CC BY
10Особенности обследования и ведения больных с феохромоцитомой
Бельцевич Д. Г.
В последние годы отмечается ревизия взглядов в отношении многих аспектов феохромоцитомы. Пересмотрены классификация, эпидемиологические показатели, оценка удельного веса наследственных нарушений у больных с хромаффинными опухолями. Изменилось понимание необходимости и критериев предоперационной подготовки больных с феохромоцитомой. ФГУ «Эндокринологический научный центр» обладает опытом диагностики и лечения более 1 тысячи больных с этой тяжелой патологией. В статье произведен анализ длительной научной работы, изложены современные представления о связи этиологических факторов развития опухолей с клинико-лабораторными проявлениями, а также об их влиянии на объем лечения, длительность наблюдения и прогноз. Описаны существующие в настоящее время лечебные подходы к доброкачественным феохромоцитомам, а также к злокачественным опухолям, проявляющимся метастатическими изменениями. Ключевые слова: феохромоцитома, нейроэндокринная опухоль, хромаффинная опухоль, симптоматическая артериальная гипертензия.
Disease-specific examination and management of pheochromocytoma patients
Beltsevich D. G.
The concepts pertaining to many aspects of pheochromocytoma have been recently revised. Classification, epidemiology, effects of familial disorders in patients with chromaffin cell tumors have been reconsidered. Understanding of the importance and of the criteria of preoperative management of pheochromocytoma patients has been modified. The Endocrinology Research Center has an experience in diagnosis and treatment of more than one thousand patients with this severe pathology. The article analyzes the long-run research and outlines the current views on the link of the etiology of the tumor growth and its clinical and laboratory findings, its impact on the scope of treatment, duration of the follow-up care and the treatment outcome. Current approaches to treatment of both benign pheochromocytomas and malignant metastatic tumors are also outlined. Key words: pheochromocytoma, neuroendocrine tumor, chromaffin cell tumor, symptomatic arterial hypertension.
Феохромоцитома — нейроэндокринная опухоль, продуцирующая биологически активные вещества (адреналин, норадреналин, дофамин).
Феохромоцитома (в том числе надпочечниковой локализации) является частным случаем параганглиом — опухолей, которые могут выявляться в любых местах скопления тел вторых нейронов вегетативной нервной системы (параганглиях). Параганглии бывают как паравертебральными, так и паравазальными и располагаются от основания черепа до малого таза. Мозговой слой надпочечников, по сути, также является параганглием.
В международной номенклатуре в настоящий момент принят термин «синдром феохромоцитомы/параганглиомы».
ФГУ «Эндокринологический научный центр» обладает беспрецедентным опытом диагностики и лечения более 1 тысячи больных с феохромоцитомой. Приведенные в статье данные отражают в том числе и результаты осуществляемых в Центре многолетних исследований в области генетических и клинических особенностей хромаффинных опухолей, в сфере периоперационного ведения больных с этой тяжелой патологией, длительного наблюдения за больными и членами их семей при наследственных формах заболевания.
Эпидемиология
Наиболее объективно показатели популяционной частоты заболевания отражены в межклинических аутопсий-ных исследованиях, в соответствии с ними феохромоцитома выявляется в 20-150 (в среднем в 50) наблюдениях из 100 тысяч вскрытий. При экстраполировании секционной статистики США и Австралии на численность населения России количество больных в нашей стране может составить около 70 тысяч человек.
По сводным литературным данным, в 30-60% наблюдений диагноз феохромоцитомы устанавливался посмертно, при этом в 50% случаев не диагностированной при жизни опухоли феохромоцитома не являлась причиной смерти. На современном этапе развития диагностики при постановке прижизненного диагноза клинические проявления артериальной гипертензии и многообразные метаболические расстройства
примерно у половины пациентов с феохромоцитомой могут не определяться.
Этиология
По данным проспективных и ретроспективных генетических исследований на больших выборках пациентов с хромаффинными опухолями, до 25-30% больных имеют генетические дефекты, передающиеся по аутосомно-доминантному типу. Именно эти мутации ответственны за фенотипическую реализацию феохромоцитом.
