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии: автореф. дис....д-ра. мед. наук. — СПб., 2009. — 40 с.
4. CakmakH., Taylor H. S. Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment // Hum. Reprod. Update. — 2011. — Vol. 17, N 2. — P. 242-253.
■ Адреса авторов для переписки-
Сельков Сергей Алексеевич — д. м. н., заведующий лабораторией иммунологии, профессор.
НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская л., д. 3. E-mail: [email protected].
Ярмолинская Мария Игоревна — д. м. н., в. н. с. отдела эндокринологии репродукции, рук. Центра «Диагностики и лечения эндометриоза» НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская л., д. 3. E-mail: [email protected].
5. Depletion of CD8+ cells abolishes the dydrogesterone in mice by altering the Th1/Th2 cytokine profile / Blois S. M. [et al.] // J. Immunology. — 2004. — Vol. 172. — P. 5893-5899.
6. Endometriosis, recurrent miscarriage and implantation failure: is there an immunological link? / Tomassetti C. [et al.] // J. Reprod. Biomed Online. — 2006. — Vol. 13, N 1. — P. 58-64.
7. Gonadotropin-releasing agonist in the therapy of patients with laparoscopically confirmed endometriosis / Punevska M. [et al.] // Akush. Ginekol. — 2004. — Vol. 43. — P. 58-60.
8. Increased T helper 1 cytokine responses by circulating T cells are present in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple implantation failures after IVF / Kwak-Kim J. Y. H. [et al.] // Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 18, N. 4. — P. 767-773.
9. Maternal circulating interferon-y and interleukin-6 as biomarkers of Th1/Th2 immune status throughout pregnancy / Aris A. [et al.] // J.Obstet. Gynaecol. Res. — 2008. — Vol. 34, N. 1. — P. 7-11.
10. Suzuki S, Ouchi N. T Helper 1/T Helper 2 cell immunity in preeclamptic twin pregnancy // J. Nippon Med. Sch. — 2007. — Vol. 74, N. 6. — P. 434-436.
PECULIARITIES OF PREGNANCY PLANNING AND MANAGEMENT OF PREGNANCY IN WOMEN WITH PELVIC ENDOMETRIOSIS Yarmolinskaya M. I., Selkov S. A.
■ Summary: In the article hormonal ovarian function in patients with pelvic endometriosis before and after laparoscopic examination is characterized. Necessity of hormonal therapy is proved in women who are planning pregnancy. During endoscopic examination of women with recurrent miscarriage it was stated that pelvic endometriosis was the main etiological factor of this pathology in 79.2 % of cases, among them in 83.4 % — of I-II stages. Spontaneous abortion in the first trimester is common for 97.2 %o of women with pelvic endometriosis and recurrent miscarriage. During examination of cytokine IL-2, IFN-y, TNF-a, IL-4, IL-6, IL-10 levels in peripheral blood it was shown that in pregnant women with pelvic endometriosis immune response of Th1 type prevails which stipulates necessity of gestagenes prescription in complex therapy. During physiological pregnancy Th2 type of immune response prevails. Based on the intraoperative data it is shown that pregnancy doesn't lead to complete regress of endometriotic lesions, that is why it is necessary to conduct antirecurrance hormonal treatment.
■ Key words: pelvic endometriosis; pregnancy planning; miscarriage; management of pregnancy.
Selkov Sergey Alekseevich — MD, professor, laboratory of immunology. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 3 Mendeleyevskaya Line,199034, St. Petersburg, Russia. E-mail: [email protected].
Yarmolinskaya Maria Igorevna — doctor of medical science, leading researcher of reproductive endocrinology department, Head of "Centre of Diagnostics and Treatment of Endometriosis", Scientific-Research Institute of Obstetrics and Gynecology named after D. O .Ott . 3 Mendeleyevskaya Line,199034, St. Petersburg, Russia.
