CC BY
109НОЯБРЬ
- Д ЕКАБР Ь 2 О 1 О
УДК615.817:615.917:615.099.08
Особенности острых отравлений карбамазепином при различных вариантах его применения
Ильяшенко К.К., Лужников Е.А., Карева М.В., Рожков П.Г., Каштанова И.С., Лисовик Ж.А., Ельков А.Н.
ГУЗМ НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы
Обследовано 195 больных, из них 111 - с отравлением только карбамазепином (КБ), 48 человек - при его сочетании с другими психотропными препаратами и 36 пациентов - в комбинации с этанолом (Э). При моноотравлениях установлены пороговые, критические и смертельные концентрации КБ в крови. Изучены особенности метаболизма принятых психотропных препаратов при соче-
танных отравлениях. Выявлены особенности клинического течения острых отравлений КБ при различных вариантах его применения и, в зависимости от этого, предложены алгоритмы их лечения.
Ключевые слова: карбамазепин, острые со-четанные и комбинированные отравления, клиника, лечение.
Введение. Актуальность проблемы острых отравлений лекарственными веществами связана с ростом этой химической патологии во всем мире, в том числе и в России. В последнее десятилетие обращает на себя внимание значительный рост числа острых отравлений проти-восудорожными препаратами, которые по данным Всемирной Федерации Токсикологических Центров занимают в развитых странах 6-7 место, среди них особенно выделяется карбамазе-пин (КБ) [7]. В Москве число больных с этой патологией за период с 1999 по 2002 год возросло в 1,5 раза. Указанные экзотоксикозы отличаются тяжелым течением и летальностью, достигающей 19,6% [4].
Карбамазепин по химической структуре является производным иминостильбена, содержит карбамильную группу и структурно близок к трициклическим антидепрессантам [9].
Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность в таблети-рованной форме оценивается как 60-85%. Однако скорость его абсорбции достаточно низкая в связи с плохой растворимостью препарата в воде [8, 18].
Пиковая концентрация КБ в крови достигается через 4-12 часов после очередного его приема в таблетированной форме. В случае приема токсичных доз она отмечается уже через 3-6 часов и может оставаться на этом уровне в течение 23 -30 часов [15, 16].
КБ интенсивно метаболизирует. Известны два пути его метаболизма, основной ответственен за преобразование КБ в КБ-10,11-эпоксид и последующий преобразование эпоксида в КБ-10,11-дигидродиол [6,16].
Следует отметить, что эпоксиды относятся к токсичным продуктам, способным повреждать мембраны клеток, структурные и ферментные
белки, а также нарушать синтез нуклеиновых кислот [15, 19]. Следовательно, метаболизм КБ протекает по типу «летального синтеза». У больных эпилепсией концентрация основного метаболита в крови обычно составляет 10-26% от уровня самого КБ. Автоиндукция практически не оказывает влияния на объем распределения КБ-10,11-эпоксида. Существует мнение, что КБ-10,11-эпоксид является активным метаболитом и вносит свой вклад в наблюдаемые терапевтический и побочные эффекты [1].
КБ является ярким примером лекарств, демонстрирующих процесс автоиндукции, что не позволяет предсказывать его уровень в крови пациентов при постоянной терапии по фарма-кокинетическим параметрам, полученным на начальном этапе терапии [17]. Для него характерна малая скорость окисления в печени, а также значительная генетически обусловленная вариабельность этого процесса [11]. Время полувыведения КБ в стационарном состоянии после завершения процесса автоиндукции оценивается от 5 до 27 часов.
Достаточно большой объем распределения КБ (0,79-1,4л/кг) свидетельствует о проникновении его в различные органы и ткани организма [18]. Установлено, что 65-90% КБ связывается с протеинами плазмы и эта величина незначительно варьируется у различных субъектов [19]. Для него характерна энтерогепати-ческая циркуляция.
Цель настоящего исследования изучить особенности клинического течения и лечения острых отравлений КБ при его моноотравлениях, сочетании с другими психотропными препаратами (СОПП) и комбинации с этанолом (Э).
Материалы и методы исследования. Обследовано 195 больных, из них 111 (56,9%) - с отравлением только КБ, 48 человек (24,6%) - при его
сочетании с другими психотропными препаратами и 36 пациентов (18,4%) - в комбинации с Э.
Наиболее многочисленную группу составили пациенты в возрасте от 20 до 40 лет, среди них преобладали мужчины. Более половины больных анамнестически принимали КБ с целью лечения эндогенного заболевания.