В 32-38% наблюдений отмечается мутация хромосомных участков, ответственных за синтез сукцинат-дегидрогиназы, D- или В-субъединицы (SDHD или SDHB). Заболевание проявляется возникновением как надпочечниковых опухолей, так и функционирующих параганглиом, как правило, множественных, выявляемых на протяжении всего позвоночного столба.
У 30-35% больных с семейными формами заболевания феохромоцитома выявляется в рамках болезни фон Хиппеля — Линдау: мутация происходит в VHL-гене 3-й хромосомы. Фенотипическими проявлениями заболевания могут быть гемангиомы сетчатки, гемангиобластомы и нейроблас-томы центральной нервной системы, рак почки, карциноид поджелудочной железы. Феохромоцитомы выявляются лишь у 10-20% пациентов. Мутации в гене VHL приводят к разным типам заболевания:
• тип 1 — низкий риск развития феохромоцитомы;
• тип 2 — высокий риск развития феохромоцитомы:
— 2А — гемангиобластомы, феохромоцитома;
— 2В — высокий риск развития рака почки, феохромоцитома, гемангиобластомы;
— 2С — феохромоцитома без гемангиобластом и почеч-но-клеточного рака.
Феохромоцитомы, встречающиеся у пациентов с болезнью фон Хиппеля — Линдау, часто имеют двустороннюю и/или вненадпочечниковую локализацию.
Из-за низкой пенетрантности и изолированной встречаемости признаков при болезни фон Хиппеля — Линдау выявить семейный характер заболевания на основании анамнеза крайне сложно, даже поставив перед собой такую цель.
По этим причинам единственным надежным средством в диагностике наследственного характера заболевания является генетическое исследование.
У 20-25% больных с наследственным поражением выявляется сочетание феохромоцитомы с медуллярным раком щитовидной железы в рамках синдромов множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2-го типа. При этом заболевании происходит мутация RET-онкогена 10-й хромосомы (1016-й экзоны), ответственного за синтез тирозинкиназы. При синдромах МЭН 2-го типа фенотипическая пенетрантность феохромоцитомы является высокой, поэтому, как правило, семейный анамнез заболевания прослеживается легко.
8-14% генетически детерминированных феохромоцитом выявляются при болезни Реклингхаузена (нейрофиброматозе 1-го типа). Мутация происходит в участке 17я-11. Синдром нейрофиброматоза 1-го типа диагностируется по типичным кожным проявлениям, имеющим высокую (100%) феноти-пическую пенетрантность; необходимости в верификации генетического диагноза при наличии у таких больных фео-хромоцитомы нет.
В таблице приведены данные о клинико-лабораторных особенностях наследственных феохромоцитом.
Патогенез клинических проявлений
Феохромоцитома обычно дебютирует признаками, связанными с избыточной продукцией катехоламинов и их системным действием на органы и системы, с преобладанием, как правило, сердечно-сосудистых изменений.
Далеко не всегда гемодинамические колебания при фео-хромоцитоме являются прямым следствием увеличенной выработки катехоламинов непосредственно опухолью. Один из неспецифических факторов — наличие значительного депо катехоламинов в окончаниях симпатических нервов. Норадреналин, выделяемый этими окончаниями, действует на рецепторы эфферентных клеток в синапсе. Любая стимуляция симпатической системы может стимулировать криз, вызванный нейрогенными эффектами норадреналина, выброшенного из синаптического депо, а не из хромаффинной опухоли.
Наиболее частое и основное клиническое проявление феохромоцитомы — гемодинамический криз, который характеризуется внезапным повышением систолического артериального давления до 200-250 мм рт. ст., сопровождается появлением безотчетного страха, ощущением внутренней дрожи. Отмечается бледность кожных покровов или, напротив, покраснение лица. Характерный симптом нарушений периферической микроциркуляции во время приступа — появление «мраморного» кожного рисунка, более выраженного при
частых гипертензивных кризах. Пароксизм артериальной гипертензии практически всегда сопровождается профузной потливостью. Гемодинамический криз может сопровождаться тошнотой, рвотой, резкими болями в животе.
