CC BY
9
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ОСОБЕННОСТИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
УДК: 616.24+616.1:611.018.74
14.01.05 — кардиология; 14.01.04 — внутренние болезни Поступила 10.08.2020 г.
М. О. Самолюк1, Н. Ю. Григорьева2, К. Н. Конторщикова1, К. А. Шахова1
^ГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород; 2ФГА0У ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского»
Цель: выявить особенности окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции у больных артериальной ги-пертензией (АГ) в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБ/1) в зависимости от степени бронхиальной обструкции и сердечно-сосудистого риска.
Материалы и методы. Под наблюдением находилось три группы пациентов. Первую группу составили 67 человек обоего пола, страдающих АГ 1-3-й степени с сопутствующей ХОБ/11-III степени тяжести по GOLD, средний возраст 55,3±8,2 года. Вторая группа — 52 человека обоего пола, страдающих АГ1-3-Й степени, средний возраст 58,2±10,1 года. Третья группа — 31 человек обоего пола, страдающих ХОБЛ I-III степени тяжести по GOLD, средний возраст 51,3±7,4 года. Окислительный стресс оценивался согласно лабораторным показателям продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также путем анализа индуцированной биохемилюминисценции. Эндотелиальная дисфункция определялась по методике эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), а также посредством оценки уровня эндотелина-1, N02, N03 в сыворотке крови.
Результаты. Максимальные уровни продуктов ПОЛ наблюдались в группе больных коморбидной патологией, минимальные — у пациентов с АГ. В результате пробы с ЭЗВД наиболее выраженное уменьшение степени дилатации плечевой артерии после декомпрессии манжеты выявлено в первой группе. Уровень эндотелина-1 оказался максимальным в группе коморбидных больных. Установлена корреляция между показателями ПОЛ и уровнем эндотелина-1, между уровнем ЭТ-1, возрастом и индексом курильщика, а также между содержанием общего холестерина и результатами пробы ЭЗВД.
Заключение. У больных АГ с сопутствующей ХОБЛ более высокие уровни показателей перекисного окисления липидов, окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции коррелируют со степенью тяжести ХОБЛ и сердечно-сосудистого риска. Это усугубляет формирование АГу этих больных, тем самым способствуя их движению по сердечно-сосудистому континууму.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция; оксид азота; эндотелии; артериальная гипертония; хроническая обструктивная болезнь легких; эндотелийзависимая вазодилатация; перекисное окисление липидов.
FEATURES OF OXIDATIVE STRESS AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION IN COMBINATION WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
M. 0. Samolyuk1, N. Yu. Grigorieva2, K. N. Kontorschikova1, K. A. Shakhova1
^rivolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod;
2National Research Lobachevsky State University of Nizhny Novgorod
Aim of the study: to identify the features of oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with arterial hypertension (AH) in combination with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) depending on the degree of bronchial obstruction and cardiovascular risk.
Materials and Methods. Three groups of patients were under observation care. The first group comprised 67 male and female patients suffering from grade 1-3 AH with concomitant COPD of grade I-III according to GOLD, mean age 55.3±8.2 years. The second group — 52 patients of both sexes, suffering from AH of the 1-3rd degree, the mean age is 58.2±10.1 years. The third group — 31 people of both sexes with COPD of I-III severity according to GOLD, mean age 51.3±7.4 years. Oxidative stress was assessed according to laboratory parameters of lipid peroxidation products (LPO) as well as by analysis of induced biochemiluminescence. Endothelial dysfunction was determined by the method of endothelium dependent vasodilation as well as by assessing the level of endothelin-1, NO2, NO3 in the blood serum.
Results. The maximum levels of LPO products were observed in the group of patients with comorbid pathology, the minimum ones — in the patients with hypertension. As a result of the EDRF test (endothelium-derived relaxing factors), the most pronounced decrease in the degree of distension of the brachial artery after cuff decompression was found in the first group. The endothelin-1 level was the highest in the group of comorbid patients. The correlation was established between LPO and endothelin-1 levels, between ET-1 levels, age and smoker's index as well as between total cholesterol levels and the results of EDRF tests.
Conclusion. In hypertensive patients with concomitant COPD, higher levels of lipid peroxidation, oxidative stress, and endothelial dysfunction correlate with the severity of COPD and cardiovascular risk. This aggravates the formation of hypertension in these patients, thereby facilitating their movement along the cardiovascular continuum.
Key words: endothelial dysfunction; nitric oxide; endothelin; arterial hypertension; chronic obstructive pulmonary disease; endothelium-dependent vasodilation; lipid peroxidation.
