CC BY
32
https://russjcardiol.elpub.ru doi:10.15829/1560-4071-2020-2-3480
ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Особенности нарушения сократительной способности миокарда у больных хроническим лимфолейкозом в процессе химиотерапии и их коррекция эналаприлом
Давыдкин И. Л., Кузьмина Т. П., Золотовская И. А., Терешина О. В., Данилова О. Е., Хайретдинов Р. К., Рогозина Л. А.
Цель. Оценка нарушений сократительной способности левого желудочка (ЛЖ) в процессе химиотерапии по схеме FCR (флударабин, циклофосфамид, ритук-симаб) у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и эффективности их коррекции эналаприлом.
Материал и методы. В исследование вошли 49 пациентов с впервые выявленным ХЛЛ стадии В по Binet в сочетании со стабильной стенокардией напряжения (ССН) I-II функционального класса (ФК), артериальной гипертензией 1-2-й степени и фракцией выброса (ФВ) ЛЖ >50%, которые не принимали препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), не имели клинических признаков сердечной недостаточности (СН) и у всех показания к лечению по схеме FCR были до его начала. Пациенты прошли двухмерную эхокардиографию (ЭхоКГ) исходно, до начала полихимиотерапии (ПХТ) (период V1) и после трех (84±5 дней) (V2) и шести (168±7 дней) (V3) курсов ПХТ. На V2 пациенты были разделены на две группы. К лечению в основной группе была добавлена кардиопротективная терапия (эналаприл). Результаты. После третьего курса ПХТ отмечено относительное процентное снижение глобальной продольной деформации (Global Longitudinal Strain, GLS) в основной и контрольной группах — на 16,16±0,80 и 16,2±0,79, соответственно (р=0,764), что является предиктором кардиотоксичности. При этом показатель ФВ ЛЖ (%) оставался в пределах нормального диапазона: 63,4 [65; 68] в основной группе и 63,9 [61,6; 67] в группе контроля (р=0,960). После шестого курса ПХТ показатели ФВ ЛЖ достоверно различались (р=0,002): в группе контроля у пяти пациентов (21%) зафиксировано развитие кардиотоксичности, которая отсутствовала в основной группе.
Заключение. Клинически значимое снижение GLS является маркером субклинической сократительной дисфункции ЛЖ с прогнозируемым развитием кардиотоксичности у пациентов с ХЛЛ в процессе химиотерапевтического лечения по схеме FCR. Своевременное добавление к лечению эналаприла позволяет предотвратить развитие кардиотоксичности у таких пациентов. Доказана необходимость ранней оценки GLS во время курсов терапии по схеме FCR для выявления и предупреждения кардиотоксичности.
Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, субклиническая сократительная дисфункция левого желудочка, кардиотоксичность, химиотерапия, эналаприл.
Отношения и деятельность: нет.
ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет Минздрава России, Самара, Россия.
Давыдкин И. Л. — проректор по научной и инновационной работе, д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии с курсами поликлиниче-
ский терапии и трансфузиологии, директор НИИ гематологии, трансфузио-логии и интенсивной терапии, главный внештатный гематолог Минздрава Самарской области, ORCID: 0000-0003-0645-7645, Кузьмина Т. П.* — аспирант, ассистент кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, ORCID: 0000-0002-5378-5687, Золотовская И. А. — к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, ORCID: 0000-0002-0555-4016, Терешина О. В. — к.м.н., зав. отделением ультразвуковой и функциональной диагностики, клиники, ORCID: 0000-0003-0382-3363, Данилова О. Е. — к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, ORCID: 0000-0002-4322-0447, Хайретдинов Р. К. — к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, ORCID: 0000-0002-7983-642Х, Рогозина Л. А. — к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, ORCID: 0000-0001-65973872.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): tatyana_kuzmlna_91@bk.ru
АГ — артериальная гипертензия, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, КДО — конечно-диастолический объем, КСО — конечно-систолический объем, ЛЖ — левый желудочек, ПХТ — полихимиотерапия, ССН — стабильная стенокардия напряжения, ФВ — фракция выброса, ХЛЛ — хронический лимфолейкоз, ЭхоКГ — эхокардиография, EDV — конечно-диа-столический объем, EF — фракция выброса, ESV — конечно-систолический объем, Е/А — отношение пиковой скорости раннего диастолического наполнения к пиковой скорости позднего наполнения, FCR — флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб, GLS, Global L. Strain — глобальная продольная деформация, LV — левый желудочек, TAPSE — систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца.
