CC BY
16
Оригинальные исследования
Бюллетень физиологии и патологии . . . . Bulletin Physiology and Pathology of
дыхания, Выпуск 74, 2019 Original FeSettFCh Respiration, Issue 74, 2019
УДК 616.24-008.811.6-036.12+616.155.392.8 DOI: 10.36604/1998-5029-2019-74-16-25
ОСОБЕННОСТИ КОМОРБИДНОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
В.В.Войцеховский1, Т.В.Заболотских1, Е.А.Филатова2, А.А.Григоренко3, Н.Д.Гоборов1
1Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95 2Государственное автономное учреждение здравоохранения Амурской области «Амурская областная
клиническая больница», 675028, г. Благовещенск, ул. Воронкова, 26 3Государственное автономное учреждение здравоохранения Амурской области «Амурский областной онкологический диспансер», 675000, г. Благовещенск, ул. Октябрьская, 110
РЕЗЮМЕ. Цель. Изучить особенности коморбидности хронического миелолейкоза (ХМЛ) и хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ). Материалы и методы. Обследованы 10 больных ХМЛ с сопутствующим заболеванием - ХОБЛ. У всех в анамнезе отмечалось длительное курение, индекс курящего человека (ИКЧ) -31,8±5,7 пачка/лет. Терапия ХМЛ проводилась ингибитором тирозинкиназ первого поколения иматинибом. В соответствии с классификацией тяжести ХОБЛ (GOLD 2011) в основной группе диагностировано 6 больных II стадии и 4 больных III стадии. Контрольная группа - 20 человек без гематологической, бронхолегочной и кардиологической патологии, не курящие, по полу и возрасту соответствующие больным ХМЛ. Во вторую контрольную группу включено 20 больных ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза: 13 - со II стадией, 7 - с III стадией ХОБЛ, у всех пациентов в анамнезе отмечалось длительное курение, ИКЧ составил 31,9±5,0 пачка/лет. Третья контрольная группа состояла из 20 больных ХМЛ без сопутствующей бронхолегочной патологии. Всем включенным в исследование проводилась спирография, исследование газового состава крови, рентгенологические, бронхоскопическое исследования, комплексное ультразвуковое исследование сердца с определением параметров легочной и центральной гемодинамики. У пациентов основной и 2 контрольной группы проводилось сравнительное изучение динамики купирования основных проявлений обострения ХОБЛ в процессе его лечения. Результаты. Установлено, что течение ХОБЛ на фоне ХМЛ утяжеляется и характеризуется прогрессированием легочной гипертензии, нарушением гемодинамики малого круга кровообращения, систолической и диастолической дисфункцией правого желудочка. При достижении полного цитогенетического и большого молекулярного ответов ХМЛ динамика основных клинических проявлений ХОБЛ при ХМЛ не отличается от динамики соответствующих симптомов у больных ХОБЛ без гемобластоза. Наличие сопутствующего заболевания - ХОБЛ и его лечение не оказывает значительного влияния на течение ХМЛ и современную терапию ингибиторами тирозинкиназ. Не отмечено влияние терапии иматинибом на развитие обострений ХОБЛ. Заключение. Сочетание ХМЛ и ХОБЛ не требует какой-либо коррекции терапии обоих заболеваний, и их лечение при коморбидности может проводиться в полном объеме в соответствии с протоколами.
Ключевые слова: хронический миелолейкоз, хроническая обструктивная болезнь легких, коморбидность.