ВВЕДЕНИЕ
На протяжении последнего десятилетия при изучении патогенеза заболеваний сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем особая роль отводится эндо-телиальной дисфункции, которая является важным механизмом их формирования и прогрессирования [14]. Выраженность нарушений функции эндотелия влияет на тяжесть клинической картины, на развитие сердечной и дыхательной недостаточности, поэтому оценка степени этих нарушений имеет непосредственное клиническое значение, позволяет выявить тонкие механизмы возникновения и развития заболеваний.
Существуют несколько точек зрения относительно патогенеза эндотелиальной дисфункции. Одни авторы связывают ее развитие прежде всего с недостатком вазодилатирующего агента оксида азота. Другие в качестве ключевого звена рассматривают дисбаланс между вазоконстрикторами (например, эндоте-лин-1) и вазодилататорами, включая, в том числе, и сниженную продукцию оксида азота (N0).
Особый интерес вызывает вопрос первостепенного развития, а также степени нарушений функции эндотелия у больных сочетанной (коморбидной) сердечно-легочной патологией. В ряде исследований выявлена корреляционная зависимость обструкции воздушного потока от состояния эндотелия посредством определения С-реактивного протеина, интерлейкина-6 и малонового диальдегида, а также проведения пробы с эндотелий-независимой вазо-дилатацией [4, 5].
Известно, что при сочетании хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ) и артериальной гипертонии в результате системного воспале-
ния и нарастания гипоксии происходит активация симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС), возникает эндо-телиальная дисфункция (ЭД), а процессы перекис-ного окисления липидов (ПОЛ) становятся интенсивнее. Все эти патологические сдвиги более выражены, чем при изолированном течении ХОБЛ или артериальной гипертензии, однако не ясна главенствующая роль развития этих изменений [5-7]. Возможно, доля коморбидной патологии в едином патогенетическом процессе будет определять степень нарушений со стороны органов и тканей организма.
Исходя из вышесказанного, не вызывает сомнения наличие общих патогенетических механизмов при ХОБЛ и АГ, в частности системного воспаления, эндо-телиального повреждения, нарушения баланса окси-дативных и антиоксидантных систем, процессов пе-рекисного окисления липидов, однако временное соотношение этих изменений не ясно.
Цель исследования: выявить особенности окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от степени бронхиальной обструкции и сердечно-сосудистого риска.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен анализ результатов обследования и лечения 150 пациентов. Исследование выполнено на кафедре факультетской и поликлинической терапии Приволжского исследовательского медицинского университета, кардиологического и терапевтическо-
го отделения городской клинической больницы № 5» г. Нижнего Новгорода.
Разделение на группы осуществлялось по нозологии (табл. 1). Группа 1 (исследуемая) была разбита на подгруппы по степени тяжести ХОБЛ и сердечнососудистому риску (ССР). В каждой группе проводились клиническое обследование, инструментальная и лабораторная диагностика.
Диагноз АГ был установлен на основании общепринятых критериев (ESH/ESC, 2018 [8]). Степень АГ определялась по уровню АД, зарегистрированному у пациента до назначения антигипертензивной терапии. Стратификация риска развития сердечно-сосудистых осложнений производилась на основе шкалы SCORE.
Диагноз ХОБЛ ставился на основании данных анамнеза, клинической картины, с помощью рентгенологических и функциональных методов диагностики в соответствии с Международной программой «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (GOLD, 2017, 2019) [9]. Основным
показателем, позволяющим достоверно судить о наличии ХОБЛ, служило постбронходилатацион-ное значение ОФВ1/ФЖЕЛ <0,70, подтверждающее наличие ограничения воздушного потока. Количественно оценивали одышку по шкале Британского медицинского исследовательского совета (MRS, 1999), симптомы — по шкале CAT (COPD Assessment Test, CAT) [9].
Обследование больных проводили по классической схеме. Клиническое обследование включало сбор жалоб и анамнеза заболевания, осмотр всех органов и систем, перкуссию и аускультацию.