У части больных основным симптомом при гипертоническом кризе являются боли в области сердца. Одно из самых постоянных проявлений — сердцебиение до 140-180 ударов в минуту, значительно реже встречается нормосистолия или брадикардия. У некоторых пациентов пароксизм артериальной гипертензии сопровождается нарушением ритма (частой пред-сердной и/или желудочковой экстрасистолией, пароксизмом синусовой тахикардии, пароксизмом мерцательной аритмии).
Для гипертонического криза при феохромоцитоме характерны кратковременность и так называемая самокупируе-мость. В послеприступном периоде у большинства больных нормализуется цвет кожных покровов, исчезают или уменьшаются потливость, болевой синдром, ощущения внутренней дрожи, страха; у части больных отмечаются императивный позыв на мочеиспускание, обильное мочеотделение (моча, как правило, светлая).
Один из ведущих синдромов при феохромоцитоме — снижение объема циркулирующей жидкости. В результате повышения периферического сосудистого сопротивления и эффекта прекапиллярного шунтирования происходит централизация кровообращения. Весомый компонент в формировании гиповолемии — выход жидкости из сосудистого русла в «третье пространство». Это происходит из-за изменения проницаемости сосудистой стенки вследствие формирования фибромускулярной дисплазии при длительном сосудистом спазме. Немаловажными моментами, влияющими на возникновение гиповолемии, являются повышенная потливость и хронические запоры. Гиповолемия, оказывая «маскирующее» влияние на результаты измерения периферического артериального давления, зачастую обусловливает диагностические ошибки и неправильные лечебные решения. Синдром гиповолемии в значительной степени ответственен за нарушения микроциркуляции в жизненно важных органах.
В патогенезе изменений со стороны сердечно-сосудистой системы важную роль играет токсическая катехоламиновая миокардиодистрофия. Одно из самых частых заблуждений, которое является причиной позднего выявления феохромоцитомы, — гипердиагностика ишемии миокарда. Необходимо отметить, что как электрокардиографические, так и лабораторные признаки разрушения миокардиоцитов не являются специфичными. На основании этих признаков невозможно сделать вывод о причине миокардиодистрофии — связана
Клинико-лабораторная характеристика наследственных феохромоцитом Таблица
Клинический признак Наследственный синдром
VHL SDH МЕИ II 1
Аутосомно-доминантный тип наследования + + + +
Фенотипическая пенетрантность 15% 15-40% 85% 20-35%
Двустороннее поражение надпочечников 60% 40% 80% +
Вненадпочечниковое поражение 30% 70% - до 50%
Ранняя манифестация ++ +++ + - -
Тип преимущественной секреции НА НА А А-НА
Злокачественный потенциал + +++ - +
ли она с нарушением проходимости коронарных сосудов или имеет значение непосредственное токсическое воздействие на миокардиоциты.
Основная причина кардиотоксических изменений при гиперкатехоламинемии — внутриклеточное нарушение действия ферментов, ответственных за процесс фосфорилиро-вания. Высокая постнагрузка на фоне некоронарогенной миокардиодистрофии или некроза миокарда может привести к возникновению острой левожелудочковой недостаточности (сердечной астме, отеку легких). При длительном анамнезе феохромоцитомы и прогрессирующем кардиосклерозе на фоне гипертрофии миокарда возникает концентрическая, а затем дилатационная кардиомиопатия, неизбежно приводящая к хронической сердечной недостаточности. Пароксизмы нарушения сердечного ритма являются у этих больных фактором высокого риска внезапной сердечной смерти.
На фоне учащения эпизодов выброса катехоламинов в кровеносное русло и увеличения интенсивности секреции может возникнуть состояние «неуправляемой гемодинамики», при котором происходит частая и беспорядочная смена эпизодов повышенного и пониженного артериального давления, практически не корректируемого медикаментозно, или отмечается парадоксальный ответ на введение препаратов. Основным признаком состояния «неуправляемой гемодинамики» считают тенденцию к прогрессирующей гипотонии. Главной угрозой при состоянии «неуправляемой гемодинамики» является развитие катехоламинового шока.