FEATURES OF COMORBIDITY OF CHRONIC MYELOID LEUKEMIA WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE V.V.Voytsekhovskiy1, T.V.Zabolotskikh1, E.A.Filatova2, A.A.Grigorenko3, N.D.Goborov1
Контактная информация
Валерий Владимирович Войцеховский, д-р мед. наук, доцент, зав. кафедрой госпитальной терапии с курсом фармакологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Горького, 95. E-mail: voitsehovsckij@yandex.ru
Correspondence should be addressed to
Valeriy V. Voytsekhovskiy, MD, PhD, D.Sc. (Med.), Associate Professor, Head of Department of Hospital Therapy with Pharmacology Course, Amur State Medical Academy, 95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation. E-mail: voitsehovsckij@yandex.ru
Для цитирования:
Войцеховский В.В., Заболотских Т.В., Филатова Е.А., Григоренко А.А., Гоборов Н.Д. Особенности коморбидности хронического миелолейкоза и хронической обструктивной болезни легких // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019. Вып.74. С.16-25 DOI: 10.36604/1998-5029-2019-74-16-25
For citation:
Voytsekhovskiy V.V., Zabolotskikh T.V., Filatova E.A., Grigorenko A.A., Goborov N.D. Features of comorbidity of chronic myeloid leukemia with chronic obstructive pulmonary disease. Bulleten' fiziologii ipatologii dy-hania = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2019; 74:1625 (in Russian). DOI: 10.36604/1998-5029-2019-74-16-25
'Amur State Medical Academy, 95 Gorkogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation 2Amur Regional Clinical Hospital, 26 Voronkova Str., Blagoveshchensk, 675028, Russian Federation 3Amur Regional Oncology Dispensary, ''0 Oktyabr'skaya Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation
SUMMARY. Aim. To study the peculiarities of the comorbidity of chronic myeloid leukemia (CML) with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Materials and methods. 10 patients with CML and with concomitant disease COPD were examined; all had a history of long-term smoking; the smoking person index (SI) was 31.8±5.7 packs/year. CML therapy was carried out with the first generation tyrosine kinase inhibitor imatinib. In accordance with the classification of COPD severity (GOLD 2011), 6 patients of the II stage and 4 patients of the III stage were diagnosed in the main group. The control group included 20 people without hematological, bronchopulmonary and cardiological pathologies, non-smokers, by sex and age corresponding to CML patients. The second control group included 20 patients with COPD without concomitant hemoblastosis: 13 patients with stage II, 7 patients with stage III, all had a history of long-term smoking, SI was 31.9±5.0 pack/year. The third control group consisted of 20 patients with CML without concomitant bronchopulmonary pathology. Spirography, a study of the gas composition of the blood, X-ray, bronchoscopic examinations, a comprehensive ultrasound examination of the heart with determination of the parameters of pulmonary and central hemodynamics were performed for all those included in the study. In patients of the main and second control groups, a comparative study of the dynamics of stopping the main manifestations of exacerbation of COPD during treatment was conducted. Results. It was established that the course of COPD against the background of CML is aggravated and is characterized by the progression of pulmonary hypertension, impaired hemodynamics of the pulmonary circulation, systolic and diastolic dysfunction of the right ventricle. When full cytogenetic and large molecular responses of CML are achieved, the dynamics of the main clinical manifestations of COPD in CML does not differ from the dynamics of the corresponding symptoms in patients with COPD without hemoblastosis. The presence of a concomitant disease - COPD and its treatment does not significantly affect the course of CML and modern therapy with tyrosine kinase inhibitors. No effect of imatinib therapy on the development of exacerbations of COPD was noted. Conclusion. The combination of CML and COPD does not require any correction of the treatment of both diseases and their treatment for comorbidity can be carried out in full in accordance with the protocols.
Key words: chronic myeloid leukemia, chronic obstructive pulmonary disease, comorbidity.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) составляет 20% в общей структуре гемобластозов, по данным международной и Российской статистики [1, 5]. ХМЛ -опухоль, которая возникает из ранних клеток-предшественников миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм, клеточный субстрат лейкоза представляют преимущественно гранулоциты, в основном ней-трофилы [7]. Для ХМЛ характерны - нарастающий лейкоцитоз, увеличение содержания гранулоцитов до 85-95%, наличие незрелых гранулоцитов - миелоци-тов, метамиелоцитов, при значительном лейкоцитозе -нередко промиелоцитов, а иногда единичных бластных клеток, увеличение содержания базофилов и эозино-филов, уменьшение числа лимфоцитов. Для хронической фазы ХМЛ характерен тромбоцитоз, в фазах акселерации и бластного криза (острой) нарастает тромбоцитопения. Клиническая картина заболевания характеризуется гепатоспленомегалией, интоксикационным синдромом.
Ежегодная заболеваемость ХМЛ в мире составляет 1 - 1,5 на 100000 населения [5, 7]. В Амурской области среднегодовая заболеваемость этим гемобластозом за последние 13 лет составила 0,7 на 100000 населения; в структуре заболеваемости гемобластозами на долю ХМЛ приходится 7% [3]. Современная цитостатиче-ская терапия ингибиторами тирозинкиназ позволяет достигать клинико-гематологический, цитогенетиче-ский и молекулярный ответы у больных ХМЛ, в настоящее время заболевание считается потенциально излечимым [1, 6]. Однако наряду с синдромом опухо-
левой прогрессии, одной из ведущих причин летальности онкогематологических больных являются инфекционные осложнения, в первую очередь, со стороны бронхолегочной системы [11, 12].
