CC BY
30УДК 615.111.11.014.46:546.3
К.К.Ильяшенко, Е.А.Лужников, М.В.Белова, Г.В.Ермохина, Ж.А.Лисовик, М.В.Карева,
А.Н.Ельков, Л.Н.Зимина, М.В.Баринова
ОСОБЕННОСТИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ КЛОЗАПИНОМ
ГУЗМ НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы
Обследовано 378 больных, из них 220 — с отравлением только клозапином, 80 — при его сочетании с другими психотропными препаратами и 78 пациентов — в комбинации с этанолом. Установлены пороговые, критические и смертельные концентрации клозапина. Изучены особенности метаболизма клозапина и других психотропных препаратов при сочетанных с ним отравлениях. Выявлены особенности клинического течения каждого из видов отравлений, и в зависимости от этого предложены методы их лечения.
Ключевые слова: клозапин, острые сочетанные и комбинированные отравления, клиника, лечение.
Введениe. В структуре острых химических болезней более 60% составляют острые отравления психотропными препаратами с летальностью, достигающей 10% [7]. Среди них в последние годы увеличился рост острых отравлений клозапином (Кл) [6], которые в ряду криминальных отравлений в сочетании с алкоголем в Москве составляют 99,7% [9]. Более % пациентов с целью суицида употребляют Кл в сочетании с другими лекарствами психотропного действия.
Кл относится к трициклическим препаратам дибензодиазепинового ряда. Быстро всасывается при пероральном и внутримышечном путях введения. Метаболизм Кл происходит, главным образом, в печени в процессе дезметили-рования, окисления ароматического кольца и конъюгации [13], в результате чего образуются активные (дезметилклозапин, клозапин-М-ок-сид) и не активные (глюкурониды, гидрокси- и метилтиопроизводные) метаболиты. Кл проникает через гематоэнцефалический барьер, однако, накапливается в мозге в значительно меньших количествах, чем в печени, легких, почках [10, 15]. Для него характерна энтерогепатиче-ская циркуляция. Период элиминации Кл (Т1/2) по данным разных авторов [10, 12, 13, 17] составляет от 10—105 ч, а выведение носит волнообразный характер, его связь с белками достигает 90— 95%. абсолютная биодоступность — 50—60%.
Цель настоящего исследования изучить особенности клинического течения и лечения острых отравлении клозапином при его моноотравлениях, сочетании с другими психотропными препаратами и комбинации с этанолом.
Материалы и методы исследования. Обследовано 378 больных, из них 220 (58,2%) — с отравлением только Кл, 80 человек (21,1%) — при его
сочетании с другими психотропными препаратами и 78 пациентов (20,7%) — в комбинации с этанолом (криминальные отравления).
Наиболее многочисленную группу составили пациенты в возрасте от 20 до 40 лет, среди них преобладали мужчины. Более 60% больных анамнестически принимали Кл с целью лечения эндогенного заболевания, за исключением лиц с криминальными отравлениями.
При криминальных отравлениях время от предполагаемого приема токсиканта до госпитализации больных составило 1,5—3 ч, в остальных случаях от 4,3 ч до 12,5 ч.
Качественную скрининг-диагностику психотропных препаратов проводили методом тонкослойной хроматографии. Качественное и количественное определение психотропных препаратов и их метаболитов в моче и сыворотке крови осуществляли с помощью автоматического анализатора REMEDI HS, BioRAD (США). Количественное определение этих веществ и этанола в биосредах больных проводили методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ) на приборе Кристалл 5000.1 (Россия) с пламенно-ионизационным детектором. Хроматомасс-спектрометрию (ХМС) на приборе Shimadzu GCMS-QP 5050 использовали для подтверждающих исследований и обнаружения некоторых метаболитов [11].
Морфологические исследования органов и тканей проводили у 15 пациентов, умерших в стационаре от острых моно- и сочетанных отравлений Кл и в 22 случаях смерти, наступившей на догоспитальном этапе от криминальных отравлений.
Химико-токсикологические исследования показали, что при сочетанных отравлениях Кл наиболее часто употребляют с производными
бензодиазепинового ряда (БЗ) (81,3%) и карба-мазепином (КБ) — 18,7%.
Результаты и обсуждение. С целью объективизации тяжести экзотоксикоза у больных с моноотравлениями была проведена токсикометри-ческая оценка клинических данных [3], которая показала, что содержание Кл в крови больных в первые часы заболевания 0,12±0,06 мкг/мл, соответствует его пороговым концентрациям. При этом появляются первые специфические симптомы отравления, свидетельствующие о нарушении функции ЦНС: вялость, сонливость, адинамия в сочетании с умеренной тахикардией от 86 до 94 ударов в мин.