Рукопись получена 05.09.2019 Рецензия получена 0911.2019 Принята к публикации 1712.2019
Для цитирования: Давыдкин И. Л., Кузьмина Т. П., Золотовская И. А., Терешина О. В., Данилова О. Е., Хайретдинов Р. К., Рогозина Л. А. Особенности нарушения сократительной способности миокарда у больных хроническим лимфолейкозом в процессе химиотерапии и их коррекция эналаприлом. Российский кардиологический журнал. 2020;25(2):3480. do¡:10.15829/1560-4071-2020-2-3480
Myocardial contractility dysfunction in patients with chronic lymphocytic leukemia receiving chemotherapy and their treatment with enalapril
Davydkin I. L., Kuzmina T. P., Zolotovskaya I. A., Tereshina O. V., Danilova O. E., Khairetdinov R. K., Rogozina L. A.
Aim. To assess eft ventricular (LV) contractility dysfunction In patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving chemotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR), and to determine the enalapril.effectiveness for their treatment. Material and methods. The study included 49 patients with newly diagnosed Binet stage B CLL in combination with class I-II stable angina, stage 1-2 hypertension and
LV ejection fraction (EF) >50%. All subjects did not take angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors), had no clinical signs of heart failure (HF), and all had indications for FCR combination use before study start. Patients underwent two-dimensional echocardiography initially, before starting chemotherapy (period V1) and after three (84±5 days) (V2) and six (168±7 days) (V3) courses of chemo-
therapy. In period V2, patients were divided into two groups. Cardioprotective therapy (enalapril) was added to the treatment regimen in the experimental group. Results. After the third course of chemotherapy, a relative percentage decrease in global longitudinal strain (GLS) was noted in the experimental and control groups — by 16,16±0,80 and 16,2±0,79, respectively (p=0,764). These changes are considered a cardiotoxicity predictor. At the same time, LVEF values remained within the normal range: 63,4% [65; 68] in the experimental group and 63,9% [61,6; 67] in the control group (p=0,960). After the sixth course, LVEF values significantly differed (p=0,002): in the control group, five patients (21%) had cardiotoxicity; in experimental group, there were no patients with cardiotoxicity.
Conclusion. A clinically significant decrease in GLS is a marker of subclinical LV contractile dysfunction and is a cardiotoxicity predictor in CLL patients receiving chemotherapy with FCR. The timely addition of enalapril to the treatment regimen can prevent cardiotoxicity in such patients. The need for early assessment of GLS during FCR courses for the detection and prevention of cardiotoxicity has been proved.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, subclinical left ventricle contractile dysfunction, cardiotoxicity, chemotherapy, enalapril.
Relationships and Activities: not.
Samara State Medical University, Samara, Russia.
Davydkin I. L. ORCID: 0000-0003-0645-7645, Kuzmina T. P. ORCID: 0000-00025378-5687 Zolotovskaya I. A. ORCID: 0000-0002-0555-4016, Tereshina O. V. ORCID: 0000-0003-0382-3363, Danilova O. E. ORCID: 0000-0002-4322-0447 Khairetdinov R. K. ORCID: 0000-0002-7983-642X, Rogozina L. A. ORCID: 00000001-6597-3872.
Received: 05.09.2019 Revision Received: 0911.2019 Accepted: 1712.2019
For citation: Davydkin I. L., Kuzmina T. P., Zolotovskaya I.A., Tereshina O.V., Danilova O. E., Khairetdinov R. K., Rogozina L. A. Myocardial contractility dysfunction in patients with chronic lymphocytic leukemia receiving chemotherapy and their treatment with enalapril. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(2):3480. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2020-2-3480
Применение новых современных методов лечения с включением таргетных препаратов позволило совершить прорыв в терапии многих онкогематоло-гических заболеваний, что привело к значительному увеличению продолжительности жизни пациентов [1]. Однако все более актуальными становятся вопросы качества жизни этой категории больных, своевременное выявление и коррекция осложнений химиотерапевтического лечения [2]. В настоящее время важно не только достичь оптимального клинического ответа на лечение, но и добиться этого с минимальными негематологическими потерями, включая сердечно-сосудистые осложнения.