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является актуальной проблемой как в России, так и во всем мире [10, 13]. Наличие ХОБЛ может значительно отягощать течение гемобластозов, вследствие развития обострений бронхолегочного заболевания и развития пневмонии при проведении цитостатической терапии [3, 4, 9]. В то же время, в имеющейся литературе мы встретили незначительное количество работ посвященных особенностям комор-бидности ХМЛ и ХОБЛ.
В связи с вышеизложенным, целью данной работы явилось изучение особенностей коморбидности ХМЛ и ХОБЛ.
Материалы и методы исследования
Среди 35 обследованных больных ХМЛ хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) диагност-рована у 10 пациентов (основная группа). Диагноз ХОБЛ всем пациентам был выставлен до появления первых клинических и лабораторных признаков ХМЛ (8 мужчин и 2 женщины, средний возраст составил 52,5±2,4 года). У всех в анамнезе отмечалось длительное курение (от 20 до 40 лет), индекс курящего человека (ИКЧ) - 31,8±5,7 пачка/лет. Продолжительность от первичной диагностики ХОБЛ до верификации ХМЛ - от 5 до 15 лет. У 9 пациентов установлена хро-
ническая фаза ХМЛ, у одного - фаза акселерации.
Терапия больных ХМЛ проводилась ингибитором тирозинкиназ первого поколения иматинибом. После назначения терапии иматинибом ожидали результаты в соответствии с международными рекомендациями [8, 15]: через 3 месяца от начала терапии должен был достигнут полный клинико-гематологический ответ (ПКГО), через 6 месяцев - большой цитогенетический ответ (БЦО), через 12 месяцев - полный цитогенетический ответ (ПЦО), через 18 месяцев - большой молекулярный ответ (БМО).
Первая контрольная группа состояла из 20 человек без гематологической, бронхолегочной и кардиологической (за исключением ИБС и ГБ) патологии, не курящие, по полу (мужчин - 10, женщин - 10) и возрасту (55±5,2 лет) соответствующие пациентам ХМЛ, и обследованные аналогично основной группе.
Во вторую контрольную группу включено 20 больных ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза: 13 человек со среднетяжелой степенью (II стадия), 7 - с тяжелым течением (III стадия), в соответствии с классификацией GOLD (2011). Из них 18 мужчин и 2 женщины, средний возраст - 53,2±2,2 года. У всех обследуемых лиц в анамнезе отмечалось длительное курение (от 20 до 40 лет), ИКЧ составил 31,9±5,0 пачка/лет. Данные спирографического исследования: ЖЕЛ - 53,8±2,6%, ОФВ; - 53,6±2,1%, ИТ -55,2%±3,9%, ПОС - 34,1±1,9%, МОС„ - 32,6±3,5%,
> > > выд > > > 25 > >
МОС50 - 32,7±2,5%, МОС75 - 39±3,0%. Десять пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ получали терапию ß2-агонистами короткого действия по потребности, длительно действующие антихолинерги-ческие препараты в качестве постоянной терапии получали трое больных. Среди больных с тяжелой стадией ХОБЛ трое пациентов получали длительно действующие антихолинергические препараты и четверо пероральные глюкокортикоиды. При обострении ХОБЛ всем больным назначались антихолинергиче-ские препараты пролонгированного действия (тиотро-пия бромид), ß2-агонисты через небулайзер (сальбутамол в суточной дозе 10 мг), ингаляционные глюкокортикоиды (будесонид в суточной дозе 0,75-1 мг), антибиотикотерапия, бронхоскопическая санация бронхиального дерева, муколитическая терапия и т.д.
Третья контрольная группа включала 20 больных ХМЛ (10 мужчин и 10 женщин) без сопутствующей бронхолегочной патологии и фактора курения, средний возраст - 56±4,5 лет).
При диагностике «обострения» ХОБЛ учитывали: клинические признаки - увеличение продукции мокроты и ее гнойный характер, нарастание одышки, кашля, ухудшение аускультативной картины в легких, увеличение степени ограничения физической активности, частоты дыхания, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, повышение температуры тела; функциональные критерии ухудшения: ФВД при спирографии и пикфлуометрии; лабораторные при-
знаки воспаления: появление или увеличение лейкоцитоза и нейтрофилеза (при ХМЛ после достижения ПКГО), ускорение СОЭ, ухудшение показателей РаО2, РаСО2, рН; данные бронхоскопической картины (увеличение степени эндобронхита и интенсивности воспаления).
Функция внешнего дыхания (ФВД) оценивалась при помощи спирографа Fukuda (Япония).