Для оценки функционирования эндотелия в плазме крови определяли содержание оксида азота по методу П. П. Голикова (2004). О концентрации оксида азота в крови судили по содержанию его конечных метаболитов — нитратов и нитритов как наиболее верифицированных маркеров метаболизма оксида азота. Эндотели-альная дисфункция оценивалась также путем неинва-зивного ультразвукового метода с использованием
Таблица 1
Общая характеристика больных, участвующих в I этапе исследования
Показатель Группа 1 (АГ+ХОБЛ), п=67 Группа 2 (АГ), n=52 Группа 3 (ХОБЛ), n=31 р
Мужчины, абс. (% в группе) 35 (52,24) 33 (63,46) 21 (67,74)
Женщины, абс. (% в группе) 32 (47,76) 19 (36,54) 10 (32,26) 0,26
Средний возраст, лет 55 [48;62] 57 [51;66] 52 [45;57] 0,07
Длительность течения АГ, лет 6,5 [4;7,5] 8,3 [6;11] - 0,15
Длительность течения ХОБЛ, лет 14 [11;16] - 9,1 [3,5;13] 0,06
АГ 1-й ст., абс. (% в группе) 18 (26,86) 18 (34,61) - 0,89*
АГ 2-й ст., абс. (% в группе) 46 (68,66) 29 (55,77) - 0,31*
АГ 3-й ст., абс. (% в группе) 3 (4,48) 5 (9,62) - 0,75*
ХОБЛ по GOLD 1-й ст., абс. (% в группе) 22 (32,84) - 7 (22,58) 0,07**
ХОБЛ по GOLD 2-й ст., абс. (% в группе) 23 (34,32) - 16 (51,62) 0,16**
ХОБЛ по GOLD 3-й ст., абс. (% в группе) 22 (32,84) - 8 (25,8) 0,08**
CAT <10, абс. (% в группе) 46 (68,66) - 24 (77,42) 0,07
CAT >10, абс. (% в группе) 21 (31,34) - 7 (22,58)
mMRc <2, абс. (% в группе) 57 (85,07) - 24 (77,42) 0,09
mMRc >2, абс. (% в группе) 10 (14,93) - 7 (22,58)
Индекс курильщика, пачек/лет 17,5 [14;23] - 15 [17;20] 0,29
Группа А по GOLD., абс. (% в группе) 30 (44,78) - 15 (48,39) 0,07**
Группа В по GOLD., абс. (% в группе) 15 (22,38) - 8(25,81) 0,08**
Группа С по GOLD., абс. (% в группе) 22 (32,84) - 8 (25,8) 0,06**
Умеренный ССР (шкала SCORE) 11 (16,42%) 17 (32,69%) - 0,07*
Высокий ССР (шкала SCORE) 44 (65,67%) 33 (63,46%) - 0,11*
Очень высокий ССР (шкала SCORE) 12 (17,91%) 2 (3,85%) - 0,05*
Примечания: данные представлены в виде в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме [25р; 75р]) и абсолютного числа пациентов (% от общего числа); р — статистическая значимость различий между исследуемыми группами: * — между группами 1 и 2, ** — между группами 1 и 3.
ультразвукового датчика с высоким разрешением (тест эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии); данный метод был описан в 1992 г. D. Celermajer и соавт. [10]. Исследование проводилось на УЗ-сканере «Medison EKO7» (Корея) электронным линейным датчиком с частотой сканирования 3,5 MHz.
Чтобы судить о наличии окислительного стресса, измеряли уровень продуктов ПОЛ (диеновых конъю-гатов, триеновых конъюгатов, оснований Шиффа) методом И. А. Волчегорского (1989). Их значения высчитывали в гептан-изопропанольных фракциях, так как в гептане экстрагируются в основном нейтральные липиды, а в изопропаноле — фосфолипиды.
Состояние оксидантно-антиоксидантной системы определялось по интенсивности свободнорадикаль-ного окисления методом индуцированной биохеми-люминесценции сыворотки крови.
Статистическая обработка выполнена при помощи лицензионной программы STATISTICA 10.0.
Если распределение было нормальным, то результаты представлялись в виде M±sd, где M — среднее значение, sd — среднее квадратичное отклонение. Вид распределения определялся по критерию Колмогорова-Смирнова. В этом случае для сравнения групп по количественному признаку использовался параметрический метод с вычислением t-критерия Стьюдента для независимых групп. При распределении, отличном от нормального, данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцентилей (Ме [25р;75р]). В этом случае о достоверности межгрупповых различий судили по непараметрическому U-критерию Манна-Уитни. Достоверность отличий трех групп определяли непараметрическим методом, а именно по критерию Краскела-Уоллиса. По
качественному признаку группы сравнивали с помощью построения таблиц сопряженности и вычисления хи-квадрата. Корреляционные взаимоотношения между исследуемыми показателями анализировали посредством критерия Спирмена (К). При значениях от 0,2 до 0,4 корреляции считались слабыми, от 0,4 до 0,6 — средними, более 0,6 — сильными. Различия считались значимыми при уровне р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Максимальным содержание продуктов ПОЛ: диеновых (ДК) и триеновых конъюгатов (ТК), оснований Шиффа (ОШ) оказалось у больных сочетанной инфекцией АГ и ХОБЛ (табл. 2), самым низким — в группе больных, страдающих изолированной АГ. Различия считались значимыми при уровне р<0,001.