В 2016г Европейское общество кардиологов (The European Society of Cardiology, ESC) представило Меморандум ESC по лечению онкологических заболеваний и сердечно-сосудистой токсичности, разработанный под эгидой комитета ESC по практике ESC 2016 [3]. В данных рекомендациях приведены критерии кардиотоксичности, систематизированы существующие данные по токсическим эффектам на сердечно-сосудистую систему ряда химиотера-певтических препаратов с учетом их кумулятивной дозы. Тем не менее абсолютно ясно, что еще нет достаточного опыта для создания стандартов по данному направлению с учетом особенностей онкозаболеваний и побочного влияния применяемых схем химиотерапевтического лечения. Современные подходы к оценке повреждения миокарда, индуцированного противоопухолевой терапией, имеют определенные недостатки, в частности, недостаточную чувствительность для ранней диагностики субклинической сердечной и сердечно-сосудистой дисфункции, когда терапевтическая коррекция наиболее эффективна [3, 4].
В современной онкологической практике кардио-токсическое воздействие противоопухолевых методов лечения оценивается в первую очередь путем
определения фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [3]. Точная оценка частоты и величины кардиотоксичности является сложной задачей, особенно, с учетом различий в критериях определения сниженной ФВ ЛЖ, частоте мониторинга и методах измерения, используемых в клинических исследованиях, ограничивающих прямые сравнения [5]. ФВ ЛЖ, по сути, отражает лишь изменения объема ЛЖ во время систолы, но не учитывает структурных изменений, которые происходят на уровне миокарда, поэтому все больше значения приобретают методы, позволяющие верифицировать субклиническое снижение функции ЛЖ. К ним относится и оценка глобальной продольной деформации (Global Longitudinal Strain, GLS) ЛЖ, которая, являясь более воспроизводимой методикой по сравнению с оценкой ФВ ЛЖ, удобна для клинического применения [6]. Большая часть продольно ориентированных волокон расположена в субэндокардиаль-ном слое, который наиболее чувствителен к повреждению. По этой причине измерение GLS признано более точным предиктором развития систолической дисфункции на ранней стадии [7].
В настоящей статье мы представляем данные по оценке субклинической дисфункции ЛЖ и кардио-токсичности на фоне химиотерапии у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), находящихся на лечении в отделениях гематологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО "СамГМУ" Минздрава России).
Цель исследования — оценить нарушения сократительной способности ЛЖ в процессе химиотерапии по схеме FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб) у пациентов с ХЛЛ и эффективность их коррекции эналаприлом.
Пациенты с впервые выявленным ХЛЛ стадии В по Вте1 в сочетании со ССН 1-11 ФК и АГ 1-2-й степени, не принимающие препараты из группы иАПФ, не имеющие клинических признаков сердечной недостаточности, с фракцией выброса ЛЖ >50%, у которых есть показания к проведению химиотерапии по схеме FCR до начала химиотерапии
49 пациентов (29 мужчин, 20 женщин) с ХЛЛ стадии В по Вте1, у которых выявлено снижение показателя GLS на 15% и более относительно исходных значений после 3 курсов лечения по схеме FCR
Основная группа: 25 пациентов (15 мужчин, 10 женщин) с ХЛЛ стадии В по Вте!после 3 и 6 курсов лечения, у которых выявлено снижение показателя GLS на 15% и более относительно исходных значений после 3 курсов FCR, к лечению которых была добавлена кардиопротективная терапия (эналаприл по 5 мг 2 раза/сут.)
Группа контроля: 24 пациента (14 мужчин, 10 женщин) с ХЛЛ стадии В по методу Вте1 после 3 и 6 курсов лечения, у которых выявлено снижение показателя GLS на 15% и более относительно исходных значений после 3 курсов FCR, без добавления к их лечению кардиопротективной терапии
Рис. 1. Дизайн исследования.
Сокращения: ХЛЛ — хронический лимфолейкоз, ССН — стабильная стенокардия напряжения, ФК — функциональный класс, иАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, ЛЖ — левый желудочек, FCR (схема лечения) — флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб.
Материал и методы
Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО "СамГМУ" Минздрава России. У всех пациентов получено письменное информированное согласие.
В исследование вошли 49 пациентов (29 мужчин и 20 женщин, средний возраст — 63±5,65 года) с впервые выявленным ХЛЛ стадии В по Binet. Длительность наблюдения составила 168 ±7 дней, на протяжении которого проведено 3 визита (V): до начала лечения (V1), после 3 курсов полихимиотерапии (ПХТ) (V2) и после 6 курсов ПХТ (V3).
