CC BY
57
НЕПРЕРЫВНОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ
Особенности патогенеза COVID-19 (в помошь лектору)
Хайтович А.Б., Ермачкова П.А.
Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Крымского федерального автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, г. Симферополь, Российская Федерация
Цель работы - обобщение особенностей патогенеза COVID-19 на основе систематического анализа данных отечественной и иностранной литературы.
Материал и методы. Проведен обзор публикаций в научной электронной библиотеке и открытых международных базах данных. Поиск проведен по ключевым словам: коронавирус, патогенез COVID-19. Было отобрано 25 оригинальных исследований, которые направлены на изучение поэтапного механизма патогенеза SARS-CoV-2, включая специфические рецепторы и их строение, а также 35 научных литературных обзоров.
Результаты. Представлено описание патофизиологических процессов, возникающих в организме человека после инфицирования SARS-CoV-2. Аналитический обзор проведен по следующим рубрикам: строение рецептора ACE2 и его экспрессия в организме хозяина; механизм взаимодействия структур вируса с рецепторами клеток; активация иммунного ответа и продукция цитокинов; активация калликреин-кини-новой системы при COVID-19; универсальность повреждения легких и развитие острого респираторного дистресс-синдрома; повреждение эндотелия сосудов и разобщение микроциркуляции; COVID-19-ассоции-рованная коагулопатия; COVID-19 и генерализованный вирусный васкулит.
Заключение. Патогенез новой коронавирусной инфекции обусловлен как свойствами SARS-CoV-2 (мутации в геноме, антигенная структура, вирулентность, цитопатическое действие на клетки), так и состоянием организма хозяина (реактивность иммунного ответа, наличие сопутствующих заболеваний). Понимание особенностей патогенеза новой коронавирусной инфекции позволит разрабатывать новые эффективные лекарственные препараты для лечения COVID-19 и меры предупреждения развития постковидного синдрома.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интереса.
Вклад авторов. Оба автора разрабатывали концепцию, проводили анализ и сбор литературы и информации, писали статью. Первичный вариант рукописи сформирован Ермачковой П.А. Редактирование и рецензия рукописи - Хайтович А.Б. Окончательная версия рукописи была одобрена обоими авторами перед предоставлением материалов в редакцию.
Для цитирования: Хайтович А.Б., Ермачкова П.А. Особенности патогенеза COVID-19 (в помощь лектору) // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 2. С. 105-112. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-2-105-112 Статья поступила в редакцию 24.08.2022. Принята в печать 28.03.2023.
Ключевые слова:
коронавирус;
патогенез
COVID-19;
SARS-CoV-2;
«цитокиновый
шторм»
Features of COVID-19 pathogenesis (to help the lecturer)
Khaitovich A.B., Institute "Medical Academy named after S.I. Georgievsky", Crimean Federal Univer-Yermachkova P.A. sity named after V.I. Vernadsky, 295051, Simferopol, Russian Federation
The aim of the work is to summarize the features of Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pathogenesis on the basis of a systematic analysis of domestic and foreign literature data.
Material and methods. The publications in the scientific electronic library and open international databases were reviewed. Searched keywords: coronavirus, pathogenesis of COVID-19. There were selected 25 original studies, which were focused on the steps of the mechanism of SARS-CoV-2 pathogenesis, including specific receptors and their structure, as well as 35 scientific literature reviews.
Results. A description of the pathophysiological processes occurring in humans following infection with Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus-2 (SARS-CoV-2) is described. The review was carried out under the following topics: angiotensin-converting enzyme 2 receptor structure and its expression in the host body, mechanism of interaction between virus structures and cell receptors, activation of immune response and cytokine production, activation of kallikrein-kinin system during COVID-19, lung damage and acute respiratory distress syndrome development, vascular endothelium damage and microcirculation malfunction, COVID-19-associated coagulopathy, COVID-19 and generalized viral vasculitis.
Conclusion. The pathogenesis of novel coronavirus infection is determined by both the properties of SARS-CoV-2 (mutations in the genome, antigenic structure, virulence, cytopathic effect on cells) and the host body condition (immune response reactivity, presence of concomitant diseases). Understanding the pathogenesis of the novel coronavirus infection will allow the development of new effective drugs for the treatment of COVID-19 and measures to prevent the development of post-COVID syndrome.
Keywords:
coronavirus; pathogenesis COVID-19; SARS-CoV-2; cytokine storm
Funding. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors state that there is no conflict of interest.
Contribution. Both authors developed the concept, conducted analysis and collection of literature and information, and wrote the article. The first version of the manuscript was formed by Yermachkova P.A. Editing and reviewing the manuscript was done by Khaitovich A.B. The final version of the manuscript was approved by both authors before submitting materials to the editors.
For citation: Khaitovich A.B., Yermachkova P.A. Features of COVID-19 pathogenesis (to help the lecturer). Infektsionnye bo-lezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (2): 105-12. DOI: https://doi. org/10.33029/2305-3496-2023-12-2-105-112 (in Russian) Received 24.08.2022. Accepted 28.03.2023.
Коронавирусы (Coronaviridae) - многочисленное семейство РНК-содержащих вирусов, инфицирующих как животных, так и людей (зоонозы и антропозоонозы). Вирусы различных родов (Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus и Deltacoronavirus) способны вызывать разные по клиническим проявлениям и степени тяжести течения заболевания - от бессимптомных и легких до случаев развития тяжелого острого респираторного синдрома. В настоящее время случаи инфекции могут вызывать эпидемические и пандемические процессы. Из всего семейства коронавирусов выделяют 7 видов, подразделяющихся на 2 группы. Первая группа включает 4 сезонных вируса, которые циркулируют среди населения круглый год и преимущественно вызывают острые респираторные вирусные заболевания с поражением верхних отделов дыхательных путей: Н^ 229Е, Н^ N163, Н^ НК111, Н^ ОС43. Заболевание, как правило, имеет легкую и среднюю степень тяжести. Вторая группа состоит из особо опасных коронавирусов человека: SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 [1].