Коэффициент, представляющий собой отношение ОШ/(ДК+ТК), характеризует направленность процесса ПОЛ. У пациентов с коморбидным состоянием он оказался статистически значимо сдвинут в сторону накопления токсичных конечных продуктов ПОЛ (см. табл. 2), что свидетельствует о более выраженном окислительном стрессе и значительном повреждении тканей больного. Подтверждением этому явились и более значимые повышения параметров биохемилюминограммы: интенсивности свечения и светосуммы свечения. Статистически значимым в группе с коморбидной патологией оказалось и увеличение 1тах/Б — показателя уровня работы антиоксидантной системы защиты (см. табл. 2). Результаты были статистически значимыми при р<0,001.
Таблица 2
Показатели окислительного стресса в изучаемых группах
Показатель Группа 1 (АГ+ХОБЛ), n=67 Группа 2 (АГ), n=52 Группа 3 (ХОБЛ), n=31 р
ГШ 0,2607 ДК,у.е. [0,23;0,31] 0,1743 [0,14;0,20] 0,2411 [0,17;0,27] рп<0,001 р2=0,04
ТК 0,2171 11К у.£. [0,19;0,32] 0,1104 [0,09;0,15] 0,2099 [0,11;0,26] рп<0,001 р2=0,18
mu 35,90 ОШ,у.е. [21,26;79,61] 13,40 [9,8;17,58] 23,98 [17,79;39,28] рп<0,001 р2=0,04
ОШ/(ДК+ТК) [59S,16] 48,41 [39,97;56,78] 66,65 [44,46;85,38] рп<0,001 р>2=0,11
S В 3086 S МВ [1987;3169] 1896,5 [695,5;2356] 1765 [657;2347] рп<0,001 р2<0,001
, □ 678 Imax, мВ [435;1049] 351 [130;327,5] 356 [122;458] рп<0,001 р2<0,001
I /S 0,2578 Imax/S [0,1906;0,3310] 0,1857 [0,1822;0,2482] 0,2016 [0,1716;0,2364] рп<0,001 р2=0,01
Примечания: данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме [25р; 75р]), р, — уровень значимости различий при сравнении групп 1 и 2; р2 — уровень значимости различий при сравнении групп 1 и 3; ДК и ТК — диеновые и триеновые конъюгаты; ОШ — основания Шиффа; 1тах — максимальная интенсивность свечения; Б — светосумма хемилюминесценции за 30 с.
Таким образом, результаты говорят о более выраженном окислительном стрессе у больных АГ в сочетании с ХОБЛ, в отличие от изолированного течения данных заболеваний.
Особая роль в генезе АГ и ХОБЛ принадлежит оксиду азота. Наряду с другими эндогенными релак-сирующими факторами, такими как простациклин, простагландин Е2, происходит снижение их выработки эндотелием вследствие гипоксии. Гипоксия при коморбидной патологии имеет тканевой, цирку-ляторный и гипоксический компоненты. Наиболее высокие уровни NO2, NO3 выявлены у больных, страдающих ХОБЛ (табл. 3). Содержание нитритов (NO3) в циркуляции в 1,7 раза преобладало у больных группы 3 по сравнению с пациентами, имеющими сочетанную патологию. Связано это с тем, что у пациентов с ХОБЛ кинетика синтеза эндогенного NO отличается от сосудистого. В начальной стадии заболевания активность eNOS, а следовательно, и уровень синтеза NO, отвечающего за вазодилата-цию, прогрессивно снижается; равновесие смещается в сторону вазоконстрикторных механизмов [11], что и приводит к дисфункции эндотелия. Последующий синтез NO уже происходит под воздействием не эндотелиальной NO-синтазы, а макрофагаль-ной, активность которой возрастает под влиянием провоспалительных цитокинов и эндотоксинов [12]. Таким образом, оксид азота, синтезируемый в больших концентрациях iNOS, а следовательно, и разлагающийся в больших количествах (возрастает уровень нитрита и нитрата азота у больных обеих групп), не обладает свойством вазодилатации [13]. Наоборот, при сосудистых нарушениях синтез эндогенного NO регулируется тремя изоформами NO-синтазы (NOS): нейрональной (nNOS), индуци-бельной, или макрофагальной (iNOS) и эндотелиальной (eNOS) [13]. И вазодилатирующие эффекты NO связаны с активностью eNOS [11-12]. Доказано, что при АГ эндотелиальная дисфункция обусловлена снижением активности именно eNOS-изоформы
и вследствие этого недостаточным синтезом N0 [11-15].