Критические концентрации Кл в крови составили 1,01+0,2 мкг/мл. Особенностью этих отравлений является развитие нейролептического синдрома (НЛС), регистрируемого при концентрации токсиканта в крови 0,94+0,18 мкг/мл, повышение ее до 1,03+0,3 мкг/мл и 1,16+0,57 мкг/мл приводило к развитию поверхностной и глубокой комы соответственно. У части больных НЛС диагностировали при поступлении больных в стационар, его охарактеризовали как «ранний», в других случаях его наблюдали после выхода пострадавших из коматозного состояния — «поздний» НЛС. Следует отметить, что продолжительность «позднего» НЛС была в 1,7 раза больше, чем «раннего».
Отличительными чертами этого синдрома были: спутанность сознания; зрительные галлюцинации, которые чаще носили однообразный, мало динамичный характер; психомоторное возбуждение, протекающее по типу центрального холинолитического (двигательное возбуждение не выражено, ограничено пределами постели); гиперсаливация, бледность кожных покровов, тахикардия, склонность к гипотензии, величина зрачков средних размеров. В отличие от «раннего», при развитии «позднего» НЛС отмечена менее выраженная продуктивная психотическая симптоматика.
Смертельные концентрации клозапина в крови составили 3,5+1,5 мкг/мл и сопровождались глубокой комой, вплоть до атонической, острой дыхательной недостаточностью, в 82% случаев регистрировали выраженную тахикардию и гипотонию, бледность и влажность кожных покровов. У половины больных выявлена гиперсаливация.
У лиц с криминальным отравлением Кл содержание токсиканта в крови варьировало в пределах 0,06-0,12 мкг/мл, т. е. соответствовало его терапевтическим и пороговым уровням [17]. Концентрации в крови и моче этанола составляли 2,2+1,4%о и 3,0+1,5%о соответствен-
но, т. е. имела место фаза его элиминации. Известно, что совместное применение алкоголя и психотропных препаратов усиливает угнетающее действие на центральную нервную систему
[1, 7, 10].
Клиническая картина острых криминальных отравлений у подавляющего большинства пострадавших характеризовалась выраженным психомоторным возбуждением, дизартрией. При высокой концентрации этанола в крови сознание было угнетено до комы. Визуально отмечали бледность кожных покровов, в половине случаев — умеренную гиперсаливацию. Артериальное давление оставалось в пределах нормы на фоне умеренной тахикардии. Характерным был длительный до 4—6 ч миоз. Восстановление сознания происходило в течение 8—16 ч от момента госпитализации. Нарушения внешнего дыхания по аспирационно-обту-рационному типу, требующие проведения искусственной вентиляции легких или интубации трахеи, имели место у больных с высокой концентрацией этанола в крови и были ликвидированы в сроки от 3 до 8 ч. Ретроспективно пациенты отмечали, что употребляли алкогольные напитки в малознакомой компании, после чего в течение 5—15 мин у них развивалась резкая слабость с потерей сознания.
При совместном приеме Кл и БЗ их концентрации в крови составили 0,08—5,83 и 0,5—6,8 мкг/мл соответственно.
Метаболизм препаратов бензодиазепинового ряда проходит в печени по реакциям окисления, дезметилирования, дезаминирования, гид-роксилирования, восстановления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Наличие дезметиль-ных активных метаболитов, кумулятивного эффекта Кл и БЗ приводит к потенцированию действия друг друга и усилению токсических эффектов [10, 17].
Концентрации в крови Кл и КБ составили 0,08—6,9 мкг/мл и 6,3—58,3 мкг/мл соответственно. Окисление КБ происходит по эпок-сид-диольному пути [6]. Следует подчеркнуть, что эпоксиды относятся к общетоксичным метаболитам, которые при слабости обезвреживающих систем способны повреждать мембраны клеток, структурные и ферментные белки, нарушать синтез нуклеиновых кислот [6, 8]. Даже в терапевтических дозах совместный прием этих психотропных препаратов повышает риск проявления токсических эффектов каждого из них, включая нарушения функции ЦНС, внешнего дыхания и сердечно-сосудистой системы, в большей степени проявляется гепатотоксич-ность [8, 10, 14, 17]. КБ известен как индуктор
микросомального окисления, что должно стимулировать его собственный метаболизм и совместно принятых с ним препаратов [2, 6, 8, 10]. Однако это свойство проявляется, прежде всего, при длительном его приеме в терапевтических дозах. При однократном поступлении в организм большой дозы КБ наблюдалось накопление в кровеносном русле нестабильного и токсичного его метаболита КБ-эпоксида, по мнению исследователей, вызванное блокадой фермента эпоксидгидразы, катализирующей переход эпоксида в дигидродиол [2, 16]. Наши исследования подтверждают этот факт. Нами обнаружены низкие уровни КБ-эпоксида (0,15— 1,9 мкг/мл) при терапевтических концентрациях КБ в крови при его сочетанном употреблении и высокие до 21 мкг/мл — при его токсических концентрациях, что мы объясняли указанным явлением.