Цель работы - обобщение особенностей патогенеза COVID-19 на основе систематического анализа данных отечественной и иностранной литературы.
Проведен обзор публикаций в научной электронной библиотеке и открытых международных базах данных по ключевым словам: коронавирус, патогенез COVID-19. Было отобрано 25 оригинальных исследований, которые направлены на изучение поэтапного механизма патогенеза SARS-^-2, включая специфические рецепторы и их строение, а также 35 научных обзоров литературы.
Патогенез COVID-19 представляет этапный процесс, который начинается с попадания вируса в организм. Выделяют следующие этапы: попадание SARS-CoV-2 воздушно-капельным путем в верхние отделы дыхательных путей в результате контакта с инфицированным (больным или носителем);
проникновение SARS-CoV-2 в организм в результате взаимодействия рецепторов вируса с рецепторами соматических клеток; вирусная репликация внутри соматических клеток организма и дальнейшая дезинтеграция клеточных структур в месте первичного внедрения в организм; активация иммунной системы (естественная резистентность и адаптационный иммунитет); постепенно нарастающая выработка молекул цитокинов, приводящая к развитию патологических процессов в системах организма (например, поражение легочной ткани, отек легких, дисфункция микроциркулятор-ного русла, системный вирусный васкулит органов и тканей, состояние гиперкоагуляции, а также дерматологические, офтальмологические, эндокринные проявления, повреждение центральной и периферической нервных систем, патология мочевыделительной и репродуктивной систем) [2-7].
Строение рецептора ACE2 и его экспрессия в организме
Проникновение вируса в организм осуществляется через входные ворота (клетки верхних дыхательных путей, желудка, кишечника). Внедрение в клетку происходит при наличии рецепторов ангиотензин-преращающего фермента 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2) и TMPRSS2 (Transmembrane protease, serine 2), которые экспрессиру-ются на альвеолоцитах II, клетках тонкой кишки, эндотелии артерий и вен, гладкомышечных клетках артерий, а также обнаружены в сердце, надпочечниках, головном мозге и т.д. [2, 8-10].
ACE2 - мембранный белок-ингибитор, экзопептидаза, основной функцией которого является блокирование активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с помощью разрушения ангиотензина II (АТ-II) с образованием ангиотензина 1-7 (АТ 1-7) и гидролиз
AT-I в ангиотензин 1-9 (AT 1-9) [8]. Механизм заключается в ферментативном отщеплении аминокислоты от AT-II, а продукт реакции оказывает вазоконстрикторное действие при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). Чрезмерная активация РААС (особенно у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, патологией сердечно-сосудистой системы) является одной из основных причин тяжелого течения COVID-19. В настоящее время применение медикаментозной блокады РААС ингибиторами АСЕ и блокаторами рецепторов А^П остается одной из наиболее обсуждаемых тем.
ACE2 экспрессируются на поверхности различных клеток, включая органы дыхания, желудочно-кишечного тракта (пищевод, печень, кишечник), сердца, почек, надпочечников, мочевого пузыря, головного мозга (гипоталамуса) и гипофиза, эндотелия артериальных и венозных сосудов тканей и органов, а также гладкомышечных клеток артерий (включая головной мозг) и макрофагов, однако на эндотелии сину-соидных капилляров печени АСЕ2 отсутствует [2, 8-10].
Путем секвенирования и картирования РНК в клетках дыхательных путей человека in situ установлено, что экспрессия ACE2 и TMPRSS2 значительно выше в реснитчатом эпителии слизистой оболочки носа по сравнению с реснитчатым эпителием бронхов и альвеолоцитами II типа [11].
Большое значение в механизме повреждения имеет изменение баланса мембраносвязанной и растворимой форм АСЕ2, в результате чего наблюдается дефицит защитного действия фермента на уровне тканей [8, 11]. Tакже важно отметить роль баланса ACE/ACE2 в патогенезе и течении COVID-19. Как указывалось, АСЕ обеспечивает превращение AT-I в AT-II; AT-II - вазоконстриктор, вызывающий окислительный стресс и гипертензию. С другой стороны, активность ACE контролируется ACE2, который превращает AT-II в AT 1-7, вазодилататор [3, 12-14]. У пациентов с гипертензией или диабетом гиперактивность ACE приводит к большей выработке AT-II, чем AT (1-7), из А^П под действием АСЕ2. В результате это приводит к нарушению функции эндотелия, ингибированию NO, гипоксии, сердечной недостаточности, агрегации тромбоцитов, инфаркту миокарда и нарушениям работы почек [4, 13-1б]. Дисрегуля-ция АСЕ2 при COVID-19 приведет к ослаблению его кардио-протективного эффекта и развитию аномальной легочной гемодинамики [17].
Механизм взаимодействия структур вируса с рецепторами клеток
Специфическое взаимодействие вируса с клеткой организма происходит благодаря расположенному на поверхности вируса спайкового или шипового белка (S-белок). Он состоит из двух субъединиц - S1 и S2, и каждая отвечает за последовательные процессы: S1 связывается с рецептором, состоит из рецептор-связывающего домена (receptor binding domain, RBD), а S2 сливается с мембраной и содержит мем-браносвязывающий домен (membrane binding domain, MBD) [2, 4, 11, 15, 1б].
В S1 расположена область непосредственного контакта - рецептор-связывающий мотив (receptor binding motif,
RBM), содержащий независимые домены: N-терминальный (N-terminaL domain - NTD) и C-терминальный (C-domain -CD) [1, 11]. Домен CD RBD S-белка HCoV отвечает за распознавание специфического рецептора клетки организма (он может отличаться у разных видов HCoV). Одновременно он является основной мишенью для вирус-нейтрализующих антител. Субъединица S1 необходима для первичного контакта с рецептором клетки-хозяина, она и определяет клеточный тропизм вируса. S2 содержит несколько комплексов белков: белок слияния (fusion peptide, FP); гептадный повтор 1 (heptad repeat 1, HR1); гептадный повтор 2 (heptad repeat 2, HR2); трансмембранный домен (transmembrane domain, ТМ); центральную спираль (central heLix, CH); кон-некторный домен (connector domain, CD); цитоплазматиче-ский хвост (cytoplasmic tail, CT) [4].