Таким образом, по полученным результатам в ходе изучения ЭД у пациентов с сердечно-легочной патологией, а именно ХОБЛ и АГ, уровни метаболитов оксида азота в крови не характеризовали истинное количество «вазодилатирующего» N0, что может свидетельствовать о нарушениях эндотелиальной функции уже на ранних стадиях обеих сочетанных патологий.
Одним из наиболее информативных методов, позволяющих выявить наличие эндотелиальной дисфункции, служит проба с ЭЗВД по методике D. Celermajer [9]. Уменьшение степени дилатации плечевой артерии после декомпрессии манжеты наблюдалось во всех группах (см. табл. 3), что, несомненно, свидетельствует о наличии эндотелиальной дисфункции. В группе 1 (АГ+ХОБЛ) нарушение ЭЗВД было максимальным, в группе 3 (ХОБЛ) — минимальным. Имелись статистически значимые различия между группами (при р<0,001).
Подтверждением негативного вклада в формирование АГ у больных ХОБЛ явился более высокий уровень эндотелина-1, выявленный у коморбидных больных, в отличие от пациентов с изолированной патологией (см. табл. 3).
Таким образом, комплексная оценка ЭД у изучаемых групп больных показала, что наличие ХОБЛ усугубляет имеющиеся нарушения функции эндотелия у больных АГ, а значит, будет оказывать негативное влияние на формирование и прогрессирование АГ [14, 15].
Следующим этапом нашего исследования было выявление с помощью непараметрического метода Краскела-Уоллиса зависимости показателей окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции от степени тяжести АГ и ХОБЛ, ССР (табл. 4). Проведенный анализ подтверждает, что накопление продуктов ПОЛ и уровень ЭТ-1 увеличиваются по мере роста тяжести ХОБЛ (рис. 1) и сердечно-сосудистого риска (рис. 2). Статистически значимые различия
Таблица 3
Показатели эндотелиальной дисфункции у исследуемых групп
Показатель Группа 1 (АГ+ХОБЛ), n=67 Группа 2 (АГ), n=52 Группа 3 (ХОБЛ), n=31 р
ЭЗВД, % 5,0 6,4 [4,5;5,5] [5,3;7,5] 8,9 рп<0,001 [8,3;9,2] р2<0,001
NO2, мкмоль/л 28,64 28,34 [17,73;63,30] [17,73;34,10] 56,93 р1= 0,20 [18,18;75,60] р2=0,01
NO3, мкмоль/л 29,0 39,37 [15,8;44,02] [18,34;55,25] 48,70 р1=0,14 [39,90;55,60] р2=0,08
Эндотелин-1, пг/мл 3,75 2,0 [1,71;12,58] [1,25;4,94] 1,62 р-,<0,001 [1,26;4,1] р2<0,001
Примечания: данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме [25р; 75р]); р1 — уровень значимости различий при сравнении групп 1 и 2; р2 — уровень значимости различий при сравнении групп 1 и 3; ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация; N02 — нитрит азота, N0.3 — нитрат азота.
Таблица 4
Зависимость показателей окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции от степени тяжести АГ и ХОБЛ,
сердечно-сосудистого риска
Критерий Краскела-Уоллиса ССР Степень тяжести ХОБЛ Степень АГ Р
ДК, у.е. 41,60* 49,60* 5,13 рп<0,001 р2<0,001 р3=0,07
ТК, у.е. 30,82* 23,04* 1,36 рп<0,001 р2<0,001 р3=0,50
ОШ, у.е. 21,57* 39,34* 2,66 рп<0,001 р2<0,001 р3=0,26
ОШ/(ДК+ТК) 3,33 14,30* 1,13 р1=0,34 р2<0,001 р3=0,57
ЭЗВД, % 2,14 3,92 2,38 р1=0,54 Pz=0,14 р3=0,30
NO2, мкмоль/л 2,28 4,78 0,81 р1=0,52 р2=0,09 р23=0,66
NO3, мкмоль/л 2,46 0,43 1,75 рп=0,48 р2=0,81 Рз=0,42
Эндотелин-1, пг/мл 34,76* 14,7* 3,47 рп<0,001 р2<0,001 р3=0,18
S, мВ 1,76 5,92* 1,55 р.,=0,62 р2=0,05 р3=0,56
Imax, мВ 5,99 2,25 4,49 р^=0,11 р2=0,32 Р3=0,11
Imax/S 7,72* 0,09 5,19 рп=0,05 р2=0,96 р3=0,07
Примечания: р, — уровень значимости различий между исследуемыми показателями и ССР; р2 — уровень значимости различий между исследуемыми показателями и степенью тяжести ХОБЛ; р3 — уровень значимости различий между исследуемыми показателями и степенью АГ.
