Научная статья на тему 'Особенности лечения начальных форм хронических заболеваний вен'

Особенности лечения начальных форм хронических заболеваний вен Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
717
93
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕН / ВЕНОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ / ТИАМИН + ЭСЦИН / ЭСКУЗАН

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Богачев В.Ю., Голованова О.В., Ершов П.В.

Различные международные и национальные эпидемиологические исследования, проведенные за последнее десятилетие, с одной стороны, демонстрируют крайне высокую частоту хронических заболеваний вен (ХЗВ), а с другой явное доминирование в их структуре начальных стадий болезни. Примером может служить интернациональная программа «VEIN CONSULT», в ходе которой ХЗВ были выявлены более чем у 80% людей трудоспособного возраста, из которых более 50% имели начальные стадии болезни, проявляющиеся в основном разнообразными субъективными жалобами. Именно последние и выступали основными факторами, снижающими качество жизни пациентов [1, 2].

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Особенности лечения начальных форм хронических заболеваний вен»

В.Ю. БОГАЧЕВ, д.м.н., профессор, О.В. ГОЛОВАНОВА, к.м.н., А.Н. КУЗНЕЦОВ, к.м.н., П.В. ЕРШОВ

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Особенности лечения начальных форм хронических заболеваний вен

Различные международные и национальные эпидемиологические исследования, проведенные за последнее десятилетие, с одной стороны, демонстрируют крайне высокую частоту хронических заболеваний вен (ХЗВ), а с другой — явное доминирование в их структуре начальных стадий болезни. Примером может служить интернациональная программа «VEIN CONSULT», в ходе которой ХЗВ были выявлены более чем у 80% людей трудоспособного возраста, из которых более 50% имели начальные стадии болезни, проявляющиеся в основном разнообразными субъективными жалобами. Именно последние и выступали основными факторами, снижающими качество жизни пациентов [1, 2].

Ключевые слова: хронические заболевания вен, веноспецифические симптомы, тиамин + эсцин, Эскузан

Ощущение тяжести, боль, чувство жжения, снижение толерантности к статическим нагрузкам, ощущение отека и другие жалобы, обусловленные ХЗВ, получили название «веноспецифические». Связано это с тем, что, несмотря на значительную субъективность, ряд характерных особенностей позволяет отличить веноспецифические жалобы от других патологических состояний. Так, их появление или усиление провоцирует длительное пребывание в положении стоя или сидя, и наоборот: активная ходьба способствует уменьшению или исчезновению. Дополнительными провоцирующими факторами выступает повышение окружающей температуры. То есть для ХЗВ весьма характерно усиление симптомов в жаркое время года, после приема горячей ванны, посещения бани или сауны, а также при использовании теплых полов. Для женщин специфично значительное усиление симптоматики на фоне приема препаратов женских половых гормонов или накануне менструации.

Появление веноспецифических жалоб и симптомов можно объяснить с точки зрения современного патогенеза ХЗВ, который достаточно хорошо изучен и представляет собой по-

рочный круг из следующих последовательно происходящих событий: стаз венозной крови и гипоксия эндотелия; эндотелиальная дисфункция со снижением образования оксида азота (N0); активация синтеза неэндотелиального N0; релаксация гладкомышечных элементов венозной стенки и усиление флебостаза; образование и накопление свободных радикалов; асептическое воспаление венозной стенки и клапанов; нарастание эндотелиальной дисфункции (табл. 1). Веноспецифическая воспалительная реакция сопровождается активным синтезом молекул клеточной адгезии ^САМ-1; 1САМ-1), различных медиаторов воспаления (бра-дикинин, гистамин, интерлейкины), факторов роста (TGF-b1, FGF-b1, VEGF), а также протеолитических энзимов, включая матриксные ме-таллопротеиназы (MMPs). Первоначально воспаление локализуется на уровне эндотелиального слоя. В этот период пациенты могут предъявлять многочисленные жалобы на чувство тяжести и распирающую боль в икрах, повышенную утомляемость при статических нагрузках и др. При этом физикальный осмотр и рутинное ультразвуковое обследование не выявляют серьезных пато-

морфологических изменений в венозной системе нижних конечностей, которые могли бы отвечать за указанные жалобы. При отсутствии адекватного лечения происходит экстравазация веноспецифического воспаления. Здесь ключевую роль играют активированные лейкоциты, которые, разрушив стенку венул и венозных капилляров, выходят в паравазальное пространство, инициируют там асептическое воспаление, а также создают условия для экстравазации протеинов плазмы и эритроцитов. На этом этапе развития ХЗВ появляется сначала преходящий, а затем и постоянный отек нижней трети голени. В дальнейшем по мере нарастания воспалительной реакции появляется бурый гемосидероз, венозная (гипостати-ческая) экзема и индуративный целлюлит. Логичным финалом служит образование венозных трофических язв.