Ключевым моментом взаимодействия SARS-CoV-2 с ACE2 клетки является ферментативное расщепление S-белка под действием фермента фурина и протеазы TMPRSS2 [12, 14]. Степень экспрессии рецепторов определяется активностью молекул микроРНК, которые регулируют транскрипционную и посттранскрипционную активность генов [14].
При попадании в организм структурный S-белок через субъединицу S1 в области его рецептор-связывающего мотива (находится на рецептор-связывающем домене) взаимодействует с внеклеточно расположенным доменом АСЕ2 с высокой степенью аффинности [14]. Однако первичное взаимодействие вируса с клеткой-мишенью начинается с гепарансульфатного протеогликана, который обеспечивает контакт внутренних структур клетки с компонентами внеклеточного пространства. На этом феномене могут быть созданы химиотерапевтические препараты противовирусного действия.
Следующий этап заключается в слиянии оболочки вируса с клеточной мембраной и проникновении внутрь клетки через субъединицу S2 (мембраносвязующего домена). Первичное взаимодействие S1 с ACE2 приводит к изменению структуры S2 - из метастабильной формы в более стабильную. Следовательно, связывание спайкового S-белка с рецептором ACE2 соматической клетки является начальным этапом для адгезии и проникновения SARS-CoV-2 в клетки-мишени. В исследованиях показано, что аффинность связывания ACE2 SARS-CoV-2 в 10-20 раз выше, чем SARS-CoV [15, 16]. Конечным процессом является полное освобождение нуклеокапсида в цитоплазму [2].
На сродство протеина S с рецептором ACE2 влияет температура. Показано, что при низких температурах степень аффинности значительно увеличивается, а при высоких температурах (например, сезонные температурные колебания) степень и кинетика адсорбции и репликации вируса повышены, что приведет к более быстрой трансмиссии и распространению вируса в организме [16].
Установлено, что на проникновение вируса могут повлиять некоторые факторы самого организма хозяина, например дополнительные рецепторы и корецепторы. Опубликованы исследования, предполагающие, что другие рецепторы и белки на поверхности клетки могут способствовать проникновению SARS-CoV-2 в клетку. Секвенирование генома SARS-CoV-2 показало, что основным рецептором является
ACE2. Обсуждается роль трансмембранного гликопроте-ина CD147, участвующего в межклеточном распознавании [16, 17], и белка нейропилина-1, продукта гена NRP1 [13]. Обычный механизм вторжения SARS-CoV-2 в организм происходит поэтапно: с помощью спайкового белка вирус цепляется за ACE2 на поверхности клетки и проникает в нее. Но в результате мутации коронавирус может не использовать рецепторы ACE2. Это указывает на то, что коронавирус находится под «селективным давлением», которое заставляет его искать новые способы проникновения в клетки в обход стандартной схемы с использованием рецептора ACE2. Поэтому, по всей видимости, должен быть альтернативный рецептор, с помощью которого вирус проникает в клетки.
Активация иммунного ответа и продукция цитокинов
В случае адекватной реакции иммунной системы рекрутированные к очагу инфицирования Т-клетки обеспечивают протективное действие и ограничивают репликацию и распространение SARS-CoV-2. Обнаружено, что вирус обладает механизмом подавления иммунного ответа (эвазией), при котором он завершается путем супрессии и уничтожения эффекторных клеток иммунной системы Т-регуля-торными и дендритными клетками [18]. Они продуцируют или индуцируют синтез в других клетках интерлейкинами (IL-10, IL-35) и трансформирующим фактором роста р (transforming growth factor р, TGF-p), что приводит к повреждению тканей и эндотелия сосудов «цитокиновым штормом» [18, 19].
Тяжелая форма заболевания протекает по такому механизму: вначале иммунный ответ контролируется интерфероном (IFNs), IL-21 и TGF-p, которые направлены на переключение синтеза антител на IgG1 и IgA1. На более поздних стадиях ИФН не образуется, а иммунный ответ контролируется IL-21 и TGF-p, что приводит к переключению на синтез антител класса IgA2. Это связано с тем, что при тяжелом течении заболевания происходит большой выброс супрессорной молекулы - TGF-P1. Клетки не мигрируют в легочную ткань и вносят незначительный вклад в гуморальный иммунитет к SARS-CoV-2, а большинство антител не являются специфичными к белку S или RBD [18]. Соответственно предполагается, что тяжелое течение COVID-19 связано не с «цитокиновым штормом», а с индукцией более сложного комплекса иммуносупрессивных цитокинов, и блокирование TGF-P1 является терапевтической мишенью.
J. Weiner и соавт. [20] предположили, что причина различного течения COVID-19 среди людей разных групп - наличие в геноме человека среди генов HLA (human Leukocytes antigen) нескольких комбинаций слабых генов. Например, вариант HLA-C*04:01 слабо распознает и способствует удержанию фрагментов при заражении SARS-CoV-2. Носители этой комбинации в 2 раза чаще переносят заболевание тяжелой степени тяжести с поддержкой искусственной вентиляции легких. Отмечается разнообразие неэффективных вариантов HLA среди жителей разных стран, например
в странах Азии число тяжелых случаев COVID-19 связывают с Н1_А-В*46:0, а в Европе и США преобладает Н1_А-С*04:01. Следовательно, причина тяжелого течения COVID-19 может зависеть от способности комплексов Н1_А удерживать вирусные белки. Если прочность связывания с вирусом низкая, то замедленная реакция иммунной системы будет приводить к росту вирусной нагрузки, что может спровоцировать гиперактивацию иммунитета и сопутствующие осложнения [20].