Качественную скрининг диагностику психотропных препаратов проводили методом тонкослойной хроматографии. Качественное и количественное определение психотропных препаратов и их метаболитов в моче и сыворотке крови осуществляли с помощью автоматического анализатора КЕМЕБ1 ИЗ, ВшИАБ (США). Количественное определение этих веществ и этанола в биосредах больных проводили методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ) на приборе Кристалл 5000.1 (Россия) с пламенно-ионизационным детектором. Хро-матомасс-спектрометрию (ХМС) на приборе БЫтаё/и ОСМЗ-ОР 5050 использовали для подтверждающих исследований и обнаружения некоторых метаболитов.
Химико-токсикологические исследования показали, что при СОПП карбамазепин наиболее часто принимают с производными барбитурового ряда (Б) (50%), клозапином (К) - 29,2% и производными бензодиазепинового ряда (БЗ) -20,8%.
Результаты исследования и обсуждение. С
целью объективизации тяжести экзотоксико-за у больных с моноотравлениями была проведена токсикометрическая оценка клинических данных [2], которая показала, что содержание КБ в крови больных в первые часы заболевания 10,5±3,2 мкг/мл, соответствует его пороговым концентрациям (29 больных). При этом появляются первые специфические симптомы отравления, свидетельствующие о нарушении функции ЦНС: вялость, сонливость, адинамия в сочетании с умеренной тахикардией от 82 до 90 уд. в мин.и сосудистой дистонией.
Критические концентрации КБ в крови составили 21,1 ±5,6 мкг/мл (70 больных). При критических концентрациях нейротоксиче-ское действие препарата было представлено сопором, поверхностной и у большей части больных глубокой комой, осложненной нарушениями внешнего дыхания и гемодинамики.
Смертельные концентрации КБ в крови составили 51,1±2,1 мкг/мл.(12 больных) и сопровождалась глубокой комой, вплоть до атонической, острой дыхательной недостаточностью. У подавляющего большинства больных имела место гипотония, в 8,3% наблюдений сочетавшаяся с брадикардией. У половины больных был обнаружен мидриаз, что, вероятно, было обусловлено отеком мозга.
При сочетанных отравлениях КБ с другими психофармакологическими перпаратами его
концентрации в крови находились в диапозоне от 6,3 мкг/мл до 58,3 мкг/мл.
При сочетании КБ с БЗ концентрации в крови последних составляли от 0,5мкг/мл до 6,8 мкг/мл.
Метаболизм препаратов бензодиазепиново-го ряда проходит в печени по реакциям окисления, дезметилирования, дезаминирования, гидроксилирования, восстановления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Первичные метаболиты обладают фармакологической активностью и довольно длительным временем полужизни [5].
Концентрации в крови клозапина составили 0,08-6,9 мкг/мл. Его метаболизм происходит путем окислительного деметилирования, образующиеся метаболиты: К-оксид и К-дезметил-производное обладают фармакологической активностью, другие - гидроксильные и метил-тио- и глюкурониды - неактивные [13].
Основным представителем производных барбитуровго ряда, используемым больными вместе с КБ, был фенобарбитал. Его концентрации в крови были обнаружены в диапазоне 40-80 мкг/мл. В результате гидроксилирования фенобарбитал превращается в нетоксичное производное- параоксифенилэтилбарбитуро-вую кислоту [10].
Барбитураты, особенно длительного действия, представителем которых является фенобарбитал, также как и КБ, обладают способностью вызывать индукцию ферментов, в частности повышать активность ферментов ми-кросом печени, участвующих в метаболизме и инактивировании лекарств [8].
Общим для сочетанных отравлений было то, что их начальные симптомы проявлялись даже при наличии терапевтических концентраций принятых препаратов в сыворотке крови, а при сочетании терапевтических концентраций с пороговыми часто имела место развернутая картина отравления. Следует отметить, что в подавляющем большинстве случаев СОПП характеризуются тяжелым клиническим течением и высокой частотой развития пневмоний (45%), что обусловлено особенностями метаболизма принятых токсикантов.
Уровни активных метаболитов (дезметиль-ных производных клозапина и бензодиазепи-нов, а также КБ-эпоксида) в крови были выше, чем при соответствующих концентрациях этих препаратов в случаях моноотравлений ними. Обнаруживался также коротко живущий активный метаболит клозапин-К-оксид, который при моноотравлениях чаще отсутствует. Имеются сведения, что клозапин-К-оксид может подвергаться обратной трансформации в кло-запин, тем самым, поддерживая его длительную циркуляцию в организме [13]. Элиминация дезметильных и гидроксильных производных с
НОЯБРЬ
- Д Е К А Б Р Ь 20 1 О
мочой была более продолжительна по времени. Полученные нами результаты позволили сделать предположение о задержке метаболитов в организме или повышенном их образовании. Ранее было отмечено, что при однократном приеме большой дозы КБ наблюдалось накопление в кровеносном русле нестабильного и токсичного его метаболита КБ-эпоксида, по мнению исследователей, вызванное блокадой фермента эпоксидгидразы [1, 16]. Это совпадает с нашими данными. Нами обнаружены низкие уровни КБ -эпоксида (0,15-1,9мкг/ мл) при терапевтических концентрациях КБ в крови при его сочетанном употреблении с другими психофармакологическими препаратами и высокие до 21 мкг/мл - при его токсических концентрациях.