Исходя из вышеизложенного становится очевидным, что подавление веноспецифической воспалительной реакции на ранних стадиях позволит не только устранить симптомы ХЗВ и улучшить качество жизни пациентов, но и остановить или замедлить про-грессирование болезни. Следует отметить, что за рубежом диагности-

2014 | 3-4 (55-56) | СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ | Амбулаторная ХИРУРГИЯ 15

кой и лечением хронических заболеваний вен в большинстве случаев занимаются представители нехирургических специальностей (врачи общей практики, ангиологи, дерматологи, флебологи), активно использующие большой арсенал консервативных или парахирургических (компрессионная склеротерапия) методов лечения. В Российской Федерации лечение пациентов с ХЗВ традиционно является прерогативой хирургов и сосудистых хирургов, которые в силу характерологических особенностей или отсутствия специальных знаний возможностями консервативного лечения пренебрегают, предпочитая, когда это возможно, более агрессивную тактику. В результате огромное количество больных с ХЗВ, не получающих полноценного лечения на нехирургических стадиях болезни, постепенно формируют пул пациентов, нуждающихся в оперативном вмешательстве. Это положение подтверждают результаты программы «VEIN CONSULT», которая продемонстрировала почти двукратное превышение запущенных форм ХЗВ среди российских пациентов в сравнении со странами Западной Европы.

Вместе с тем в российских, как и в международных, рекомендациях подчеркивается необходимость как можно более раннего комплексного лечения ХЗВ с приоритетным использованием средств консервативной терапии. Традиционной ошибкой служит отождествление последней с приемом тех или иных фармакологических препаратов. Понятие «консервативная терапия ХЗВ» значительно более емкое и включает в себя рекомендации по устранению известных факторов риска заболевания, разработку индивидуальной программы компрессионной и медикаментозной терапии, консультирование по образу жизни и особенностям питания и др. [3—6]. Итак, при лечении пациента с ХЗВ первоочередной задачей врача является выявление факторов риска и оценка возможности их коррекции. Доказанными факторами риска ХЗВ для обоих полов служат возраст, ИМТ >25 кг/м2, наследственность, перенесенный ОВТ и курение. Менопауза, увеличение числа родов, низкая физическая активность — факторы риска ХЗВ у женщин. Кроме этого, про-грессированию ХЗВ могут способствовать прием препаратов женских

половых гормонов, ношение обтягивающей одежды и обувь на высоком каблуке, длительные статические нагрузки, злоупотребление баней (сауной) и горячими ваннами. Обычно различают неустранимые и устранимые факторы риска. Очевидно, что к последним относятся все, кроме неблагоприятной наследственности и половой принадлежности. Общими рекомендациями, особенно актуальными для ранних стадий ХЗВ, являются избавление от лишнего веса, повышение физической активности, направленной на улучшение венозного оттока из нижних конечностей (плавание, бег, ходьба, велотре-нажеры и др.), отказ от использования гормональных препаратов, защита от перегревания и др. К сожалению, подавляющее большинство пациентов не находит возможности коррекции индивидуальных факторов риска.

Вторым по важности служит подбор адекватной компрессионной терапии. При начальных формах ХЗВ, как правило, бывает достаточно медицинского трикотажа невысоких степеней компрессии (профилактический или 1-й класс), ношение которого рекомендуется при длительных

ТАБЛИЦА 1. Основные патофизиологические механизмы и связанные с ними проявления ХЗВ

Патофизиологический механизм Симптомы Клинические проявления

Флебостаз, флебогипертензия Чувство тяжести, боль и др. Усиление и асимметрия подкожного

и растяжение венозной стенки венозного рисунка, преходящий отек

Гипоксия стенки вены Спонтанная боль -

Адгезия лейкоцитов к эндотелию Спонтанная и индуцированная боль,

венозной стенки и клапанов, чувство жжения, парестезии, снижение Ранний венозный рефлюкс,

дисфункция эндотелия, синтез толерантности к статическим гипотония венозной стенки

медиаторов воспаления нагрузкам и т. д.