Активация калликреин-кининовой системы при СОУЮ-19
Рецептор АСЕ2 оказывает влияние на активацию калли-креин-кининовой системы. Результатом ее активации АСЕ2 является высвобождение активного метаболита брадики-нина фАВК). В результате вирусной инвазии и потери основных функций АСЕ2 нарушаются работа ренин-ангиотензино-вой системы (РАС) и инактивация DABK, при этом усиливается передача сигналов через брадикининовый рецептор В11}. Последствие - рекрутинг лейкоцитов и пропотевание жидкости в легочную ткань [4, 21, 22]. Активация В2-рецепторов приводит к запуску сигнальных путей, в результате чего происходит расширение сосудов и увеличение их проницаемости, формирование отеков, понижение артериального давления и возникновение боли [9, 22].
Связь между калликреин-кининовой и РАС заключается в том, что рецептор В2 способен образовать гетеродимеры с другими рецепторами РАС, и это, вероятно, может повышать риск формирования тромбов [5]. Следовательно, работа РАС регулирует и тормозит активность кининовой системы (АСЕ разрушает брадикинин, а АСЕ2 - расщепляет метаболит DABK). Поэтому при инфицировании вирусом и повреждении АСЕ2 нарушается баланс образования и деградации брадикинина, что приводит к «брадикинино-вому шторму». Кроме расширения сосудов и увеличения их проницаемости с оттоком жидкости в легкие, также происходит накопление гиалуроновой кислоты, затрудняющее процесс газообмена между капиллярами и альвеолярным воздухом [23].
В качестве причины возникновения ангионевротиче-ского отека легких при COVID-19 авторы указывают на брадикинин, а точнее на активацию его рецепторов В1 и В2 в эндотелии. Поэтому при терапевтическом воздействии на ранних стадиях болезни и блокировании этих рецепторов у инфицированных БАКБ-Сс^-2 можно предотвратить развитие ОРДС [24].
Универсальность повреждения легких и развитие острого респираторного дистресс-синдрома
В результате адгезии и проникновения вируса в клетки с помощью АСЕ2 происходит нарушение работы альвеолоци-тов, что препятствует нормальной динамике обмена газами. Ткань легких подвергается фиброзу, а альвеолы наполняются жидкостью из-за повышенной сосудистой проницаемости и острой системной воспалительной реакции [23, 25]. Лей-
коциты, «прибывшие» в очаг воспаления, начинают активно синтезировать факторы агрегации тромбоцитов, протеазы, лейкотриены и др., что вызывает отложение фибрина, формирование гиалиновых мембран в альвеолах, образование микротромбов в капиллярах легких. Следующая за воспалительным процессом дисфункция эндотелия приводит к отеку легких [23, 25, 26]. Запускается процесс апоптоза клеток на фоне генерализованной воспалительной реакции [27]. Происходит отрицательное воздействие на синтез сурфактанта, он теряет свои свойства и разрушается, что приводит к коллапсу альвеол. Описанные механизмы лежат в основе развития ОРДС у пациентов с COVID-19 [25-28].
Дальнейшее прогрессирование процессов и развитие пневмонии усиливают фиброз легких и могут привести к организации фибротических процессов даже после полного выздоровления. Путем синтеза макрофагами прово-спалительных цитокинов (IL-ip, фактор некроза опухоли а) повышается активность гиалуронан-синтазы 2 (HAS2) в альвеолярном эпителии, эндотелиальных клетках и фибробластах, что приводит к чрезмерной секреции гиа-луроновой кислоты в просвет альвеол [29]. Лекарственное воздействие на эти процессы может способствовать улучшению состояния пациента, увеличению площади поверхности газообмена [30, 31]. Описанные процессы и системная гипоксия развиваются в течение 10-14 дней у пациентов с заболеванием средней и тяжелой степенью тяжести [31].
Повреждение эндотелия сосудов и разобщение микроциркуляции
Ведущей причиной повреждения эндотелия при инфицировании SARS-CoV-2 является наличие на клетках сосудистого русла (гладкомышечных клетках и перицитах) рецептора АСЕ2. Данный рецептор был обнаружен в сосудах практически всех органов (включая сосуды головного мозга). Основные проявления дисфункции эндотелия заключаются в нарушении биодоступности и снижении синтеза оксида азота (вазодилататор) с помощью угнетения активности эндотелиальной NO-синтазы (NOS) [32].
Проникновение вируса в клетки влечет за собой повреждение эндотелия, его дисфункцию и периваскулярное воспаление. Как уже отмечалось, при взаимодействии SARS-CoV-2 с АСЕ2 нарушается работа РАС, повышается концентрация АТ-II и меняется сосудистый тонус. Это усиливает воспаление, повреждается ткань легких и стимулирует развитие ОРДС [32, 33]. Последующее повреждение сосудов органов и тканей может привести к развитию полиорганной недостаточности и летальному исходу. Выделяют 2 вида пневмонии, связанных с SARS-CoV-2: L-тип (характерны незначительная степень поражения легких, отек и выраженная гипоксемия) и Н-тип (высокая степень поражения, отек, шунтирование крови «справа налево») [32]. Помимо дисфункции АСЕ2, дисбаланса АСЕ/АСЕ2 и воздействия цитокинов, авторы рассматривают роль активации нейтрофилов и повреждения клеток сосудов активными формами кислорода и ферментами (гиалуронидазы, повреждающие гликокалис) [34].
СОУЮ-19-ассоциированная коагулопатия
Одним из компонентов в патогенезе COVID-19 является нарушение реологических свойств крови, что определяется как гиперкоагуляционный статус, а впоследствии как синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Исследования показали, что при тяжелом течении COVID-19 происходит активация системы коагуляции, приводящая к генерализованной коагулопатии [6] и связанной с ней летальностью из-за развития эндотелиальной дисфункции в сочетании с коагулопатией (венозной/артериальной тромбоэмболией или геморрагическими синдромами). Механизм развития коагулопатии при COVID-19 напрямую связан с повреждением эндотелия и может быть описан классической триадой Вирхова. Инфицирование БАКБ-^-2 индуцирует эндотелиит, активацию иммунных клеток, нарушение тонуса сосудов, повышение проницаемости стенки и гипоксемию. Изменение скорости кровотока, в свою очередь, представлено формированием микротромбов в мелких сосудах легочной ткани и окклюзии микрососудов.