Газовый состав венозной крови определялся на автоматическом газовом анализаторе AVL-995 Hb (Австрия). Анализировались следующие показатели: активность водородных ионов (pH); парциальное давление углекислого газа (pCO2); парциальное давление кислорода (pO2).
Рентгенологическое исследование органов грудной клетки включало полипозиционную крупнокадровую флюорографию или рентгенографию легких в двух проекциях, компьютерную томографию легких.
Диагностическая фибробронхоскопия выполнялась под местной анестезией 2% раствором лидокаина гидрохлорида, вводимого по стандартной методике. Использовались следующие модели бронхофиброскопов: BF - РЕ, BF - Р40, BF - Р60 (фирма «Olympus», Япония).
На аппаратах Aloka 650SSD (Япония) и Mindray С8 (Китай) проводили комплексное ультразвуковое исследование сердца в М-, В- и допплеровском режимах, использовали датчики с частотой 3,5 мГц, из парастернального и апикального доступов по стандартной методике, определяли параметры легочной, центральной гемодинамики: конечный диастолический размер правого желудочка (КДРПЖ), толщину миокарда передней стенки правого желудочка (ПЖ) в диастолу (ТМПСПЖ), конечно-диастолический объем ПЖ (КДОПЖ), конечно-систолический объем ПЖ (КСОПЖ), ударный индекс ПЖ (УИПЖ), сердечный индекс ПЖ (СИПЖ), фракцию выброса ПЖ (ФВПЖ), конечный систолический размер левого желудочка (ЛЖ) (КСРЛЖ), конечный диастолический размер ЛЖ (КДРЛЖ), толщину миокарда задней стенки ЛЖ в диастолу (ТМЗСЛЖ), конечно-диастолический объем ЛЖ (КДОЛЖ), конечно-систолический объем ЛЖ (КСОЛЖ), минутный объем кровообращения (МОЛЖ), ударный объем ЛЖ (УОЛЖ), ударный индекс ЛЖ (УИЛЖ), сердечный индекс ЛЖ (СИЛЖ), фракцию выброса ЛЖ (ФВЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖПД). По формуле А. Kita-batak^e et al. рассчитывали среднее давление в легочной артерии (СрДЛА). Нормой показателя СрДЛА считали 9-16 мм рт. ст., о легочной гипертен-зии говорили при повышении СрДЛА в условиях покоя более 20 мм рт. ст. [2]. Оценка диастолической функции миокарда правого и левого желудочков проводилась по анализу спектра транстрикуспидального и трансмитрального допплеровского потоков. Рассчитывали максимальную скорость кровотока в фазу раннего (быстрого) диастолического наполнения правого желу-
дочка (ЕТК), максимальную скорость кровотока во время систолы предсердий в фазу позднего диастоли-ческого наполнения правого желудочка (АТК), максимальную скорость кровотока в фазу раннего (быстрого) диастолического наполнения левого желудочка (ЕМК), максимальную скорость кровотока во время систолы предсердий в фазу позднего диастолического наполнения левого желудочка (АМК), отношение Е/А ПЖ и Е/А ЛЖ.
Статистический анализ полученного материала проводился на основе стандартных методов вариационной статистики. Для определения достоверности различий использовали непарный критерий t (Стью-дента). Для всех величин принимались во внимание уровни значимости (р) менее 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Основными клиническими проявлениями ХОБЛ у больных ХМЛ были одышка, кашель, выделение мокроты (слизисто-гнойного или гнойного характера), потливость, слабость, быстрая утомляемость, повышение температуры тела (табл. 1). У 8 пациентов отмечался постоянный кашель с выделением мокроты слизисто-гнойного или гнойного характера, двое отмечали ка-
Основные клинические про
шель в утренние часы. Одышку при физической нагрузке отмечали 6 больных, в покое - 4 пациента. Согласно модифицированного опросника MRS для оценки степени тяжести одышки [13] у одного пациента имела место легкая (1 степень), у пяти - средней тяжести (2 степень), у четырех - тяжелая (3 степень) одышка. Участие вспомогательной мускулатуры при дыхании диагностировано у 4 больных. Увеличение частоты дыхательных движений (ЧДД) отмечено у 8 пациентов. Все пациенты отмечали слабость и потливость. У 4 больных был отмечен легочный цианоз (табл. 1).