Гемореологические нарушения и повышение агрегации тромбоцитов Ночные судороги, синдром беспокойных ног -

Клапанная недостаточность Боль Персистирующий рефлюкс

Увеличение давления в капиллярах, венозная микроангиопатия Ощущение тяжести и отека Хронический отек

Г

ian/ 1И д

Я*

4/^13 f? чй ■ - - /

При венозной недостаточности лечение отеков, судорог, болей в ногах

WWV7--E5 par m n.ru www.esoarma-pnnbh.ru

Ие-исгршиаптй ночс-i П Н OIBWffl птДЩОп

Пргдст^питг-пьгтоЭ^пприп ГмбХ п PrxcrfL-r 1151И, г. Москеа. ул. Летнтивскач, д]. 16. оф. 30&.

0 s J-71 Cihg £ [4991 №33- л ■

статических и тяжелых физических нагрузках, а также в период обострения симптомов ХЗВ. Но даже несмотря на такой мягкий регламент, приверженность пациентов компрессионной терапии колеблется от 15 до 25% в течение года. Вот почему наибольший интерес для лечения ранних стадий ХЗВ представляют флеботропные лекарственные препараты (синонимы — вено-активные препараты, ВАПы, флебо-протекторы, венотоники и др.). Как правило, ВАПы получают из растительного сырья. Лишь малая их часть является продуктами химического синтеза (табл. 2). Флебопро-текторы, использующиеся в современной клинической практике, оказывают комплексное терапевтическое воздействие: повышают тонус венозной стенки, стимулируют лимфатический дренаж и улучшают микро-

циркуляцию, а также подавляют ве-носпецифическое воспаление [7]. На эффективность и безопасность ВАПов влияют два основных фактора:

химическая структура активного вещества — определяет силу/прочность связывания с мишенью, т. е. избирательность флеботропного эффекта, а также возможные точки воздействия на патогенез ХЗВ;

концентрация/количество активного вещества в непосредственной близости от мишени действия — влияет на скорость наступления и продолжительность действия препарата, т. е. величину флеботропного эффекта. Следовательно, для понимания вопросов, связанных с клинической эффективностью и безопасностью ВАПов, необходимо иметь общие представления об их пространственной структуре и осо-

бенностях химического строения, а также информацию о «дорожной карте» — последовательных этапах высвобождения ВАПов из таблетки/капсулы в желудочно-кишечном тракте, всасывания, транспорта к месту действия, а также инактивации (местный и системный метаболизм). Важная роль в своевременной адресной доставке ВАПов к месту действия принадлежит вспомогательным компонентам, входящим в состав препарата. Как правило, ВАПы состоят из двух компонентов: активного вещества или их комбинации и вспомогательных веществ, состав которых определяется лекарственной формой препарата (таблетки, гранулы, капсулы и др.). Как уже отмечалось выше, подавляющее большинство ВАПов является продуктами растительного происхождения, или биофлавоноидами,

ТАБЛИЦА 2. Классификация флеботропных лекарственных препаратов

Монопрепараты (содержат индивидуальные соединения) Химическая группа

Активное вещество природного происхождения (биофлавоноид) Кумарин а-бензопироны

Диосмин у-бензопироны

Эсцин Сапонины

Полусинтетические Троксерутин у-бензопироны

Синтетические Добесилат кальция 2,5-дигидробензинсульфонат

Бензарон Метанон

Нафтазон Гидразинкарбоксамид

Комбинированные препараты (сложный состав ингредиентов) Основные представители

Микронизированная очищенная флавоноидная фракция (МОФФ) Диосмин, гесперидин, линарин, изорхоифолин

Водорастворимая фракция флавоноидов из листьев винограда (ВФФ) Кверцетин-глюкозид, кверцетин-глюкоронид, изокверцетин, кемпферол-глюкозид

Проантоцианиды Комплекс катехинов (2-6 олигомеров)

Общая фракция тритерпеновых кислот Урсолевая,3-эпикоросолевая, гиптадиеновая кислоты