Клинически синдром коагулопатии и эндотелиальная дисфункция при COVID-19 у пациентов определяется по концентрации биомаркеров в плазме крови. К ним относят фактор Виллебранда (VWF), фактор VII, тромбомодулин, тканевый активатор плазминогена ^РА) и его ингибитор (РАМ), Е- и Р-селектин [35-37]. Вслед за системной дисфункцией эндотелия происходит нарушение гемостаза, что проявляется тромбоцитопенией. Уменьшение количества тромбоцитов связывают с несколькими факторами: воздействием цитокинов; непосредственным влиянием вируса на клетки мегакариоцитарного ряда; аутоиммунным повреждением тромбоцитов; усиленным использованием тромбоцитов в сосудистом русле для формирования тромбов.
Следовательно, контроль состояния системы гемостаза у больных COVID-19 является неотъемлемой частью для оценки степени тяжести болезни, а также своевременной терапии.
СОУЮ-19 и генерализованный вирусный васкулит
Считается, что COVID-19 является вирусным васкулитом с преимущественным поражением артериол, в то время как повышение концентрации VWF - один из важных факторов патогенеза COVID-19-ассоциированной коагулопатии [38]. Помимо быстро прогрессирующего поражения легких и нарушения функции газообмена, тяжелые случаи заболевания могут привести к полиорганной системной недостаточности, вызванной системным васкулитом. Поэтому патологические процессы в сосудах микроциркуляторного русла и артериолах следует изучать в рамках системного васкулита или васкулопатии [7].
Наиболее уязвимы к развитию васкулита при COVID-19 артерии среднего и мелкого калибра. Механизм развития васкулита начинается с эндотелиального повреждения и его дисфункции в результате непосредственного действия вируса и цитокинов. Однако васкулит может принимать генерализованный характер и, кроме сосудов легких, про-
исходит деструкция мелких артериол коронарных артерий при коронавирусном миокардите [37]. Повреждение сердечно-сосудистой системы при COVID-19 на фоне развития генерализованного васкулита и коагулопатии повышает риск развития инфаркта, инсульта, нарушения ритма, сердечной недостаточности.
Инактивация вирусом рецепторов АСЕ2 может вызвать или усугубить артериальную гипертензию (особенно у страдающих сахарным диабетом) из-за повышенной выработки АТ-П [2, 9, 11] с последующим развитием системной воспалительной реакции с локализованным воспалением сосудистой стенки [32].
Следует отметить, что описанные патологические механизмы являются лишь частью патогенеза COVID-19. Установлено, что во время и после перенесенного COVID-19 реализуется повреждающее воздействие вируса и на другие органы и системы. Описаны случаи острой почечной недостаточности, заболевания репродуктивных органов, поражение центральной и периферической нервных систем, включая ишемический инсульт и развитие психических заболеваний (депрессия, посттравматическое и обсессивно-компульсивное расстройства). Кроме того, зарегистрированы случаи внезапной потери слуха, офтальмологические заболевания (конъюнктивит, глаукома, хемоз), кожные проявления болезни (экзантемы, сыпи, «ковидные пальцы», крапивница) [39-41].
Заключение
Патогенез новой коронавирусной инфекции обусловлен как свойствами SARS-CoV (мутации в геноме, антигенная структура, вирулентность, цитопатическое действие на клетки), так и состоянием организма хозяина (реактивность иммунного ответа, наличие сопутствующих заболеваний). Одним из обязательных патологических процессов при COVID-19 является развитие вирусной пневмонии с различной степенью поражения легочной ткани, что может осложниться ангиогенным отеком легких и ОРДС. Патофизиологические процессы включают эндотелиальную дисфункцию с нарушением сосудистого тонуса и, как следствие, повреждение и окклюзию микроцир-куляторного русла (развитие генерализованного вирусного васкулита), а также коагулопатию (синдром гиперкоагуляции), микротромбообразование и нарушение гемодинамики в жизненно важных органах. Процесс локального и затем генерализованного воспаления может спровоцировать развитие «цитокинового шторма». Проявлениями этих патологических состояний у больных могут быть ДВС-синдром, полиорганная недостаточность, сепсис, шок и летальный исход.
Понимание особенностей патогенеза новой коронави-русной инфекции позволит разрабатывать новые эффективные лекарственные препараты для лечения COVID-19 и меры предупреждения развития постковидного синдрома.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Институт «Медицинская академия им. С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», Симферополь, Российская Федерация:
Хайтович Александр Борисович (Alexandr B. Khaitovich)* - доктор медицинских наук, профессор кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии E-mail: khaytovych@rambler.ru https://orcid.org/0000-0001-9126-1182
Ермачкова Полина Андреевна (Polina A. Yermachkova) - студент V курса 1-го медицинского факультета по специальности «Лечебное дело»
E-mail: 2ermachkova-polina@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8782-4007
ЛИТЕРАТУРА
1. Хайтович А.Б. Коронавирусы (таксономия, структура вируса) // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2020. Т. 10, № 3. С. 69-75. DOI: https://doi.org/10.37279/2224-6444-2020-10-3-69-81
2. Lan J., Ge J., Yu J., Shan S., Zhou H., Fan S. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor // Nature. 2020. Vol. 581, N 7807. P. 215-220. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2180-5
3. Mason R.J. Pathogenesis of COVID-19 from a cell biology perspective // Eur. Respir. J. 2020. Vol. 55, N 4. P. 20-31. DOI: https://doi.org/10.1183/1399 3003.00607-2020
4. Zhang H., Penninger J., Li Y., Zhong N., Slutsky A. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target // Intensive Care Med. 2020. Vol. 46, N 4. P. 586-590. DOI: https://doi. org/10.1007/s00134-020-05985-9
5. Danilovski Z., Jordan T., Wessels H. Identification of required host factors for SARS-CoV-2 infection in human cells // Cell. 2021. Vol. 184. P. 92-105. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.030
6. Fogarty H., Townsend L., Ni Cheallaigh C. et al. COVID-19 coagulopathy in Caucasian patients // Br. J. Haematol. 2020. Vol. 189, N 6. P. 1044-1049. DOI: https:// doi.org/10.1111/bjh.16749
7. Madjid M., Safavi-Naeini P., Solomon S.D., Vardeny O. Potential effects of coro-naviruses on the cardiovascular system: A review // JAMA Cardiol. 2020. Vol. 5, N 7. P. 831-840. DOI: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1286
8. Vaduganathan M., Vardeny O., Michel T. et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with COVID-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 17. P. 1653-1659. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMsr2005760
9. Петрищев Н.Н., Халепо О.В., Вавиленкова Ю.А., Власов Т.Д. COVID-19 и сосудистые нарушения (обзор литературы) // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2020. T. 19, № 3. C. 90-98. DOI: https://doi.org/10.24884/1682-6655-2020-19-3-90-98
10. Hou Y.J., Okuda K., Edwards C.E. et al. SARS-CoV-2 reverse genetics reveals a variable infection gradient in the respiratory tract // Cell. 2020. Vol. 182, N 2. P. 429-446.e14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.042
11. Викулова О.К., Зураева З.Т., Никанкина Л.В., Шестакова М.В. Роль ренин-ангиотензиновой системы и ангиотензин-превращающего фермента 2 типа в развитии и течении вирусной инфекции C0VID-19 у пациентов с сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2020. T. 23, № 3. C. 242-249.