Из имеющих клиническое значение патофизиологических эффектов при феохромоцитоме необходимо обратить внимание на возникновение «вторичного» диабета или нарушения толерантности к глюкозе, что обусловлено ускорением глико-генолиза в печени, уменьшением выработки инсулина за счет стимуляции а-адренорецепторов поджелудочной железы.
Лабораторная диагностика
Ранее наиболее распространенным методом диагностики феохромоцитом было определение мочевой экскреции катехоламинов и их метаболитов (адреналина, норадреналина, ванилилминдальной кислоты), использовалось также измерение уровня катехоламинов в плазме. В настоящий момент в свете новых представлений о метаболизме катехоламинов эти методы не находят своего применения.
Известно, что катехоламины внутри хромаффинных клеток метаболизируются в неактивные метилированные производные (адреналин в метанефрин, норадреналин в норметанеф-рин, дофамин в метокситирамин). Этот процесс обусловлен облигатной экспрессией в опухолевых хромаффинных клетках фермента катехоламин-О-метил-трансферазы (КОМТ), в норме метилирующего адреналин и норадреналин в синапсах и мозговом слое надпочечников. Внутриопухолевый процесс метилирования катехоламинов происходит постоянно и не зависит от времени выброса активных катехоламинов в сосудистое русло. В связи с этим «золотым стандартом» в диагностике феохромоцитомы является определение метанефрина и норметанефрина в плазме или в суточной моче. По данным многочисленных исследований, чувствительность метода составляет почти 99%, а специфичность — 85-89%. Высокая отрицательная прогнозирующая ценность метода позволяет утверждать, что отрицательный результат достаточен, чтобы исключить феохромоцитому. У пациентов с феохромоцитомой отсутствие повышения хотя бы одного показателя: нормета-
нефрина выше 400 нг/л (2,2 нмоль/л) или метанефрина выше 236 нг/л (1,2 нмоль/л) — чрезвычайно редко.
Поскольку метанефрины непрерывно производятся в клетках опухоли и не связаны с выбросом активных фракций катехоламинов, сбор мочи и забор крови на фракционированные метанефрины производятся независимо от эпизодов повышения артериального давления.
Ложноположительные результаты могут быть вызваны использованием лекарственных препаратов (ацетомифена, три-циклических антидепрессантов, феноксибензамина, леводопы, мочегонных средств в высокой дозе), употреблением других веществ (кофе, включая кофе без кофеина, никотина, рентген-контрастного вещества, злаковых, производных амина) либо состояниями (застойной сердечной недостаточностью, стрессом, депрессией, паническими расстройствами), которые могут влиять на саму методику исследования катехоламинов или на их метаболизм. Таким образом, отрицательный результат исследования катехоламинов на фоне приема препаратов, употребления веществ и состояний, перечисленных выше, является в своем роде высокоспецифичным тестом. Напротив, при приеме ингибиторов КОМТ, применяющихся для лечения болезни Паркинсона, возможно получение ложноотрицательного результата, что связано с влиянием на метаболизм катехоламинов.
С учетом преобладающего типа секреции необходимо корректировать показания к генетической диагностике. При изолированном повышении метанефрина и нормальном уровне норметанефрина практически отсутствует вероятность вне-надпочечниковой локализации опухоли, актуально исследование RET, поиск мутации VHL и SDH не показан. И, напротив, при изолированном повышении норметанефрина и нормальном уровне метанефрина практически отсутствует вероятность синдрома МЭН 2-го типа, секвенирование RET не показано, необходимо исследование VHL и SDH. При смешанном типе секреции требуется исследование всего спектра возможных мутаций.
Топическая диагностика
При компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) феохромоцитомы выявляются как образования в проекции надпочечника гетерогенной структуры, округлой или овальной формы; в части наблюдений выявляются кальцинаты. Чувствительность методов достигает 96-98%. Средняя нативная плотность феохромоцитом при КТ составляет 25-40 ед. Н. При МРТ на Т2-взвешенных изображениях отмечается высокая интенсивность сигнала.
Для топической диагностики наибольшие трудности представляют случаи вненадпочечникового расположения хро-маффином. Обязательными исследованиями при неясной локализации опухоли являются УЗИ сердца (перикарда), мочевого пузыря, МРТ с исследованием паравертебральных и парааортальных зон на аксиальных срезах. Для выявления внутригрудных опухолей достаточно, как правило, рентгенографии и КТ грудной клетки.