Таблица 5
Корреляционный анализ между показателями окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции и ССР. Критерий Спирмена (Я)
Показатель R Р
ДК/ССР (шкала SCORE) 0,65 <0,001
ТК/ССР (шкала SCORE) 0,51 <0,001
ОШ/ССР (шкала SCORE) 0,31 <0,001
ОШ/(ДК+ТК) / ССР (шкала SCORE) 0,16 0,07
S/ССР (шкала SCORE) 0,12 0,18
Imax/ССР (шкала SCORE) 0,23 0,01
Imax/S / ССР (шкала SCORE) 0,20 0,03
ЭЗВД/ССР (шкала SCORE) -0,12 0,20
NO/ССР (шкала SCORE) -0,12 0,20
NO/ССР (шкала SCORE) 0,14 0,14
ЭТ-1/ССР (шкала SCORE) 0,59 0,001
Таблица 6
Корреляционные взаимосвязи между показателями ЭД, окислительного стресса и факторами ССР
RСпирмена Возраст Индекс курильщика Степень АГ Уровень общего ХС
ДК 0,42** 0,40** 0,20* 0,01
ТК 0,26* 0,07 0,10 0,02
ОШ 0,18 0,12 0,06 0,14
ОШ/(ДК+ТК) 0,02 0,02 0,06 0,09
S -0,35** -0,59** -0,01 0,34**
Imax -0,38** -0,83** 0,17 0,27**
Imax/S -0,37** -0,58** 0,20* 0,05
ЭЗВД 0,19 0,07 -0,14 -0,26**
no2 0,13 0,23 -0,08 -0,14
NO3 -0,01 0,06 -0,11 0,01
Эндотелин-1 0,42** 0,40** 0,15 0,10
Примечание: * — К Спирмена, при котором уровень значимости различий <0,05; ** — К Спирмена, при котором уровень значимости различий <0,001.
Рис. 1. Зависимость уровня эндотелина-1 от степени тяжести ХОБЛ
20
Степень тяжести ХОБЛ по GOLD
h Медиана □ 25%-75% "Г Размах без выбр.
Рис. 2. Зависимость показателей ПОЛ от степени тяжести ХОБЛ
Рис. 3. Корреляционный анализ между показателями окислительного стресса и степенью тяжести ХОБЛ. Критерий Спирмена
ДК, у.е.:эндотелин -1: r = 0,3368; p = 0,00003 ТК, у.е.:эндотелин -1: r = 0,0598; p = 0,4675 ОШ, у.е.:эндотелин -1: r = 0,2923; p = 0,0003 ОШ/(ДК+ТК):эндотелин -1: r = 0,1879; p = 0,0213 эндотелин-1
ДК, у.е. _____ °° о"
ТК,у.е. 1________
ОШ,у.е. ■ ° О -
ОШ/(ДК+ТК) ■1-
Рис. 4. Корреляционный анализ между показателями окислительного стресса и уровнем эндотелина-1. Критерий Спирмена
при сравнении независимых групп по степени тяжести ХОБЛ говорят о том, что на интенсификацию окислительного стреса и ЭД преимущественно влияет степень бронхообструкции, а не степень АГ. Отсутствие зависимости показателей ЭД и ПОЛ от степени АГ связано, по-видимому, с тем, что больные на момент исследования уже получали длительную гипотензивную терапию. Степень АГ устанавливалась на основании данных предыдущих результатов ис -следования.
Также был проведен корреляционный анализ между показателями ДК, ТК, ОШ, ОШ/(ДК+ТК) и степенью тяжести ХОБЛ с помощью критерия Спирмена (рис. 3). Результаты также подтвердили зависимость повреждения тканей больного от степени тяжести обструктивных нарушений ХОБЛ согласно GOLD. Для ДК r=0,71 (р<0,001), для ТК r=0,48 (р<0,001), для ОШ r=0,63 (р<0,001), ОШ/(ДК+ТК) r=0,37 (р<0,001). Анализ Спирмена между показателями продуктов ПОЛ и ССР показал наличие прямой корреляции (табл. 5). Также была выявлена зависимость между показателями ПОЛ и уровнем эндотелина-1, что подтверждает общность патогенетических механизмов (рис. 4).