12. Sarbashri B., Subrata K., Biswabandhu B., Smarajit M., Madhusudan D. ACE/ACE2 balance might be instrumental to explain the certain comorbidities leading
* Автор для корреспонденции.
to severe COVID-19 cases // Biosci. Rep. 2021. Vol. 41, N 2. P. 351-361. DOI: https:// doi.org/10.1042/BSR20202014
13. Daly J.L., Simonetti B., Klein K. Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection // Science. 2020. Vol. 70, N 6518. P. 861-865. DOI: https://doi. org/10.1126/science.abd3072
14. Нерсисян С.А., Шкурников М.Ю., Осипьянц А.И., Вечорко В.И. Роль регуляции генов АПФ2/TMPRSS2 изоформами микроРНК кишечника в патогенезе COVID-19 // Вестник РГМУ. Вирусология. 2020. № 2. C. 17-19. DOI: https://doi. org/10.24075/vrgmu.2020.024
15. Wrapp D., Wang N., Corbett K.S. et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation // Science. 2020. Vol. 367. P. 1260-1263. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb2507
16. Prevost J., Richard J., Gasser R. Impact of temperature on the affinity of SARS-CoV-2 Spike glycoprotein for host ACE2 // J. Biol. Chem. 2021. Vol. 3. P. 4551. DOI: https://doi.org/10.1016/jjbc.2021.101151
17. Wang K., Chen W., Zhang Z. et al. CD147-spike protein is a novel route for SARS-CoV-2 infection to host cells // Signal Transduct. Target. Ther. 2020. Vol. 5, N 1. P. 283. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-00426-x
18. Tay M.Z., Poh C.M., Renia L. et al. The trinity of COVID-19: Immunity, inflammation and intervention // Nat. Rev. Immunol. 2020. Vol. 20, N 6. P. 363-374. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8
19. Joly B.S., Siguret V., Veyradier A. Understanding pathophysiology of hemo-stasis disorders in critically ill patients with COVID-19 // Intensive Care Med. 2020. Vol. 46, N 8. P. 1603-1606. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06088-1
20. Weiner J. et al. Increased risk of severe clinical course of COVID-19 in carriers of HLA-C*04:01 // EClinicalMedicine. 2021. Vol. 21. P. 54. DOI: https://doi. org/10.1016/j.eclinm.2021.101099
21. Абатуров А.Е., Агафонова Е.А., Кривуша Е.Л., Никулина А.А. Патогенез COVID-19 // Здоровье ребенка. 2020. T. 15, № 2. C. 133-144. DOI: https://doi. org/10.22141/2224-0551.15.1.2020.200598
22. Wonhwa L., June Hong P., Park H. COVID-19-activated SREBP2 disturbs cholesterol biosynthesis and leads to cytokine storm // Signal Transduct. Target. Ther. 2020. Vol. 5. P. 186. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-00292-7
23. Lori B.D., Sitapati A.M. Relation of statin use prior to admission to severity and recovery among COVID-19 inpatients // Am. J. Cardiol. 2020. Vol. 136. P. 149155. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.09.012
24. Коган Е.А., Березовский Ю.С., Проценко Д.Д., Багдасарян Т.Р., Грецов Е.М., Демура С.А. и др. Патологическая анатомия инфекции, вызванной SARS-CoV-2 // Судебная медицина. 2020. T. 6, № 2. C. 8-30. DOI: https://doi.org/10.19048/2411-8729-2020-6-2-8-30
25. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor // Cell. 2020. Vol. 181, N 2. P. 271-280. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052
26. Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China // JAMA. 2020. Vol. 323, N 11. P. 1061-1069. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585
27. Meini S., Zanichelli A., Sbrojavacca R. et al. Understanding the pathophysiology of COVID-19: Could the contact system be the key? // Front. Immunol. 2020. Vol. 11. P. 2014. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.02014
28. Van de Veerdonk F.L., Netea M.G., van Deuren M. et al. Kallikrein-kinin blockade in patients with COVID-19 to prevent acute respiratory distress syndrome // Elife. 2020. Vol. 9. Article ID e57555. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife. 57555
29. Забозлаев Ф.Г., Кравченко Э.В., Галлямова А.Р., Летуновский Н.Н. Патологическая анатомия легких при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Предварительный анализ аутопсийных исследований // Клиническая практика. 2020. T. 11, № 2. C. 21-37. DOI: https://doi.org/10.17816/clinpract34849
30. Bell T.J., Brand O.J., Morgan D.J. et al. Defective lung function following influenza virus is due to prolonged, reversible hyaluronan synthesis // Matrix Biol. 2019. Vol. 80. P. 14-28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.matbio.2018.06.006
31. Kuster G.M., Pfister O., Burkard T. et al. SARS-CoV2: Should inhibitors of the renin-angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19? // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 19. P. 1801-1803. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ ehaa235
32. Pons S., Arnaud M., Loiselle M., Arrii E., Azoulay E., Zafrani L. Immune consequences of endothelial cells' activation and dysfunction during sepsis // Crit. Care Clin. 2020. Vol. 36, N 2. P. 401-413. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccc.2019. 12.001
33. Liu Y., Yang Y., Zhang C. et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury // Sci. China Life Sci. 2020. Vol. 63, N 3. P. 364-374. DOI: https://doi.org/10.1007/s-11427-020-1643-8
34. Huertas A., Montani D., Savale L. et al. Endothelial cell dysfunction: A major player in SARS-CoV-2 infection (COVID-19)? // Eur. Respir. J. 2020. Vol. 56, N 1. Article ID 2001634. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.01634-2020