Экстракт иглицы Стероидные сапонины (рускозиды и рускогенины)

Экстракт гинкго двудольного Флавоновые гликозиды, терпеновые лактоны, полипреноны

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НАЧАЛЬНЫХ ФОРМ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕН О

влияющими на синтез соединительной ткани, в частности коллагена. Гидроксилирование пролиновых и лизиновых остатков в полипептидных цепях проколлагена происходит одновременно со сборкой цепей в фибробластах. В этом процессе участвуют молекулярный кислород и альфа-кето-глутарат, а в качестве кофакторов ион двухвалентного железа и аскорбиновая кислота. Био-флавоноиды увеличивают стабильность аскорбиновой кислоты, инги-бируя активность фермента аскор-бинооксидазы. Кроме того, часть фармакологических эффектов ВАПов может быть реализована во внеклеточном пространстве или в сосудистом русле. В частности, некоторые ВАПы влияют на активность свертывающих факторов крови, матричных металлопротеиназ, а также выступают в качестве ловушки свободных радикалов. Одной из особенностей фармакологического действия биофлавоноидов является чрезвычайно широкий спектр потенциальных мишеней, на которые они могут воздействовать в организме. Объяснением этого феномена является способность биофлавоноидов выступать в роли хелаторов, т. е. образовывать стабильные комплексы с ионами металлов ^п, Fe, Си, Сг, Мп) которые служат кофакторами различных ферментных систем. Описано более двух десятков различных ферментов (фосфолипаза, циклоок-сигеназа, липооксигеназа и др.) и провоспалительных медиаторов (ци-токины, простагландины, лейкотрие-ны, N0), активность которых изменяется под действием биофлавоноидов. На этом основан противовоспалительный и анальгетический эффекты ВАПов. Еще одной мишенью для флеботропных препаратов служит дисфункция эндотелия, обусловленная нарушением образования оксида азота, простациклина, повышением синтеза эндотелина 1 и др. [8, 9].

Основным показанием к назначению ВАПов служит наличие веноспеци-

фических симптомов. В некоторых случаях ВАПы назначают превентивно. Например, накануне предстоящего длительного перелета, переезда, а также воздействия других факторов, которые могут спровоцировать обострение ХЗВ. Выбор же конкретного препарата определяется множеством критериев, среди которых можно отметить наличие солидного научного досье с описанием результатов клинических исследований, доступность ВАПов в аптечной сети, а также опыт врача и пациента по его применению. Немаловажное значение имеет и стоимость курса лечения, необходимая продолжительность которого может колебаться от 1,5 до 3 мес. Следует отметить, что на ранних стадиях ХЗВ хороший терапевтический эффект демонстрируют все известные ВАПы, что значительно расширяет возможности по выбору оптимального препарата, удовлетворяющего врача и пациента по критерию цена/качество. Одним из таких ВАПов, имеющих доказанную эффективность в отношении веноспецифических симптомов при начальных формах ХЗВ, является Эскузан, который представляет собой смесь тритерпеновых сапонинов (протоаэсцигинин, барингтогенол, альфа- и бета-аэсцин, криптоаэсцин и др.), получаемых из конского каштана в комбинации с тиамином (витамин В1). Эскузан обладает антиок-сидантным, противоотечным, анти-экссудативным, капилляропротек-тивным и венотонизирующим действием.

Его основным действующим веществом является эсцин, относящийся к группе тритерпеновых гликозидов. Следует отметить, что наличие углеводного остатка в активной молекуле эсцина служит решающим фактором. Дело в том, что все природные биофлавоноиды, выделенные из растений, имеют гликозидную природу, т. е. состоят из биополифе-нольной (агликон) и углеводной части. Флавоноиды, полученные синтетическим путем, не содержат са-