Общим для сочетанных отравлений было то, что их начальные симптомы проявлялись уже при наличии в сыворотке крови терапевтических концентраций принятых препаратов. Уровни активных метаболитов (дезметильных производных Кл и БЗ, а также КБ-эпоксида) были ниже, чем при соответствующих концентрациях этих лекарств в случаях моноотравлений ими. Обнаруживался также коротко живущий активный метаболит Кл-М-оксид, который при моноотравлениях чаще отсутствует. Имеются сведения, что Кл-М-оксид может подвергаться обратной трансформации в Кл, тем самым, поддерживая его длительную циркуляцию в организме [15]. Элиминация дезметильных и гидроксиль-ных производных с мочой была более продолжительна по времени. Полученные нами результаты позволили сделать предположение о задержке метаболитов в организме или повышенном их образовании.
Выраженная гепатотоксичность, обнаруженная разными авторами при моноотравлениях Кл [5, 14], возможно, наряду с рассмотренными выше факторами, приводила к торможению метаболизма Кл и накоплению липофильных компонентов — исходных веществ и дезметильных метаболитов.
Следует отметить, что сочетанные отравления психотропными препаратами, в основном, отличаются тяжелым течением, отравления легкой степени встречаются в незначительном проценте наблюдений.
Наиболее неблагоприятным оказалось сочетание Кл и КБ, летальность при них от интоксикации и шока в токсикогенной стадии отравления достигала 50%. При сочетанном приеме Кл и БЗ летальный исход, ведущей причиной кото-
рого была пневмония, наступал в основном в соматогенной стадии отравления.
При морфологическим исследовании особое внимание было обращено на структурные изменения печени как органа, ответственного за метаболизм изучаемых лекарственных средств. Клинических признаков печеночной недостаточности у исследуемого контингента больных обнаружено не было. При морфологическом же исследовании у всех умерших были выявлены довольно однотипные изменения печени, которые характеризовались очаговым или диффузным стеатозом. Жировая дистрофия носила крупно- и мелко капельный характер. Выраженные изменения печени в ряде наблюдений отмечались на фоне неспецифического гепатита и гепатита ИСУ-этиологии. Среди них часть пациентов длительно употребляла психотропные препараты с терапевтической целью, 12 умерших злоупотребляли алкоголем. Однако в половине наблюдений мелкокапельный стеатоз печени не был обусловлен указанными выше причинами, поэтому можно думать о его развитии вследствие однократного употребления токсичных доз психотропных препаратов. Изменения других органов носили неспецифический характер и проявлялись дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими процессами в паренхиматозных органах.
В качестве особенности лечения больных с криминальными отравлениями Кл следует отметить эффективность антидотной терапии с применением 1—2 мл 0,1% раствора аминостигмина или 0,25% раствора нивалина, которая приводила к регрессу неврологической симптоматики в течение 15—20 мин, восстановлению сознания, адекватного дыхания и активизации у значительной части больных. При недостаточной эффективности этого лечения использовали методы усиления естественной детоксикации. Средняя продолжительность лечения этого контингента больных составила менее двух суток.
В комплекс лечения больных с моно- и соче-танными отравлениями Кл, учитывая его энте-рогепатическую циркуляцию, наряду с указанной терапией, включали энтеросорбцию и кишечный лаваж.
Биодеградация Кл, КБ, БЗ и этанола происходит при участии моноксогеназной системы печени путем окисления [1, 6, 13, 15]. С целью усиления этих процессов использовали непрямое электрохимическое окисление крови с применением гипохлорита натрия (ГХН). Однако при сочетанных отравлениях этот метод был менее эффективным, чем при моноотравлениях, что, по-видимому, обусловлено замед-
лением метаболизма изучаемых препаратов. Поэтому при данном виде отравлений после ГХН продолжали детоксикацию с помощью ге-мосорбции.