Критерии включения: ХЛЛ стадии В по Вте^ сопутствующие стабильная стенокардия напряжения (ССН) I—II функциональных классов (ФК) и артериальная гипертензия (АГ) I-II степени; отсутствие терапии препаратами группы ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента (иАПФ); отсутствие клинических признаков сердечной недостаточности (СН); ФВ ЛЖ >50%; химиотерапевтическое лечение по схеме FCR [8] до начала химиотерапии.
Критерии исключения: ХЛЛ стадий А и С по Вте^ рецидивы ХЛЛ; острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе; сахарный диабет I и II типов; хроническая болезнь почек С3-С5 стадий; ССН III-IV ФК; нестабильная стенокардия; фибрилляция и трепетание предсердий; АГ 3-й степени; другие онколо-
гические заболевания; воспалительные заболевания в стадии обострения; заболевания щитовидной железы; терапия любыми моноклональными антителами в анамнезе; положительная проба на наличие ВИЧ и гепатиты В и С; алкоголизм, наркотическая зависимость; противопоказания к приёму энала-прила.
С помощью ограниченной рандомизации методом конвертов проведено разделение на группы. Основная группа представлена 25 пациентами (15 мужчин и 10 женщин) с ХЛЛ стадии В по Вте^ получающими химиотерапевтическое лечение по схеме FCR после 3 (84±5 дней) и 6 (168±7 дней) курсов, у которых обнаружено снижение GLS на 15% и более после 3 курсов FCR относительно исходных значений, к лечению которых была добавлена кардиопро-тективная терапия (эналаприл по 5 мг 2 раза/сут.). Группа контроля — 24 пациента (14 мужчин и 10 женщин) с ХЛЛ стадии В по Вте^ получающие химиотерапевтическое лечение по схеме FCR после 3 (84±5 дней) и 6 курсов (168±7 дней), у которых обнаружено снижение GLS на 15% и более относительно исходных значений после 3 курсов FCR, без добавления к лечению кардиопротективной терапии. Схема дизайна исследования представлена на рисунке 1.
Всем пациентам была проведена стандартная двухмерная эхокардиография (ЭхоКГ) и спекл-тре-кинг (speckle-tracking) ЭхоКГ исходно, после завершения 3 и 6 курсов ПХТ. Оценивались показатели: систолической функции ЛЖ (ФВ, %; конечно-диа-столический объем (КДО), мл; конечно-систолический объем (КСО), мл; GLS, %), диастолической
Таблица 1
Клинические и демографические параметры
Параметр Основная группа, n=25 Группа контроля, n=24 р
Возраст, M±SD 63,5±6,08 63,9±515 0,841
Мужчины, n/% 15/60,0 14/58,0 1,000
Площадь поверхности тела, м2, M±SD 1,8±0,14 1,8±01 0,733
Факторы сердечно-сосудистого риска, n/%
Курение 11/44 13/54 0,548
Нарушение толерантности к углеводам 2/8 1/4 0,825
Дислипидемия 5/20 4/17 0,849
Сопутствующая патология, n/%
АГ 1-й степени 10/40 11/46 0,733
АГ 2-й степени 15/60 13/54 0,733
ИБС. ССН I ФК 11/44 12/50 0,726
ИБС. ССН II ФК 14/66 12/50 0,726
Терапия сердечно-сосудистых заболеваний, n/%
иАПФ 0/0 0/0 1, 000
Бета-блокаторы 0/0 0/0 1,000
Блокаторы рецепторов ангиотензина 1/4 2/8 0,803
Блокаторы кальциевых каналов 12/48 10/42 0,711
Агонисты имидазолиновых рецепторов 5/20 6/25 0,771
Антиагреганты 15/60 12/50 0,555
Примечание: количественные признаки представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±Б0) и п/%, р — значимость отличий в показателях между пациентами в исследуемых группах.
Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ССН — стабильная стенокардия напряжения, ФК — функциональный класс, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
функции (Е/А; е' медиальный, м/с; Е/е' медиальный; е' латеральный, м/с; Е/е' латеральный; скорость три-
куспидальной регургитации, м/с; индекс объема
2
(ИО) левого предсердия (ЛП), мл/м ), функции правого желудочка (TAPSE — систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца, мм). Для серийной оценки параметров ЭхоКГ использовался ультразвуковой сканер фирмы Philips EPIQ 5G (США). Исследование выполнялось одним и тем же специалистом, чтобы свести разброс показателей к минимуму.