харистый компонент. Биологическая активность флебопротекторов основана на свойствах агликоновой части молекулы. Вместе с тем углеводный остаток определяет фарма-кокинетику препарата, т. е. направление, количество и скорость доставки активной молекулы, а также ее адресное накопление в клетках и тканях-мишенях. Необходимо учесть, что в растительных клетках флавоноиды преимущественно присутствуют в инертной гликозилиро-ванной форме. Для их активации необходим гидролиз молекулы с высвобождением активной агликоновой формы, что происходит под действием пищеварительных ферментов и микрофлоры кишечника. Венотонизирующий эффект Эскуза-на определяет эсцин, который стимулирует выработку гормонов коры надпочечников и увеличивает в сосудистой стенке количество про-стагландинов. Кроме того, эсцин улучшает сократительную способность гладких мышц венозной стенки, снижается ломкость сосудов, улучшает метаболизм в тканях, нормализует состояние капилляров. Ка-пилляропротективные свойства эс-цина проявляются также за счет его способности угнетать активность лизосомальных ферментов и тем самым блокировать расщепление му-кополисахаридов (в частности, про-теогликана) в стенках сосудов. Эскузан стимулирует высвобождение норадреналина и улучшает проводимость импульсов в сосудистой стенке, уменьшает флебостаз и улучшает функцию венозных клапанов.

Благодаря способности эсцина нор-мализовывать проницаемость плазмо-лимфатического барьера и улучшать лимфоотток препарат оказывает противоотечное действие. Эскузан снижает выход электролитов, низкомолекулярных соединений и воды в межклеточное пространство. Препарат оказывает также противовоспалительное действие и уменьшает миграцию лейкоцитов. Кроме

2014 | 3-4 (55-56) | СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ | Амбулаторная ХИРУРГИЯ 19

того, эсцин снижает антиагрегаци-онную способность форменных элементов крови.

Тиамин, входящий в состав Эскузана, усиливает антиоксидантное действие за счет подавления перекисного окисления липидов. Тиамин в организме в результате процессов фос-форилирования превращается в ко-карбоксилазу, которая является ко-ферментом многих ферментных реакций и играет важную роль в угле-

водном, белковом и жировом обмене, а также в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах. Тиамин защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления. Эскузан хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального приема. Связывание с белками плазмы достигает 85%. Метаболизируется преимущественно в печени, выводится с желчью.

Небольшой процент препарата выводится почками в неизмененном виде.

Изучению флеботропного эффекта Эскузана посвящено 17 рандомизированных контролируемых исследований. В рамках одного из них, проведенного в 1996 г., было показано, что Эскузан оказывает терапевтический эффект, сопоставимый с компрессионной терапией [10,11].

ИСТОЧНИКИ

1. Rabe E, Guex J-J, Puskas A, Scuderi A, Fernandez Quesada F. The VCP Coordinators Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program. Int Angiol, 2012, 31(2): 105-115.

2. Савельев В.С., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хронические заболевания вен в Российской Федерации. Результаты международной исследовательской программы VEIN CONSULT. Флебология, 2010, 4(3): 9-12.

3. Guidelines Italian College of Phl.ebol.ogy Revision 2013. Int Angiol, 2013, 32(Supp1. 1): 1-139.

4. Nicolaides A, Kakkos S, Eklof D, Perrin V, Nelzen O, Neglen P,

Partsch H, Rybak Z. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol, 2014, 33(2): 87-208.

5. Российские клинические рекомендации по диагностике и ле-

чению хронических заболеваний вен. Флебология, 2013, 7(2): 2-47.

6. Богачев В.Ю., Голованова О.В., Кузнецов А.Н. Хронический ве-

нозный отек (С3 по СЕАР): Новые международные рекомендации и консенсусы. Ангиология и сосудистая хирургия, 2013, 19(3): 75-82.

7. Perrin M, Ramelet A-A. Pharmacological Treatment of Primary

Chronic Venous Disease: Rationale, Results and Unanswered Questions. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2011, 41: 117-125.

8. Богачев В.Ю., Голованова О.В., Кузнецов А.Н., Шекоян А.О. Био-

флавоноиды и их значение в ангиологии. Фокус на диосмин. Ангиология и сосудистая хирургия, 2013, 19(3): 75-82.

9. Духанин А.С. Системные флебопротекторные препараты: от

активного вещества к клиническому эффекту. Ангиология и сосудистая хирургия, 2014, 20(4): 84-92.

10. Martinez MJ, Bonfill X, Moreno RM, Vargas E, Capella D. Phlebotonics for venous insufficiency. Cochrane Database Syst Rev, 2005. CD003229.

11. Diehm C, Trampisch HJ, Lange S, Schmidt C. Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. Lancet, 1996, Feb 3, 347(8997): 292-294.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.