При проведении клинического, инструментальных и лабораторных исследований у всех пациентов была выявлена хроническая дыхательная недостаточность (ДН) - у 2 больных по обструктивному, у 2 - по ре-стриктивному, у 6 по смешанному типу. ДН I степени (появление одышки при повышенной нагрузке) выявлена у одного больного, II степени (появление одышки при обычной нагрузке) - у 5, III степени (одышка в покое) - у 4 человек. При проведении рентгенологического исследования эмфизема легких диагностирована у 8 больных, диффузный пневосклероз -у 7 пациентов.
Таблица 1
ения ХОБЛ у больных ХМЛ
Симптом 2 контрольная группа (n=20) Основная группа(n=10)
(ХОБЛ без гемобластоза) (ХОБЛ ассоциированная с ХМЛ)
Кашель 20 10
Одышка 20 10
Выделение мокроты: 20 10
1. Слизисто-гнойная 14 7
2. Гнойная 6 3
Увеличение ЧДД 14 8
Общая слабость 20 10
Потливость 20 10
Повышение Г 10 8
Быстрая утомляемость 20 5
Боли в мышцах грудной клетки и живота 6 4
Цианоз 8 4
Хрипы: 20 8
1. сухие 16 8
2. влажные, в нижних отделах легких 4 2
Жесткое дыхание 10 4
Ослабленное дыхание 10 6
Симптомы интоксикации 10 6
Похудание 1,5 10
Одышка, потливость, слабость, быстрая утомляемость, повышение температуры тела могут быть проявлением ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза. В данной группе больных бластный криз не зарегистрирован. Только у одного пациента констатирована фаза акселерации. У него имел место анемический синдром, оссалгии, миалгии, поэтому вышеуказанные симптомы могли быть как проявлением прогрессирующей стадии ХМЛ, так и ХОБЛ. У остальных 9 пациентов имела место хроническая фаза ХМЛ. Анемии у них либо не было (5 человек), либо диагностирована анемия легкой степени (снижение гемоглобина 114 - 100 г/л). Синдрома «опухолевой интоксикации», похудания, оссалгий, миалгий у них также не отмечалось. Селезенка была увеличена умеренно (нижний полюс пальпировался не более 3 см из под края реберной дуги). Поэтому у больных ХМЛ в хронической фазе одышку, потливость, слабость, утомляемость, повышение температуры тела расценивали только как проявление ХОБЛ.
У 2 пациентов имела место преимущественно эмфизематозная форма ХОБЛ. У них отмечалась выраженная одышка в покое и небольшой малопродуктивный кашель. У 2 человек - преимущественно бронхитическая форма, преобладал кашель с выделением мокроты. У 6 пациентов была диагностирована смешанная (сочетанная) форма ХОБЛ, кроме эмфиземы у них отмечался постоянный кашель с выделением значительного количества мокроты. У 4 больных отмечен выраженный цианоз.
При физикальном обследовании у 8 пациентов отмечалась эмфизематозная форма грудной клетки. Легочный перкуторный звук определялся у 2 больных, коробочный - у 8. При аускультации легких у 4 больных дыхание было жестким, у 6 равномерно ослабленным, вследствие наличия эмфиземы легких. У 8 человек выслушивались сухие свистящие хрипы, усиливающиеся при форсированном выдохе, у 2 - влажные хрипы в нижних отделах за счет скопления в просветах бронхов секрета. При аускультации сердца у 6 больных тоны были приглушены, вследствие наличия эмфиземы. У 3 человек выслушивался акцент II тона над легочной артерией. У 5 человек отмечалась нормокардия, у 5 - тахикардия различной степени выраженности.
Диагностическая бронхоскопия была проведена всем 10 больным с ХОБЛ при первичной диагностике ХМЛ. У 8 человек был выявлен двусторонний диффузный эндобронхит с ИВ II степени, у 2 - ИВ III степени.
Средние значения показателей ФВД, зарегистрированные при помощи спирографии у больных ХОБЛ (при ее стабильном течении) в сочетании с ХМЛ: ЖЕЛ - 53,4±2,8%, ОФВ1 - 51,5±2,8%, ИТ - 52,3±3,0%, ПО-С - 35,1±2,8%, МОС„ - 31,3±3,5%, МОС„ -
выд > > > 25 > > > 50
32,5±2,5%, МОС75 - 36,5±2,5%. Достоверных различий с аналогичными показателями у больных ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза (2-я контрольная группа)
не выявлено: ЖЕЛ - 54,2±2,7%, ОФВ; - 52,5±2,2%, ИТ
- 51,9±2,1%, ПОС - 36,7±2,7%, МОС„ - 33,5±2,5%,
> > > выд > > > 25 > >
МОС50 - 34,9±3,3%, МОС75 - 39,8±4,1%. У всех этих пациентов проба была отрицательной.