Статистический анализ. Массив данных, полученных в ходе клинических и инструментальных исследований обработан статистически на персональном компьютере с операционной системой Microsoft Windows 10 с применением статистического пакета SPSS Statistics 21.0 (лицензия № 201306263). Статистический анализ данных включал:
1) оценку соответствия вида распределения показателей закону нормального распределения с помощью критериев Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и W-теста Шапиро-Уилка;
2) расчет первичных статических характеристик исследуемых показателей, установление их точности и надежности: вычисление средних значений (М) и стандартного отклонения (M±SD). Для данных с распределением, отличным от нормального, использовались значения медианы (Ме), интерквартиль-
ного интервала между 25-м и 75-м процентилями (минимум и максимум);
3) применение ^критерия Стьюдента для сравнения двух независимых групп признаков в случае их нормального распределения. Сравнение групп при отличном от нормального распределении признаков проводили с помощью и-критерия Манна-Уитни. Достоверными считались различия при р<0,05.
Результаты
Включенные в исследование пациенты имели факторы сердечно-сосудистого риска (курение, нарушение толерантности к углеводам, дислипидемия) и сопутствующую патологию: АГ, ишемическую болезнь сердца (ИБС), ССН. Статистически значимые различия между группами отсутствовали. Исходные характеристики пациентов обобщены в таблице 1. Следует отметить, что до лечения пациенты обеих групп не имели статистически значимых отличий по параметрам диастолической и систолической функций ЛЖ и ПЖ (все изучаемые показатели находились в пределах нормального диапазона). Также не было продемонстрировано статистически значимого различия на У2 при сравнении групп по всем оцениваемым параметрам. Диастолическая функция у исследуемых пациентов была сохранена в процессе химиотерапевтического лечения, параметры для ее оценки статистически значимо не различались
Таблица 2
Параметры эхокардиографии в период V1-V3
Показатель Основная группа, n=25 Группа контроля, n=24 P
ФВ ЛЖ, %
V1 66,9 [65; 68] (58,8; 70,5) 66,6 [64,4; 67,7] (62; 70,5) 0,944
V2 63,4 [63,2; 65,9] (59; 67) 63,9 [61,6; 67] (577; 68,3) 0,960
V3 КДО ЛЖ, мл V1 65,3 [63; 66] (59; 67,6) 63,0 [58,35; 64] (48; 66,3) 0,002
95,94±5,32 9515±5,0 0,561
V2 100,36±5,29 100,42±5,28 0,896
V3 КСО ЛЖ, мл V1 96,64±5,48 105±4,91 <0,001
32,38±2,57 32,08±214 0,718
V2 35,88±2,92 36,21±3,42 0,711
V3 GLS, % V1 34,36±2,22 41,46±5,82 <0,001
-19,9 [-20,5; -19,3] (-21,6; -18,9) -201 [-20,55; -19,35] (-21,5; -18,8) 0,968
V2 -16,7 [-172; -16,2] (-18,9; -15,9) -16,8 [-1725; -16,25] (-17,9; -15,6) 0,888
V3 E/A -16,9 [-17,6; -16,5] (-19,3; -161) -13,8 [-14,2; -13,45] (-14,9; -12,6) <0,001
1 [0,95; 1,2] (0,9; 1,5) 1 [0,95; 1,14] (0,9; 1,32)
1,045 [0,935; 1.155] (0,89; 1,47) 1,005 [0,94; 113] (0,84; 1,33)
8,50±1,45 9,37±1,09
8,98±1,59 9,77±1,26
0,960 0,849
е' медиальный, м/с Vi 01 [0,08; 011] (0,08; 013) 0,09 [0,08; 011] (0,08; 013) 0,478
V2 0,09 [0,09; 01] (0,08; 012) 0,09 [0,085; 0,095] (0,08; 011) 0,516
V3 E/e' медиальный 0,09 [0,08; 0,09] (0,08; 012) 0,09 [0,08; 0,09] (0,08; 011) 0,447
0,258 0,337
e' латеральный, м/с V1 013±0,019 013±0,017 0,984
V2 013±0,014 0126±0,013 0,904
V3 E/e' латеральный V1 012±0,016 012±0,016 0,952
6,27±0,78 6,39±0,88 0,667
V2 6,90±0,87 7,03±1,05 0,757
V3 740±1,08 7,55±1,25 0,764
Скорость трикуспидальной регургитации, м/с
V1 2,25±019 2,24±0,20 0,936
V2 2,34±0,21 2,31±0,20 0,749
V3 ИО ЛП, мл/м2 V1 2,43±0,20 2,45±017 0,888
30,36±2,11 29,96±2,05 0,516
V2 30,72±2,07 30,54±1,66 0,522
V3 TAPSE, мм V1 31,54±2,02 31,25±1,81 0,617
23,32±1,85 23,25±1,74 0,920
V2 22,32±1,59 22,38±1,28 0,865
V3 21,92±1,52 21,21 ±1,5 0114
Примечание: количественные признаки представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), для данных с распределением, отличным от нормального, — в виде медианы (Ме) (интерквартильного интервала), (минимум и максимум), р — значимость отличий в показателях между пациентами в исследуемых группах.