Несмотря на высокую чувствительность КТ и МРТ, анатомический подход к топической диагностике неспецифичен — в некоторых наблюдениях крайне важна идентификация хромаффинной природы опухоли. В настоящее время наибольшая специфичность функциональной топической диагностики отмечена при применении сцинтиграфии метайод-бензилгуанидином, меченным изотопом I123 (МИБГ-I123).
При проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при феохромоцитомах применяются специфичные радио-
нуклиды: б-^^-фтордопамин, [^-дигидроксифенилаланин (ДОФА), [1:1С]-гидроксиэфедрин или [пС]-адреналин. Последние исследования продемонстрировали превосходство этих методов перед сцинтиграфией с МИБГ-1123 и МИБГ-1131. В качестве первого ряда топической диагностики не рекомендовано использовать такие методы накопительной диагностики, как октреоскан и ПЭТ с [^-фтордезоксиглюкозой.
Лечение
Для проведения стабилизирующей предоперационной подготовки у больных с феохромоцитомой необходимо в первую очередь оценить тяжесть состояния пациента и определить приоритеты и критерии адекватности предстоящего лечения.
Для лечения больных с феохромоцитомой применяются как а-, так и Р-адреноблокаторы, при этом длительность и селективность действия препаратов находятся в самом широком диапазоне.
Основным применяемым а-блокатором является доксазо-зин — селективный пролонгированный агадреноблокатор для перорального применения; он воздействует на весь спектр агадренорецепторов резистивных сосудов. Период полувыведения — до 22 часов. Эффективная доза достигается через 2-3 часа. Назначается в дозе от 4 до 20 мг/день на 1-2 приема с начальной дозой 2-4 мг/сут. При отсутствии гиповолемии препарат не вызывает гипотензии в межприступном периоде.
В отличие от препаратов из группы а-адреноблокаторов с симптоматическим механизмом действия, применение а-ме-тилпаратирозина (метирозина, демсера) основано на блокировании синтеза тирозинкиназы, регулирующей синтез кате-холаминов. Назначается в начальной дозе 250 мг 4 раза в день с последующим возможным увеличением дозы до 4 г/сут. Из побочных эффектов необходимо отметить психастенические проявления, в связи с которыми использование а-метилпа-ратирозина в качестве основного средства предоперационной подготовки ограниченно. а-Метилпаратирозин считается средством выбора при лечении метастазов феохромоцитомы.
В сочетании с применением гипотензивных средств одним из основных этапов предоперационной подготовки является достижение Р-блокирующего эффекта при наличии тахикардии или нарушений ритма. При существующем изобилии препаратов этой группы предпочтение отдается кардиоселектив-ным средствам. Назначение Р-блокаторов возможно после достижения а-блокирующего эффекта. При несоблюдении этого условия не исключено парадоксальное ухудшение течения кризовой гипертензии, что связано с нивелированием Р2-дилатирующего эффекта адреналина.
Необходимо акцентировать внимание на типичных ошибках при проведении предоперационной подготовки. Одна из них — отмена или снижение дозы а-адреноблокаторов при постуральной гипотензии или тахикардии. Эти проявления связаны с исходным, патогенетически обусловленным дефицитом объема циркулирующей жидкости, а не с прямым действием препаратов. В начале лечения необходимо соблюдение строгого постельного режима в течение двух-трех дней, после чего происходит компенсация гиповолемии. Купировать гипотонию путем введения жидкости без применения а-адреноблокаторов нецелесообразно. Дозу препарата необходимо ежедневно постепенно повышать до достижения вышеуказанных критериев эффективности лечения.
Наличие исходной гипотонии зачастую ошибочно считают противопоказанием для применения а-адреноблокаторов.
Тем не менее наиболее тяжелой категорией больных являются пациенты со стойкой гипотонией или тенденцией к ней в межприступном периоде. У этих больных пероральные а-адреноблокаторы пролонгированного действия являются средством выбора, которое позволяет избежать состояния «неуправляемой гемодинамики» и катехоламинового шока.