В среднем, в утреннее время показатели ПСВ, при проведении пикфлоуметрии, составляли 46±2,5% и в вечернее время - 51 ±3,1%. Изменения ПСВ в течение суток достоверно не превышали 5%. Не выявлено достоверных различий показателей ПСВ и ее суточных колебаний у больных основной и 2-й контрольной групп.
В соответствии с классификацией тяжести ХОБЛ GOLD (2011г.) в группе больных ХМЛ диагностировано 6 больных II стадии (среднетяжелая) и 4 больных III стадии (тяжелая). Во 2-й контрольной группе диагностировано 13 больных II и 7 больных III стадиями ХОБЛ, что в процентном отношении соответствовало больным основной группы.
Причинными факторами развития обострения ХОБЛ были ОРВИ и переохлаждение. Не отмечено влияние терапии иматинибом на развитие обострений ХОБЛ. Об угасании воспалительного процесса говорили по степени регрессии вышеперечисленных признаков. У данных пациентов различали легкую, среднюю, тяжелую степени обострения [14]. Крайне тяжелой и угрожающей степеней не регистрировали. Этиологическая структура возбудителей, выделенных из мокроты в патогенных титрах у больных ХОБЛ, ассоциированной с ХМЛ, была следующей: S. Pneumonia
- у 8, H. Influenza - у 3, S. Aureus - у 2, P Aeruginosa -у 2 пациентов. В группе больных ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза, в стадии обострения из мокроты выделяли: S. Pneumonia, H. Influenza, S. Aureus и M. Catarrhalis.
Результаты терапии иматинибом в течение 1,5 года: у всех 10 больных диагностирован ПКГО, у 9 - ПЦО, у 8 - БМО, в одном случае не удалось достичь даже БЦО (пациент в фазе акселерации).
При проведении спирографического исследования не отличались от таковых в начале исследования: ЖЕЛ
- 52,9±3,5%, ОФВ1 - 52,3±2,3%, ИТ - 54,2%±3,6%, ПОС - 32,5±2,6%, МОС„ - 32,2±3,0%, МОС,„ -
выд 25 50
33,9±2,7%, МОС75 - 38,9±2,8%.
Исследован газовый состав крови у больных ХОБЛ, протекающей на фоне ХМЛ и ХОБЛ без сопутствующего миелопролиферативного заболевания. В обеих группах отмечено снижение рО2, повышение pCO2, по сравнению с основной группой контроля. Показатели газового состава крови у больных ХОБЛ, ассоциированной с ХМЛ и ХОБЛ без гемобластоза (2 группа), не имели достоверных различий как при первичной диагностике ХМЛ, так и через 1,5 года после начала лечения ингибиторами тирозинкиназ (табл. 2).
Клинических проявлений декомпенсированного легочного сердца у больных ХОБЛ, ассоциированной с ХМЛ, выявлено не было. В то же время у всех 10 пациентов по данным ЭХО-КГ была диагностирована ле-
гочная гипертензия (умеренная, I степень). ТМПСПЖ достоверно отличалась от аналогичного показателя основной группы контроля и не имела различий со 2 контрольной группой. КДР, КДО, КСО правого желудочка также достоверно были повышены по сравнению с контролем и были такими же, как в группе пациентов с ХОБЛ без гемобластоза. В обеих группах ХОБЛ отмечено снижение фракции выброса ПЖ, выявлено снижение ЕТК, значительное повышение АТК и, соответственно, снижение отношения Е/АТК (р<0,001) (табл. 3). Таким образом, можно сделать заключение о том, что у больных ХМЛ, ассоциированного с ХОБЛ, имеют место легочная гипертензия и нарушение систолической и диастолической функции
правого желудочка, что можно трактовать как проявление компенсированного легочного сердца. Через 1,5 года после терапии иматинибом, при достижения ПКГО, ПЦО и БМО, ЭХО-КГ повторяли. Легочная ги-пертензия и значительные нарушения систолической и диастолической функции ПЖ сохранялись. Это позволило сделать вывод о том, что при ассоциации ХОБЛ и ХМЛ ведущая роль в развитии легочной гипертензии и систолической и диастолической дисфункции ПЖ принадлежит ХОБЛ. Тем более, что у больных ХМЛ без сопутствующего бронхообструктивного процесса, изменения вышеперечисленных параметров ЭХОКГ выражены в гораздо меньшей степени (табл. 3).