Хотя до настоящего времени нет единой точки зрения о гепатотоксичности КБ, некоторые авторы [3, 14] указывают на серьезные функциональные и жировые изменения в печени, у больных, длительно принимавших КБ с лечебной целью, а также у умерших от острого отравления КБ. Печеночный кровоток, функциональный объем гепатоцитов и их функциональные возможности определяют параметры метаболитических процессов. Изменения в печени вызывают повышение концентрации несвязанной фракции препарата. При этом важно соотношение элиминации действующей субстанции КБ и элиминации ее активного метаболита, т.к. при замедленном выведении метаболита развиваются симптомы интоксикации, хотя уровень препарата остается неизменным [12].
Наиболее неблагоприятным оказалось сочетание КБ и клозапина, летальность при них от интоксикации и шока в токсикогенной стадии отравления достигала 50%. При сочетанном приеме КБ и БЗ летальный исход, ведущей причиной которого была пневмония, наступал в основном в соматогенной стадии отравления.
Представленные в таблице 1 данные показывают, что группы больных с моноотравлениями КБ и при его комбинации с Э были сопоставимы по возрасту и по глубине нарушения сознания в момент их поступления в стационар. Ориентировочное время от момента приема токсиканта до госпитализации у пациентов с комбинированными отравлениями была меньше, чем у лиц с отравлениями только карбама-зепином, т.е. они раньше привлекали внимание окружающих. При этом у пациентов, употреблявших Э, достоверно значимо короче были продолжительность нарушений сознания и дыхания. Все больные находились в фазе элиминации Э. Наиболее высокие концентрации Э в крови больных обнаружены у лиц, поступивших в сопорозном состоянии. Следует отметить, что у них концентрации КБ в крови соот-
ветствовали терапевтическому и пороговому уровням, т.е. клиника была в основном обусловлена концентрацией Э., тогда как у лиц в глубокой коме концентрации КБ соответствовали его критическому уровню. Течение заболевания при моноотравлениях осложнялось пневмонией у больных с поверхностной и глубокой комой, тогда как при комбинации их с Э, это осложнение регистрировалось только при глубоком нарушении уровня сознания, однако его частота была в 2,5 раза меньше, чем в сравниваемой группе. Т.е. комбинированные отравления протекали более благоприятно, чем моно у пациентов с исходно одинаковым нарушением уровня сознания. Это, на наш взгляд, можно объяснить тем, что этанол потенцирует действие психотропных препаратов, поэтому клиника отравления развивается быстрее и, как было показано выше, лечебные мероприятия проводятся раньше. Кроме того, Э быстро метаболизируется и выводится из организма и тогда клиника отравления зависит только от концентрации карбамазепина в крови.
Всем больным проводили промывание желудка с последующей энтеросорбцией, что у больных в сопоре при комбинированных отравлениях нередко сопровождалось положительной динамикой. Биодеградация рассмотренных выше препаратов и этанола происходит при участии монооксигеназной системы печени путем окисления [5, 6, 8]. С целью усиления этих процессов использовали непрямое электрохимическое окисление крови с применением гипохло-рита натрия. Однако при СОПП этот метод был менее эффективным, чем при моно и комбинированных отравлениях, что, по-видимому, обусловлено замедлением метаболизма изучаемых препаратов.
При моноотравлениях КБ, в зависимости от тяжести интоксикации, часто использовали сочетание КЛ и ГС или КЛ и ГХН, которые приводили к положительному результату, тогда как при СОПП наиболее эффективным было использование полного комплекса, включающего КЛ, ГХН и ГС.
Заключение. Таким образом, проведенные исследования показали, что комбинированные с этанолом отравления КБ отличаются более легким течением, в связи с этим в их лечении ведущее место занимает ГХН. У больных с моноотравлениями тяжесть интоксикации определяется концентрацией КБ в организме, в зависимости от которой используют изолированные методы детоксикации или их сочетание, включая полный комплекс (КЛ+ГХН+ГС). Со-четанные отравления отличаются тяжелым течением, в связи с замедлением метаболизма принятых психотропных препаратов, поэтому их лечение обязательно должно включать полный комплекс детоксикационных мероприятий.
Таблица 1
Сравнительная характеристика клинических показателей у больных с отравлениями карбамазепином и при его комбинации с этанолом.