35. Gattinoni L., Chiumello D., Caironi P., Busana M. et al. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatment for different phenotypes? // Intensive Care Med. 2020. Vol. 3. P. 43. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06033-2
36. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18, N 5. P. 844-847. DOI: https://doi.org/10.1111/ jth.14820
37. Goshua G., Pine A.B., Meizlish M.L., Chang C.H., Zhang H. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: Evidence from a single-centre, cross-sectional study // Lancet Haematol. 2020. Vol. 7, N 8. P. e575-e582. DOI: https://doi. org/10.1016/S2352-3026(20)30216-7
38. Бекетова Т.В., Насонов Е.В. Васкулопатия у пациентов с COVID-19 тяжелого течения // Клиническая медицина. 2020. T. 98, № 5. C. 325-333. DOI: https:// doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-5-325-333
39. Дворников А.С., Силин А.А., Гайдина Т.А., Ларина В.Н., Скрипкина П.А., Кива Е.В. Кожные проявления при коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) // Архивъ внутренней медицины. 2020. Т. 10, № 6. С. 422-429. DOI: https://doi. org/10.20514/2226-6704-2020-10-6-422-429
40. Paterson R.W., Brown R.L., Benjamin L. et al. The emerging spectrum of COVID-19 neurology: clinical, radiological and laboratory findings // Brain. 2020. Vol. 143, N 10. P. 3104-3120. DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awaa240
41. Mazza M.G., De Lorenzo R., Conte C. et al. Anxiety and depression in COVID-19 survivors: Role of inflammatory and clinical predictors // Brain Behav. Immun. 2020. Vol. 89. P. 594-600. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.07.037
REFERENCES
1. Khaytovich A.B. Coronavlruses (taxonomy, virus structure). Krymskiy zhumal eksperimental'noy i klinicheskoy meditsiny [Crimea Journal of Experimental and Clinical Medicine]. 2020; 10 (3): 69-75. DOI: https://doi.org/10.37279/2224-6444-2020-10-3-69-81 (in Russian)
2. Lan J., Ge J., Yu J., Shan S., Zhou H., Fan S. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature. 2020; 581 (7807): 215-20. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2180-5
3. Mason R.J. Pathogenesis of COVID-19 from a cell biology perspective. Eur Respir J. 2020; 55 (4): 20-31. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.00607-2020
4. Zhang H., Penninger J., Li Y., Zhong N., Slutsky A. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020; 46 (4): 586-90. DOI: https://doi. org/10.1007/s00134-020-05985-9
5. Danilovski Z., Jordan T., Wessels H. Identification of required host factors for SARS-CoV-2 infection in human cells. Cell. 2021; 184: 92-105. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cell.2020.10.030
6. Fogarty H., Townsend L., Ni Cheallaigh C., et al. COVID-19 coagulopathy in Caucasian patients. Br J Haematol. 2020; 189 (6): 1044-9. DOI: https://doi. org/10.1111/bjh.16749
7. Madjid M., Safavi-Naeini P., Solomon S.D., Vardeny O. Potential effects of coro-naviruses on the cardiovascular system: A review. JAMA Cardiol. 2020; 5 (7): 831-40. DOI: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1286
8. Vaduganathan M., Vardeny O., Michel T., et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with COVID-19. N Engl J Med. 2020; 382 (17): 1653-9. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMsr2005760
9. Petrishchev N.N., Khalepo O.V., Vavilenkova Yu.A., Vlasov T.D. COVID-19 and vascular disorders (literature review). Regionarnoye krovoobrashcheniye i mikrot-sirkulyatsiya [Regional Blood Circulation and Microcirculation]. 2020; 19 (3): 90-8. DOI: https://doi.org/10.24884/1682-6655-2020-19-3-90-98 (in Russian)
10. Hou Y.J., Okuda K., Edwards C.E., et al. SARS-CoV-2 reverse genetics reveals a variable infection gradient in the respiratory tract. Cell. 2020; 182 (2): 429-46.e14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.042
11. Vikulova O.K., Zuraeva Z.T., Nikankina L.V., Shestakova M.V. Role of the renin-angiotensin system and angiotensin-converting enzyme type 2 in the development and course of COVID-19 virus infection in patients with diabetes mellitus. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2020; 23 (3): 242-9. (in Russian)
12. Sarbashri B., Subrata K., Biswabandhu B., Smarajit M., Madhusudan D. ACE/ACE2 balance might be instrumental to explain the certain comorbidities leading to severe COVID-19 cases. Biosci Rep. 2021; 41 (2): 351-61. DOI: https://doi. org/10.1042/BSR20202014
13. Daly J.L., Simonetti B., Klein K. Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection. Science. 2020; 70 (6518): 861-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science. abd3072
14. Nersisyan S.A., Shkurnikov M.Yu., Osip'yants A.I., Vechorko V.I. Role of ACE2/TMPRSS2 gene regulation by intestinal microRNA isoforms in COVID-19 pathogenesis. Vestnik RGMU. Virusologiya [Bulletin of RGMU. Virology]. 2020; (2): 17-9. DOI: https://doi.org/10.24075/vrgmu.2020.024 (in Russian)
15. Wrapp D., Wang N., Corbett K.S., et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020; 367: 1260-3. DOI: https://doi. org/10.1126/science.abb2507
16. Prevost J., Richard J., Gasser R. Impact of temperature on the affinity of SARS-CoV-2 Spike glycoprotein for host ACE2. J Biol Chem. 2021; 3: 45-51. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jbc.2021.101151
17. Wang K., Chen W., Zhang Z., et al. CD147-spike protein is a novel route for SARS-CoV-2 infection to host cells. Signal Transduct Target Ther. 2020; 5 (1): 283. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-00426-x