Критерии подготовленности к оперативному вмешательству:
• уменьшение (исчезновение) гипертензивных приступов;
• купирование гиповолемического синдрома (клинически и по результатам предоперационного измерения центрального венозного давления);
• нивелирование нарушений ритма;
• коррекция метаболических расстройств.
Метод выбора в лечении феохромоцитомы — эндоскопическое удаление опухоли. Открытые доступы применяются, как правило, при рецидивном характере опухоли, большом размере образований (более 8-10 см). Ключом к решению проблемы эндоскопических вмешательств при феохромоци-томе являются адекватность предоперационной подготовки, правильный контроль за интраоперационной гемодинамикой, с одной стороны, и совершенствование эндоскопической техники — с другой. При соблюдении этих условий становятся возможными более длительные манипуляции в условиях повышенного внутрибрюшного давления.
Объем оперативного вмешательства
При наследственном характере феохромоцитомы органо-сохраняющая тактика позволяет сохранить корковую функцию, тем не менее возможен местный рецидив опухоли. Оперативное лечение в условиях рубцового процесса несет в себе большую вероятность осложнений, чем при первичных операциях.
Патогенетическая причина рецидива феохромоцитом — высокая фенотипическая пенетрантность поражения мозгового слоя надпочечников у больных с терминальными мутациями. Даже если количество резидуального мозгового вещества надпочечников минимально, существует высокая вероятность рецидива (около 25%). Неизбежность оставления ткани мозгового слоя надпочечника при органосохраня-ющих операциях обусловлена конгруэнтностью расположения мозгового и коркового вещества надпочечников.
Прогноз
Среди основных причин периоперационной смертности — осложнения гиперкатехоламинемии в условиях отсутствия или неадекватности предоперационной подготовки.
Серьезной проблемой является ложный рецидив феохромоцитомы, связанный не с метастатическим процессом, а с метахронным (часто вненадпочечниковым) ростом генетически детерминированных опухолей. С учетом того, что около 25-30% больных с феохромоцитомами имеют генетически обусловленную форму заболевания, ситуация представляется крайне непростой. Если при синдроме МЭН 2-го типа локализация опухолевого процесса ограничивается, как правило, мозговым слоем надпочечников, то при таких мутациях, как SDHB, SDHD и она может быть вненадпочечни-ковой и множественной. Зачастую такое распространенное поражение интерпретируется как метастатическое и пациенты ошибочно считаются инкурабельными.
Пятилетняя выживаемость после операции по поводу феохромоцитомы составляет более 95%, а частота рецидивов не достигает 10%.
До последнего времени наиболее эффективным считалось лечение метастазов феохромоцитомы с помощью МИБГ-1131. В сообщениях о применении этого метода регрессирование размеров опухоли и увеличение продолжительности жизни демонстрируют до 2/3 пролеченных больных.
В хромаффинных опухолях выявлена экспрессия сома-тостатиновых рецепторов — появилась уникальная возможность целевого назначения радионуклидов, связанных с аналогами соматостатина. При феохромоцитоме/параган-глиоме экспрессия рецепторов отмечена в 80% наблюдений. Многообещающими являются сообщения о возможности применения при распространенных злокачественных формах феохромоцитомы радиотаргетной терапии с радиоизотопами 177Lu-DOTA-octreotate и ^0Y-DOTA-octreotate: полный и частичный ответ составляет до 35% наблюдений, стабилизация опухолевого роста — до 75%.
Симптомы катехоламиновой секреции могут быть купированы адренергическими блокаторами или а-метилпаратиро-зином. Очевидно, эти средства не оказывают влияния на рост опухоли и метастазирование.
Результаты стандартной химиотерапии неутешительны. В большинстве режимов используются препараты, применяемые для лечения нейробластом. Ответ на химиотерапию составляет приблизительно 50% и может длиться годами, однако химиотерапия не имеет лечебного действия, если полное удаление опухоли не выполнено. Радиотерапия эффективна прежде всего в лечении костных метастазов.
Возможно, уникальные генетические характеристики фео-хромоцитомы будут в конечном счете использоваться в лечении агрессивных форм этой болезни.