Таблица 2
Показатели газового состава крови у больных ХОБЛ на фоне ХМЛ и во второй контрольной группе
(М±m)
Показатель Основная группа(п=10) 1 контрольная группа(n=20) 2 контрольная группа (n=20)
рС02, мм рт. ст. 49,5±1,8; р<0,001, р2>0,05 44,1±5,5 53,2±1,7
р02, мм рт. ст. 24,58±1,5; р<0,001, р2>0,05 42,3±4,5 23,84±0,9
рН 7,37±0,008; р<0,001, р2>0,05 7,4±0,002 7,38±0,006
Примечание: р - достоверность различий: р1 - в сравнении с 1 контрольной группой; р2 - в сравнении со 2 контрольной группой.
Особенностью ХОБЛ при гемобластозах является значительное угнетение иммунитета, более тяжелое течение и замедленная динамика клинических синдромов [3, 4, 9]. Пятеро пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ получали терапию р2-агонистами короткого действия по потребности, длительно действующие антихолинергические препараты в качестве постоянной терапии получал только один больной. Среди больных с тяжелой стадией ХОБЛ двое пациентов получали р2-агонисты короткого действия и двое - длительно действующие антихолинергические препараты. Только один пациент с тяжелой стадией ХОБЛ получал пероральные глюкокортикоиды в дозе 10 мг в сутки. При обострении ХОБЛ всем больным назначались антихолинергические препараты пролонгированного действия (тиотропия бромид), р2-агонисты через небулайзер (сальбутамол в суточной дозе 10 мг), ингаляционные глюкокортикоиды (будесонид в суточной дозе 0,75-1 мг), антибиотикотерапия, бронхоскопическая санация бронхиального дерева, муколитическая терапия и т.д.
Динамика клинических проявлений обострения ХОБЛ при первичной диагностике ХМЛ сопоставлялась с изменениями этих показателей у больных ХОБЛ
без ХМЛ (2 контрольная группа) (табл. 4). Ввиду особенностей ХМЛ, для которого характерны лейкоцитоз и нейтрофилез в анализах крови, показатели количества лейкоцитов и нейтрофилов не учитывались при оценке степени тяжести и динамики клинических проявлений ХОБЛ в период обострения.
У больных ХОБЛ, ассоциированной с ХМЛ до достижения ремиссии, значительно дольше сохраняются одышка, выделение мокроты, слабость, ускоренное СОЭ в анализах крови. За исключением выделения мокроты все эти симптомы могут быть проявлением не только ХОБЛ, но и гемобластоза. Отмечена замедленная бронхоскопическая (восстановление предшествующей обострению степени интенсивности воспаления) и спирографическая (возвращение основных показателей к данным до обострения) динамика. Через 1,5 года после начала терапии иматинибом и достижения ПКГО, ПЦО и БМО, при обострении ХОБЛ у больных ХМЛ, вновь сравнивали динамику основных клинических симптомов обострения бронхообструктивного процесса с динамикой основных проявлений ХОБЛ во 2 контрольной группе. Существенных различий регрессии основных клинических симптомов обострения ХОБЛ в обеих группах не отмечено (табл. 4).
Таблица 3
Показатели легочной гемодинамики у больных ХМЛ в сочетании с ХОБЛ (М±m)
Показатель 1 контрольная группа (п=20) 2 контрольная группа (п=20) 3 контрольная группа (п=20) Основная группа(п=10)
Первичная диагностика Через 1,5 года терапии иматинибом Первичная диагностика (п=25) Через 1,5 года терапии иматинибом
СрДЛА, мм рт.ст. 14,99±0,61 28,5±1,2 р:<0,001 15,1±0,42 р2<0,001 15,0±0,12 28,7±1,2 р:<0,001 р3<0,001 28,4±1,3 р:<0,001 р^0,001