С целью более детальной оценки зависимости показателей окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции и ССР был проведен корреляционный анализ Спирмена факторов ССР согласно шкале SCORE (табл. 6). Было получено, что чем старше пациент и чем больший у него индекс курильщика (ИК), тем менее выражена работа его антиоксидантной системы защиты и более интенсивны процессы ПОЛ. Что касается влияния факторов ССР на развитие ЭД, то статистически значимая взаимосвязь была получена между уровнем ЭТ-1, возрастом и ИК (средние корреляции), а также между уровнем общего холестерина и результатами ЭЗВД (слабые корреляции). Отдельно следует сказать о наличии сильной отрицательной корреляции между антиоксидантной активностью и ИК.
Таким образом, комплексная оценка ЭД показала, что наличие ХОБЛ усугубляет имеющиеся нарушения функции эндотелия у больных АГ, а значит, будет оказывать негативное влияние на формирование и прогрессирование АГ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У больных, страдающих артериальной гипертен-зией с сопутствующей ХОБЛ, наблюдаются более высокие уровни показателей перекисного окисления липидов, более выраженные изменения окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции. Это говорит о негативном влиянии ХОБЛ на формирование АГ, что способствует движению больного по сердечно-сосудистому континууму и увеличивает риск развития сердечно-сосудистых
осложнений. Оценка уровня эндотелина-1 как показателя эндотелиальной дисфункции имеет преимущество по сравнению с пробой с эндотелийза-висимой вазодилатацией, определением ни-трат-^03) и нитрит-^02) ионов в сыворотке крови у больных АГ в сочетании с ХОБЛ ввиду наличия взаимосвязи с уровнем сердечно-сосудистого риска и степенью бронхиальной обструкции.
Выраженность эндотелина-1 и окислительного стресса (диеновые и триеновые конъюгаты, основания Шиффа) у больных АГ в сочетании с ХОБЛ увеличивается по мере нарастания как сердечно-сосудистого риска, так и бронхиальной обструкции. У больных АГ и ХОБЛ уровень диеновых коньюгатов, эндотелина-1 и значение индекса антиоксидантной системы защиты взаимосвязаны с возрастом и индексом курильщика.
Финансирование исследования. Финансовой поддержки со стороны компаний-производителей лекарственных препаратов, фирм-производителей изделий и аппаратов медицинского назначения авторы не получали.
Конфликт интересов отсутствует. ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Chrysohoou C., Kollia N., Tousoulis D. The link between depression and atherosclerosis through the pathways of inflammation and endothelium dysfunction. Maturitas 2018; 109: 1-5, https://doi.org/10. 1016/j.maturitas.2017.12.001.
2. Leurgans T.M., Bloksgaard M., Irmukhamedov A., Riber L.P., De Mey J.G.R. Relaxing responses to hydrogen peroxide and nitric oxide in human pericardial resistance arteries stimulated with endo-thelin-1. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2018; 122(1): 74-81, https://doi. org/10.1111/bcpt.12843.
3. Mannino D.M., Sanderson W.T. Using big data to reveal chronic respiratory disease mortality patterns and identify potential public health interventions. JAMA 2017; 318(12): 1112-1114, https://doi.org/ 10.1001/jama.2017.11746.
4. Cristovao C., Cristovao L., Nogueira F., Bicho M. Oxidative stress, antioxidant status and inflammation in chronic bronchitis and pulmonary emphysema. Arch Pulmonol Respir Care 2017; 3(1): 001-006, https://doi.org/10.17352/aprc.000015.
5. Munzel T., Camici G.G., Maack C., Bonetti N.R., Fuster V., Ko-vacic J. C. Impact of oxidative stress on the heart and vasculature: Part 2 of a 3-Part series. J Am Coll Cardiol 2017; 70(2): 212-229, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.05.035.
6. Ambrosino P., Lupoli R., lervolino S., De Felice A., Pappone N., Storino A., Di Minno M.N.D. Clinical assessment of endothelial function in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review with meta-analysis. Intern Emerg Med 2017; 12(6): 877-885, https://doi.org/10.1007/s11739-017-1690-0.
7. Ионов М.В., Звартау Н.Э., Конради А.О. Совместные клинические рекомендации ESH/ESC2018 по диагностике и ведению пациентов с артериальной гипертензией: первый взгляд. Артериальная гипертензия 2018; 24(3): 351-358, https://doi. org/10.18705/1607-419X-2018-24-3-351-358. lonov M.V., Zvar-
tau N.E., Konradi A.O. First look at new 2018 joint ESH/ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertension. Arterial'naya gipertenziya 2018; 24(3): 351-358, https://doi.org/10.18705/1607-419X-2018-24-3-351-358.
8. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD); 2019; URL: www.goldcopd.com.
9. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., Spiegelhalter D.J., Miller O.I., Sullivan I.D., Lloyd J.K., Deanfield J.E. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340(8828): 1111-1115, https://doi.org/ 10.1016/0140-6736(92)93147-f.
10. Gungor Z. B., Sipahioglu N., Sonmez H., Ekmekci H., Toprak S., Ayaz G., Gurel C. B., Mutlu T., Ulutin T., Sipahioglu F., Ilerigelen B. Endothelial dysfunction markers in low cardiovascular risk individuals: comparison of males and females. J Med Biochem 2017; 36(1): 62-72, https://doi.org/10.1515/jomb-2016-0030.
11. Safar M.E. Arterial stiffness as a risk factor for clinical hypertension. Nat Rev Cardiol 2018; 15(2): 97-105, https://doi. org/10.1038/nrcardio.2017.155.
12. Кароли Н.А., Ребров А.П. Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертензия: сосудистая стенка как орган-мишень у коморбидных больных. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2017; 13(4): 513-518, https://doi. org/10.20996/1819-6446-2017-13-4-513-518. Karoli N.A., Re-brov A.P. Chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension: vascular wall as the target organ in comorbid patients. Racional'naya farmakoterapiya v kardiologii 2017; 13(4): 513-518, https://doi.org/10.20996/1819-6446-2017-13-4-513-518.
13. Оганов Р. Г., Денисов И.Н., Симаненков В. И., Бакулин И. Г., Бакулина Н.В., Болдуева С.А., Барбараш О.Н., Гарганеева Н.П., Дощицин В.Л., Драпкина О.М., Дудинская Е.Н., Котовская Ю.В., Лила А.М., Мамедов М.Н., Марданов Б.У., Миллер О.Н., Петрова М.М., Поздняков Ю.М., Рунихина Н.К., Сайганов С.А., Тарасов А.В., Ткачева О.Н., Уринский А.М., Шальнова С.А. Комор-бидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2017; 16(6): 5-56, https://doi.org/10.15829/1728-8800-2017-6-5-56. Oganov R.G., Denisov I.N., Simanenkov V.l., Bakulin I.G., Bakulina N.V., Boldueva S.A., Barbarash O.N., Garganeeva N.P., Doshchit-
sin V.L., Drapkina O.M., Dudinskaya E.N., Kotovskaya Yu.V., Lila A.M., Mamedov M.N., Mardanov B.U., Miller O.N., Petrova M.M., Pozd-nyakov Yu.M., Runikhina N.K., Sayganov S.A., Tarasov A.V., Tkache-va O.N., Urinsky A.M., Shalnova S.A. Comorbidities in practice. Clinical guidelines. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika 2017; 16(6): 5-56, https://doi.org/10.15829/1728-8800-2017-6-5-56.
14. Яркова Н.А., Боровков Н.Н., Аминева Н.В. Роль артериальной гипертензии в развитии хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2-го типа. Медицинский альманах 2013; 6: 173-175. Yarkova N.A., Borovkov N.N., Amineva N.V. The role of arterial hypertension in the development of chronic disease of kidneys of patients with type 2 diabetes mellitus. Medicinskij al'manah 2013; 6: 173-175.
15. Tomiyam^ H., Ishizu T., Kohro R., Matsumoto C., Higashi Y., Ta-kase B., Suzuki T., Ueda S., Yamazaki T., Furumoto T., Kario K., In-oue T., Koba S., Takemoto Y., Hano T., Sata M., Ishibashi Y., Node K., Maemura K., Ohya Y., Furukawa T., Ito H., Yamashina A. Longitudinal association among endothelial function, arterial stiffness and subclinical organ damage in hypertension. Int J Cardiol 2018; 253: 161166, https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.11.022.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
М. О. Самолюк, а^истент кафедры факультетской и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; Н. Ю. Григорьева, д.м.н., доцент, профессор кафедры, и.о. зав. кафедрой клинической медицины ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского»;
К. Н. Конторщикова, д.б.н., профессор кафедры, и.о. зав. кафедрой клинической лабораторной диагностики ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России;
К. А. Шахова, к.б.н., доцент кафедры клинической лабораторной диагностики ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России.
Для контактов: Самолюк Марина Олеговна, е-mail: talantmxt@yandex.ru