Показатели Отравления КБ Отравления КБ и Э
Сопор (n=10) Пов. кома (n=24) Глуб. кома (n=28) Сопор (n=10) Пов.кома (n=14) Глуб. кома (n=12)
Возраст, лет 28,3±2,9 35,4±1,3 34,9±1,1 31,7±2,1 32,1±3,3 27,1±3,7
Экспозиция,ч. 3,7±0,6 4,8±0,3 7,2±0,9 2,8±0,1 3,2±0,3* 2,5±0,3*
Длительность расстройств сознания.ч 5,6±1,2 8,9±0,8 12,9±0,4 4,5±0,9 5,5±1,1* 6,9±1,2*
Длительность расстройств дыхания,ч - 18,1±3,1 29,1±4,5 6,2±2,9* 8,6±2,7*
Конц. Э в крови, г/л 1,82±0,4 1,64±0,4 1,1±0,3
Конц. Э в моче, г/л 2,83±0,2 1,92±0,2 1,78±0,3
Частота пневмоний,% 16,6 42,8 0 0 16,6*
Койко-день
Примечание : * - достоверность различий между группами p<0,05.
Р СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., и др. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. ООО «Мергер» СПб, 2000, 200с.
2. Дагаев В.Н., Лужников Е.А.,Казачков В.И. Клиническая токсикометрия острых отравлений. Екатеринбург.: Чароид.2001. 182 с.
3. Зимина Л.Н. Морфологическая диагностика гепатопатий лекарственной этиологии// Тез. Докл.2-го съезда токсикологов России. 10-13 ноября 2003г. Москва-М.2003 С.-344-345
4. Коваленко Л.А ., Ильяшенко К.К., Лужников Е.А. и др .Острые отравления финлепсином. // Диагностика и лечение острых отравлений лекарственными препаратами психотропного действия. Мат. городской научно-практ. конф. М.2002-С.8-10.
5. Кукес. В.Г.Клиническая фармакология. М., 1999. С.19-24.
6. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных средств. М., 1981. С.32-34.
7. Маркова И.В.,Афанасьев В.В.,Цыбулькин Э.К. и др. Клиническая токсикология детей и подростков СПб, 1998. Т.1. С.230-233
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакотерапии для врачей. Т.1. М. Медицина, 1984. 624 с.
9. Могош Г. Острые отравления. Бухарест,1984. С. 324-579.
10. Парк Д. Биохимия природных соединений. М.: Медицина, 1973. 344с.
11. Селезнев Е.Ф, Криков В.И. Оценка межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики в клинической фармакотерапии // Фармация -1985, №4. С. 78-82
12. Во^в J., Waterhous E. The Use of Antiepileptic Medications in Renal and Liver Disease. The Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie.Willians & Wilkins, 1997. P. 753-763
13. Jann M.W.,Grinsley S.R.,Gray E.C. et all. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of clozapine// Clin. Pharmacokinetics, 1993. V.24(2). P.161-176.
14. Kaufman K.R. Carbamazepine hepatotoxiciti organic solvents and paints // Seizure 1999, Jun. 8 (4):250-252.
15. Pach J., Piekoszewski W. Comparison of the pharmacokinetics and toxicokintetics of carbamazepine // J. Toxicol, Clin. Toxicol.-2000/-Vol.38.-№2.-P.210-211.
16. Pfеifer S, Bochert H.H. Pharmacokinetic und Biotransformation // Berlin: Verlag Volk und Gesundheit, 1980. P.250
17. Seyffart G.Poison Index.The Treatment of Acute Intoxication//Pabst Science Publishers, Lengerich, 1997, P. 173-179
18. Sillanpaa M.Carbamazepine The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie.Willians & Wilkins,1997. P.785-799
19. Spiller H.A., Krenzolok E.P. Carbamasepine overdose: serum concentration less predictive in children (letter)// J. Toxicol.Clin.Toxicol. 31? -№3: p.459-460.
Ilyashenko K.K., Luzhnikov Ye.A., Kareva M.V., Rozhkov P.G., Kashtanova I.S., Lisovik Zh.A., Elkov A.N.
Specificities of acute poisonings by Carbamazepinum at different ways of its use
N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medical Care, Moscow
195 patients were examined, 111 of which only poisoned by carbamazepinum , 48 in conjunction with other psychotropic preparations and 36 in combination with ethanol. In case of mono-poisonings were established threshold critical and lethal concentrations of carbamazepinum in blood. A specific character of metabolism of accepted psychotropic preparations was investigated at joint poisonings. Specificities of the clinic course of acute poisonings by Carbamazepinum were revealed at different ways of its application and algorithms of their treatment are proposed accordingly.
Материал поступил в редакцию 20.01.2010 г.