Сокращения: V — визит ^ — исходно, до начала ПХТ, V2 — после 3 курсов ПХТ (84±5 дней), V3 — после 6 курсов (168±7 дней)), ФВ — фракция выброса, ЛЖ — левый желудочек, КДО и КСО — конечно-систолический и конечно-диастолический объемы, GLS — глобальная продольная деформация, ИО ЛП — индекс объема левого предсердия, TAPSE — систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца.
V
V
V
V
□ Основная группа | | Группа контроля
767268-§ 64-
К
Ч 60-| п
е
565248 44
V1
| | Основная группа | | Группа контроля
V
V
Рис. 2. Диаграмма размаха показателя глобальной продольной деформации Рис. 3. Диаграмма размаха показателя фракция выброса (ФВ) левого (Э1-8) на визитах (V): V! — исходно, до начала ПХТ, V2 — после 3 курсов ПХТ желудочка (ЛЖ) на визитах (V): V! — исходно, до начала ПХТ, V2 — после
(84±5 дней), V,, — после 6 курсов (168±7 дней).
3 курсов ПХТ (84±5 дней), V, — после 6 курсов (168±7 дней).
в группах на протяжении всех визитов. Систолическая функция ПЖ на фоне ПХТ также не изменялась и статистически значимо не различалась в исследуемых группах на протяжении всего времени наблюдения. Анализ стандартных ЭхоКГ-параметров и представлен в таблице 2.
Показатели и ФВ ЛЖ, полученные на каждом визите, продемонстрированы соответственно на рисунках 2 и 3. Нами отмечено, что на У3 была статистически значимо ниже у пациентов в группе контроля (р<0,001) по сравнению с основной группой. На У3 ФВ ЛЖ была также статистически значимо ниже в группе контроля, чем в группе пациентов, принимавших на протяжении периода наблюдения эналаприл (р=0,002).
На фоне применения кардиопротективной стратегии мы отметили достоверное снижение процессов ремоделирования в основной группе по сравнению с группой контроля, а именно: на У2 и У3 ФВ ЛЖ (%) составила, соответственно, 63,4 [63,2; 65,9] и 65,3 [63; 66] в основной группе и 63,9 [61,6; 67] и 63,0 [58,35; 64] в группе контроля, КДО (мл) — 100,36±5,29 и 96,64±5,48 в основной группе и 100,42±5,28 и 105±4,91 в группе контроля, КСО (мл) — 35,88±2,92 и 34,36±2,22 в основной группе и 36,21±3,42 и 41,46±5,82 в группе контроля, соответственно.
Обсуждение
Основные задачи исследования заключались в изучении особенностей нарушения сократительной способности миокарда у больных с ХЛЛ в процессе химиотерапии. Нами рассмотрены и представлены
к обсуждению вопросы роли для диагностики субклинической сократительной дисфункции ЛЖ, прогнозирования кардиотоксичности и оценки эффективности кардиопротективной терапии у пациентов с ХЛЛ на фоне ПХТ.