18. Tay M.Z., Poh C.M., Renia L., et al. The trinity of COVID-19: Immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020; 20 (6): 363-74. DOI: https://doi. org/10.1038/s41577-020-0311-8
19. Joly B.S., Siguret V., Veyradier A. Understanding pathophysiology of hemo-stasis disorders in critically ill patients with COVID-19. Intensive Care Med. 2020; 46 (8): 1603-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06088-1
20. Weiner J., et al. Increased risk of severe clinical course of COVID-19 in carriers of HLA-C*04:01. EClinicalMedicine. 2021; 21: 54. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.eclinm.2021.101099
21. Abaturov A.E., Agafonova E.A., Krivusha E.L., Nikulina A.A. Pathogenesis of COVID-19. Zdorov'e rebenka [Child Health]. 2020; 15 (2): 133-44. DOI: https://doi. org/10.22141/2224-0551.15.1.2020.200598 (in Russian)
22. Wonhwa L., June Hong P., Park H. COVID-19-activated SREBP2 disturbs cholesterol biosynthesis and leads to cytokine storm. Signal Transduct Target Ther. 2020; 5: 186. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-00292-7
23. Lori B.D., Sitapati A.M. Relation of statin use prior to admission to severity and recovery among COVID-19 inpatients. Am J Cardiol. 2020; 136: 149-55. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.09.012
24. Kogan E.A., Berezovsky Yu.S., Protsenko D.D., Bagdasaryan T.R., Gretsov E.M., Demura S.A., et al. Pathological anatomy of infection caused by SARS-CoV-2. Sudebnaya meditsina [Forensic Medicine] 2020; 6 (2): 8-30. DOI: https://doi. org/10.19048/2411-8729-2020-6-2-8-30 (in Russian)
25. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181 (2): 271-80. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020. 02.052
26. Wang D., Hu B., Hu C., et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020; 323 (11): 1061-9. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585
27. Meini S., Zanichelli A., Sbrojavacca R., et al. Understanding the pathophysi-ology of COVID-19: Could the contact system be the key? Front Immunol. 2020; 11: 2014. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.02014
28. Van de Veerdonk F.L., Netea M.G., van Deuren M., et al. Kallikrein-kinin blok-kade in patients with COVID-19 to prevent acute respiratory distress syndrome. Elife. 2020; 9: e57555. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.57555
29. Zabozlaev F.G., Kravchenko E.V., Gallyamova A.R., Letunovsky N.N. Pathological anatomy of the lungs in a new coronavirus infection (COVID-19). Preliminary analysis of autopsy studies. Klinicheskaya praktika [Clinical Practice]. 2020; 11 (2): 21-37. DOI: https://doi.org/10.17816/clinpract34849 (in Russian)
30. Bell T.J., Brand O.J., Morgan D.J., et al. Defective lung function following influenza virus is due to prolonged, reversible hyaluronan synthesis. Matrix Biol. 2019; 80: 14-28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.matbio.2018.06.006
31. Kuster G.M., Pfister O., Burkard T., et al. SARS-CoV2: Should inhibitors of the renin-angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19? Eur Heart J. 2020; 41 (19): 1801-3. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa235
32. Pons S., Arnaud M., Loiselle M., Arrii E., Azoulay E., Zafrani L. Immune consequences of endothelial cells' activation and dysfunction during sepsis. Crit Care Clin. 2020; 36 (2): 401-13. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ccc.2019.12.001
33. Liu Y., Yang Y., Zhang C., et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci. 2020; 63 (3): 364-74. DOI: https://doi.org/10.1007/s-11427-020-1643-8
34. Huertas A., Montani D., Savale L., et al. Endothelial cell dysfunction: A major player in SARS-CoV-2 infection (COVID-19)? Eur Respir J. 2020; 56 (1): 2001634. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.01634-2020
35. Gattinoni L., Chiumello D., Caironi P., Busana M., et al. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatment for different phenotypes? Intensive Care Med. 2020; 3: 43. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-020-06033-2
36. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18 (5): 844-7. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14820
37. Goshua G., Pine A.B., Meizlish M.L., Chang C.H., Zhang H. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: Evidence from a single-centre, cross-sectional study. Lancet Haematol. 2020; 7 (8): e575-82. DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30216-7
38. Beketova T.V., Nasonov E.V. Vasculopathy in patients with severe COVID-19. Klinicheskaya meditsina [Clinical Medicine]. 2020; 98 (5): 325-33. DOI: https://doi. org/10.30629/0023-2149-2020-98-5-325-333 (in Russian)
39. Dvornikov A.S., Silin A.A., Gajdina T.A. Skin manifestations in coronavirus disease 2019 (COVID-19). Arkhiv vnutrenney meditsiny [Archives of Internal Medicine]. 2020; 10 (6): 422-9. DOI: https://doi.org/10.20514/2226-6704-2020-10-6-422-429 (in Russian)
40. Paterson R.W., Brown R.L., Benjamin L., et al. The emerging spectrum of COVID-19 neurology: clinical, radiological and laboratory findings. Brain. 2020; 143 (10): 3104-20. DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awaa240
41. Mazza M.G., De Lorenzo R., Conte C., et al. Anxiety and depression in COVID-19 survivors: Role of inflammatory and clinical predictors. Brain Behav Immun. 2020; 89: 594-600. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.07.037