При моноотравлениях Кл, в зависимости от тяжести отравления, часто использовали сочетание кишечного лаважа и гемосорбции или кишечного лаважа и ГХН, которые приводили к положительному результату, тогда как при со-четанных отравлениях наиболее эффективным было использование полного комплекса, включающего кишечный лаваж, ГХН и гемосорб-цию.
Заключение. Проведенные исследования показали, что криминальные отравления Кл при комбинации его с этанолом отличаются легким течением, в их лечении ведущее место занимает антидотная терапия. У больных с моноотравлениями тяжесть интоксикации определяется концентрацией Кл в организме, в зависимости от которой используют изолированные методы детоксикации или их сочетание, включая полный комплекс. Сочетанные отравления Кл отличаются тяжелым течением, в связи с замедлением метаболизма принятых психотропных препаратов, их лечение обязательно должно включать полный комплекс детоксикационных мероприятий.
Список литературы
1. Афанасьев В.В., Рубитель Л.Т., Афанасьев А.В. Острая интоксикация этиловым спиртом. Оперативное руководство. — С.-Петербург, 2002. — С. 72-76.
2. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б. и др. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование ан-тиконвульсантов. — СПб. : Речь, 2000. — 203 с.
3. Дагаев В.Н., Лужников Е.А., Казачков В.И. Клиническая токсикометрия острых отравлений. — Екатеринбург: Чароид, 2001. -179 с.
4. Ермохина Т.В., Ильяшенко К.К., Лужников Е.А. и др. Сравнительная оценка нарушений лабораторных показателей гомеостаза у больных при критических концентрациях в крови азалепти-на и финлепсина // Токсикологический вестник, 2004. — № 6. — С. 7-13.
5. Зимина Л.Н. Морфологическая диагностика гепатопатий лекарственной этиологии // Тез. докл. 2 съезда токсикологов России. — М, 2003. — С. 344-345.
6. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. — М.: Медицина, 1981. — 344 с.
7. Лужников Е.А, Костомарова Л.Г. Острые отравления: рук. для врачей. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 2000. — 434 с.
8. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Рук. для практик, врачей. Под общ. ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой. — М, 2002. — 368 с.
9. Остапенко Ю.Н., Слюндин Д.Г., Ливанов А.С. и др. Криминальные отравления клозапином // Медицинская консультация: Научный и практический журнал, 2004. — № 4. — С. 7-9.
10. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. — М.: Астрафармсервис, 2004. — 1488 с.
11. Белова М.В., Лисовик Ж.А., Клюев А.Е. и др. Химико-токсикологическая диагностика острых химических отравлений. — М.: ООО «Графи-кон Принт», 2007. — 120 с.
12. Burns M.J. The pharmacology and toxicology of atypical antipsychotic agents // Clinical Toxicology, 2001. — V. 39 (1). — P. 1-14.
13. Dain J.G., Nicoletti J., Bailard F. Biotransformation of clozapine in humans // Drug Metab. Dispos., 1997. — № 25 (5). — P. 603-609.
14. Hummer M., Kurz M, Kurzthaler I. et al. Hepatotoxicity of clozapine //J. Clin. Psycopharma-col., 1997. — № 17 (4). — P. 314-317.
15. Jann M. W., Grimsley S.R., Gray E. C. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of clozapine // Clin. Pharmacokinet., 1993. — V. 24 (2). — P. 161-176.
16. Pfeifer S., Bohert H.H. Pharmakokinetik und Biotransformation. — Berlin: Verlag Volk und Gesundheit, 1980.
17. Therapeutic and Toxic Drag Concentrations // Bulletin of TIAFT, 1996, V. 26. -N1, Suppliment.
Материал поступил в редакцию 07.11.08.
K.K.Ilyashenko, Ye.A.Luzhnikov, M.V.Belova, T.V.Yermokhina, Zh.A.Lisovik, M.V.Kareva, A.N.Yelkov,
L.N.Zimina, M.V.Barinova
FEATURES OF ACUTE POISONINGS BY KLOZAPIN
N.V.Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medical Care, Moscow
378 patients were examined, of them 220 only poisoned by Klozepin and 80 by Klozepin jointly with other psychotropic preparations and in the other 78 cases Klozepin was administrated in combination with ethanol. Threshold, critical and lethal concentrations of Klozepin were set. Were studied features of metabolism of Klozepin and its combinations with other psychotropic preparations. Particularities of the clinical course for each kind of poisoning were revealed and basing on it, treatment methods were recommended.