В рамках кардиопротективной стратегии в исследовании нами использовался эналаприл в дозировке 5 мг 2 раза/сут., что является допустимым в соответствии с настоящими клиническими рекомендациями при снижении на 15% и более [3]. На У2 в группах не было продемонстрировано достоверного различия по показателю при этом мы отме-
тили относительное процентное снижение на 16,16±0,80 и 16,2±0,79 в основной и контрольной группах, соответственно, а клиническое значение имеет снижение на 15% и более [9], и подобное уменьшение является предиктором кардиотоксично-сти. На У3 было отмечено достоверное различие (р<0,001) и его относительное снижение (р<0,001) в группах. В основной группе он составил -16,9 [-17,6; -16,5] (относительное снижение — 0,19±0,45), в группе контроля — -13,8 [-14,2; -13,45] (относительное снижение — 17,62±1,73). Изменения являются количественными, более чувствительными, чем параметр ФВ ЛЖ и предшествуют ее снижению [10], а при динамическом наблюдении во время химиотерапии определяют популяцию с высоким риском развития кардиотоксических эффектов среди пациентов с ХЛЛ, как было ранее показано при ряде других нозологий [11]. Относительное снижение более чем на 15% должно побуждать врачей к началу кардио-протективного лечения (например, к назначению
Рис. 4. Клинический пример.
Сокращения: EF — ФВ, LV — ЛЖ, EDV — конечно-диастолический объем, ESV — конечно-систолический объем, Global L. Strain — GLS.
препаратов из группы бета-блокаторов и иАПФ) [3]. В нашем исследовании было продемонстрировано, что своевременное добавление к лечению энала-прила позволяет замедлить процессы ремоделирова-ния миокарда ЛЖ и предотвратить развитие кардио-токсичности.
В завершение исследования отмечены отличия по показателю ФВ ЛЖ, которая была статистически значимо ниже в группе контроля (р=0,002). В группе контроля у 5 (21,0%) пациентов зафиксировано развитие кардиотоксичности (снижение ФВ ЛЖ более чем на 10%, при ее значении <53%), в основной группе кардиотоксичность не была диагностирована.
В качестве иллюстрации данных нашего исследования на рисунке 4 представлен клинический пример развития кардиотоксичности у пациента с ХЛЛ на фоне терапии по схеме БСЯ у пациентки М., 62 лет с диагностированным ХЛЛ в 2018г на основании данных общего анализа крови и иммунофенотипирова-ния периферической крови. В течение последних 2 лет пациентку беспокоят повышение артериального давления (АД) до 160 и 105 мм рт.ст., периодически возникающие давящие боли в области сердца на фоне эмоциональной и физической нагрузок и одышка при ходьбе. Гипотензивные препараты пациентка принимает только при повышении АД. До начала химиотерапии ей проведена ЭхоКГ, которая не выявила нарушений систолической и диастолической функций ЛЖ. Начато лечение по схеме БСЯ. После 3 курсов ПХТ на У2 отмечено изменение параметров систолической функции ЛЖ: =-15,7% (исходно -18,8%), относительное процентное снижение данного параметра составило 16,5. ФВ ЛЖ также снизилась до 57,7% (на 5,3%), КДО и КСО продемонстрировали увеличение до 97 и 41 мл, соответственно. Пациентка была рандомизирована в группу контроля и продолжила химиотерапевтическое лечение без добавления кардиопротективной терапии. На У3, после завершения 6 курсов ПХТ, зафиксировано развитие кардиотоксичности, а именно: ФВ ЛЖ снизилась до 48% (по сравнению с У1 снижение составило 15%), продолжала прогрессивно снижаться
и составила -12,6%. Появились жалобы на усиление одышки (при незначительной физической нагрузке) и учащение эпизодов повышения АД. Пациентке
Рис. 5. Алгоритм диагностики кардиотоксичности и субклинической сократительной дисфункции миокарда у пациентов с ХЛЛ, получающих химиотера-певтическое лечение по схеме FCR.
назначена кардиопротективная терапия, рекомендованы ЭхоКГ-исследование 1 раз в 3 мес. и наблюдение кардиолога.
Данный пример наглядно демонстрирует необходимость мониторинга параметров ЭхоКГ с определением и, в частности, степени его относительного снижения как предиктора кардиотоксичности у пациентов с ХЛЛ в процессе химиотерапии по схеме БСЯ. Для этого нами был разработан и предложен для обсуждения алгоритм диагностики кардиотоксично-сти и субклинической сократительной дисфункции миокарда у пациентов с ХЛЛ, получающих химиоте-рапевтическое лечение по схеме БСЯ (рис. 5).
Включение в обследование современных методов, направленных на обнаружение кардиотоксических эффектов, в т.ч. субклинических бессимптомных форм, при применении различных схем химиотерапии у больных с онкогематологическими заболеваниями, является оправданным и позволит сократить инвалидизацию и смертность в данной группе пациентов от сердечно-сосудистых причин.