Литература
1. Феохромоцитома / И. И. Дедов [и др.]. — М.: Практическая медицина, 2005. — 216 с.
2. 6-[18F]fluorodopamine positron emission tomographic (PET) scanning for diagnostic localization of pheochromocytoma/ K. Pacak [et al.] // Hypertension, 2001; 38: 6-8.
3. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results / G. Eisenhofer [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 2656-2666.
4. Bravo E. L., Tagle R. Pheochromocytoma: stateof-the-art and future prospects// Endocr. Rev., 2003; 24: 539-553.
5. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma / H. P. H. Neumann [et al.] // New Engl. J. Med., 2002; 346: 14591466.
6. Ilias I., Pacak K. Current approaches and recommended algorithm for the diagnostic localization of pheochromocytoma // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 479-491.
7. Iodine-131 metaiodobenzylguanidine is an effective treatment for malignant pheochromocytoma and paraganglioma/ S. D. Safford [et al.] // Surgery, 2003; 134: 956-962.
8. Mutations in the SDHB gene are associated with extra-adrenal and or malignant phaeochromocytomas/ A. P. Gimenez-Roqueplo [et al.] // Cancer. Res., 2003; 63: 5615-5621.
9. Pheochromocytomas: detection with 18F DOPA whole body PET — initial results/ S. Hoegerle [et al.] // Radiology, 2002; 222: 507-512.
10. Phaeochromocytoma/ J. W. Lenders [et al.] // Lancet, 2005; 366: 665-675.
11. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium / K. Pacak [et al.] // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab., 2007; 3: 92-102.
12. Thompson L. D. Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score (PASS) to separate benign from malignant neoplasms: a clini-copathologic and immunophenotypic study of 100 cases// Am. J. Surg. Pathol., 2002; 26: 551-566. ■
Клиническое ведение пациентов с тератозооспермией в циклах вспомогательных репродуктивных технологий
Боголюбов С. В., Витязева И. И., Макарова Н. П., Львова А. Г.
Тератозооспермия в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий часто представляет серьезную проблему, решить которую помогает метод интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку. Дополнительные высокотехнологичные ультраструктурные методы диагностики патологии сперматозоидов позволяют выявить патологию внутренних структур сперматозоидов, а также одинарные или двойные разрывы ДНК, что может быть причиной неудачных попыток лечения методами вспомогательных репродуктивных технологий. Специфическое лечение, позволяющее улучшить морфологию сперматозоидов при подготовке к вспомогательным репродуктивным технологиям, является резервом в повышении результатов лечения бесплодного брака.
Ключевые слова: вспомогательные репродуктивные технологии, морфология сперматозоидов, тератозооспермия, ультраструктурная тератозооспермия, электронная микроскопия сперматозоидов, SCSA, TUNEL, тест Halosperm, коррекция тератозооспермии.
Clinical management of teratozoospermic patients in infertility treatment with assisted reproductive technologies
Bogolyubov S. V., Vityazeva 1.1., Makarova N. P., Lvova A. G.
In infertility treatment with assisted reproductive technologies, teratozoospermia is frequently a severe problem and intracytoplasmic sperm injection is used as the treatment of choice to overcome the problem. Supplementary high-tech ultrastructural methods of diagnosing sperm pathology make it possible to reveal pathology of spermatozoa inner structures as well as DNA single- or double-strand breaks which can cause failure of the assisted reproductive technologies. Specific treatment aimed at improving sperm morphology in preparation for the techniques of assisted reproduction is an alternate one to ameliorate the infertility treatment outcome.
Key words: assisted reproductive technologies, sperm morphology, teratozoospermia, ultrastructural teratozoospermia, sperm electron microscopy, Sperm Chromatin Structure Assay (SCSA), TUNEL assay, Halosperm test, teratozoospermia correction.
На долю мужского фактора в бесплодном браке, который включает в себя нарушение сперматогенеза, эректиль-ную дисфункцию, генетические причины, эндокрино-
патии, по данным отечественных и зарубежных авторов, приходится от 30 до 50% случаев [6, 19, 32]. Атипичная морфология сперматозоида (изменение структуры головки, шейки,