Заключение
На основании данных нашего исследования можно сделать вывод, что клинически значимое сни-
жение GLS является маркером субклинической сократительной дисфункции ЛЖ и прогнозирует развитие кардиотоксичности у пациентов с ХЛЛ в процессе химиотерапевтического лечения по схеме FCR. Своевременное добавление к лечению эналаприла на стадии субклинической дисфункции позволяет предотвратить развитие кардиотоксичности. Полученные нами результаты подчеркивают необходимость ранней оценки GLS во время курсов терапии по схеме FCR для выявления и предупреждения кар-диотоксичности.
Потенциальные ограничения. Мы признаем, что наше исследование имело ряд ограничений, в первую очередь ввиду изучения небольшой выборки,
Литература/References
1. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol. 2019;94(11):1266-87. doi:10.1002/ajh.25595.
2. Totzeck M, Schuler M, Stuschke M, et al. Cardio-oncology — strategies for management of cancer-therapy related cardiovascular disease. Int J Cardiol. 2019;280:163-75. doi:101l016/j.ijcard.2019.01.038.
3. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart Fail. 2017; 19(1):9-42. doi:101002/ejhf.654.
4. Kuz'mina TP, Davydkin IL, Osadchuk AM, et al. Chronic lymphocytic leukemia and cardiotoxicity: problems and prospects. Astrakhan Medical Journal. 2018;13(2):31-46. (In Russ.) Кузьмина Т. П., Давыдкин И. Л., Осадчук А. М. и др. Хронический лимфолейкоз и кардиотоксичность: проблемы и перспективы. Астраханский медицинский журнал. 2018;13(2):31-46. doi:10/l7021/20181l3.2.31.46.
5. Militaru A, Zus S, Cimpean AM, et al. Early Diagnosis of Cardiotoxicity in Patients Undergoing Chemotherapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. Anticancer Res. 2019;39(6):3255-64. doi:10.21873/anticanres1l3467.
6. Charbonnel C, Convers-Domart R, Rigaudeau S, et al. Assessment of global longitudinal strain at low-dose anthracycline-based chemotherapy, for the prediction of subsequent cardiotoxicity. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017;18(4):392-401. doi:101093/ehjci/ jew223.
7. Drafts BC, Twomley KM, D'Agostino R Jr, et al. Low to moderate dose anthracycline-based chemotherapy is associated with early noninvasive imaging evidence of subclinical
что не позволяет в полной мере сформулировать популяционные выводы. Однако имеющиеся данные, представленные в специальной литературе по диагностике и профилактике сократительной дисфункции ЛЖ у пациентов с ХЛЛ, ограниченны. Возможно, результаты, полученные в ходе нашего исследования, будут способствовать дальнейшему обсуждению диагностических подходов и рациональных схем фармакотерапии у данного контингента больных.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
cardiovascular disease. JACC Cardiovasc Imaging. 2013;6(8):877-85. doi: 101016/j. jcmg.20121l1.017.
8. Abdurakhmanov DT, Abuzarova GR, Ageeva TA, et al. Russian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of lymphoproliferative diseases. Ed. IV Poddubnaya, VG Savchenko. Russian professional society of oncohematologists, Russian medical Academy of continuing professional education of the Ministry of health of the Russian Federation; National Hematology society. Moscow, 2018. 356 p. (In Russ.) Абдурахманов Д. Т., Абузарова Г. Р., Агеева Т. А. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И. В. Поддубной, В. Г. Савченко. Российское профессиональное общество онкогематологов, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФ; Национальное гематологическое общество. Москва, 2018. 356 с. ISBN 9785-4465-1990-3.
9. Plana JC, Galderisi M, Barac A, et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15(10):1063-93. doi:101093/ehjci/jeu192.
10. Armstrong GT, Plana GC, Zhang N, et al. Screening adult survivors of childhood cancer for cardiomyopathy: comparison of echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging. J Clin Oncol. 2012;30(23):2876-84. doi:1011200/JC0.2011.40.3584.
11. Cetin S, Babaoglu K, Basar EZ, et al. Subclinical anthracycline-induced cardiotoxicity in long-term follow-up of asymptomatic childhood cancer survivors: Assessment by speckle tracking echocardiography. Echocardiography. 2018;35(2):234-40. doi:1011111/ echo.13743.