ТМЖпж, см 0,38±0,01 0,61±0,03 р1<0,001 0,5±0,02 р1<0,001 р2<0,01 0,47±0,05 0,62±0,04 р1<0,001 р3<0,05 0,61±0,02 р1<0,001 р^0,001
см 2,29±0,14 2,8±0,03 р1<0,01 2,6±0,05 р2<0,01 2,46±0,05 2,82±0,03 р1<0,01 р3<0,001 2,78±0,01 р1<0,01 р5<0,001
КДО№ мл 111,7±3,65 132,5±2,9 р:<0,001 113±1,0 р2<0,001 113±2,07 132,6±4,5 р:<0,001 р3<0,001 132±2,5 р<0,001 р^0,001
КСОПЖ, мл 44,5±2,66 63,5±2,6 р:<0,001 43,3±0,48 р2<0,001 43,5±0,66 63,6±2,5 р:<0,001 р^0,001 63±2,5 р:<0,001 р^0,001
УИ J ПЖ' мл/м2 40,0±1,8 37±1,5 41,2±1,25 41,1±0,58 38±1,5 37,4±1,6 р5<0,05
СИПЖ' л/мин/м2 3,0±0,06 3,0±0,015 3,06±0,25 3,11±0,02 3,1±0,05 3,0±0,02 р5<0,001
ФВ ПЖ % 59,7±1,68 51±1,5 р<0,01 56,7±0,8 р2<0,05 60,1±0,93 р4<0,001 50±1,7 р3<0,05 50±1,5 р1<0,01 р5<0,001
ЕТК, м/с 0,57±0,02 0,46±0,04 р1<0,05 0,48±0,04 0,5±0,03 р4<0,01 0,45±0,02 р1<0,05 р3<0,001 0,46±0,05 р1<0,05
АТК, м/с 0,35±0,03 0,49±0,02 р:<0,001 0,4±0,03 р2<0,01 0,39±0,02 р4<0,001 0,45±0,02 р:<0,001 р^0,001 0,45±0,05 р:<0,001
Е / А 1,62±0,05 1,2±0,06 р1<0,05 1,28±0,09 р1<0,01 1,35±0,13 р4<0,05 0,9±0,02 р1<0,05 р3<0,05 1,0±0,03 р1<0,01 р5<0,01
Примечание: р1 - достоверность различий показателей в сравнении с 1 контрольной группой; р2 - со 2 контрольной группой; р3 - между группами больных ХМЛ в ассоциации с ХОБЛ и без нее при первичной диагностике заболевания; р4 - между показателями больных ХМЛ через 1,5 года терапии иматинибом; р5 - между показателями больных ХМЛ в ассоциации с ХОБЛ и без нее через 1,5 года терапии иматинибом.
Таблица 4
Динамика основных клинических симптомов обострения ХОБЛ у больных ХМЛ (М±m)
Симптом / проявление Длительность сохранения симптома (дни)
2 контрольная группа(n=20) Основная группа (n=10) (до достижения клинико-гематологической ремиссии ХМЛ) Основная группа (n=10) (при достижении ПКГО, ПЦО и БМО ХМЛ)
Кашель 11,9±1,8 14,2±2,0 12,1±1,7
Одышка 2,7±0,5 5,1±0,9; р1<0,05 3,0±0,4; р2<0,05
Выделение мокроты 8,5±1,5 12,8±1,2; р1<0,05 8,8±1,0; р2<0,05
Хрипы 7,0±1,0 7,2±1,1 7,2±1,1; р2>0,05
Слабость 6,2±0,9 11,3±1,2; р1<0,01 6,3±1,1; р1>0,01, р2<0,01
Потливость 6,9±1,0 7,9±1,3 7,1±1,2
Повышение температуры 5,2±0,9 6,8±1,3 6,6±1,3
Повышение СОЭ 13,0±1,1 18,9±1,2; р1<0,01 14,0±1,3; р2<0,01
Бронхоскопическая динамика 14,0±1,2 17,7±1,2; р^0,05 14,4±1,3
Спирографическая динамика 15,5±1,3 20,2±1,4; р^0,05 16,0±1,1; р2<0,05
Примечание: р! - достоверность различий показателя в сравнении с контрольной группой; р2 - между данными больных основной группы при первичной диагностике гемобластоза и через 1,5 мес. терапии ХМЛ иматинибом.
Выводы
1.Течение ХОБЛ на фоне ХМЛ утяжеляется и характеризуется прогрессированием легочной гипертен-зии, нарушением гемодинамики малого круга кровообращения, систолической и диастолической дисфункцией правого желудочка.
2. При достижении ПЦО и БМО динамика основных клинических проявлений ХОБЛ у больных ХМЛ не отличается от динамики соответствующих симптомов у больных ХОБЛ без гемобластоза.
3. Наличие сопутствующего заболевания - ХОБЛ и ее лечение не оказывает значительного влияния на течение ХМЛ и современную терапию ингибиторами тирозинкиназ.
4. Не отмечено влияние терапии иматинибом на развитие обострений ХОБЛ. Обострениям бронхоле-
ЛИТЕРАТУРА
гочной патологии предшествовали ОРВИ и переохлаждения.
4. Таким образом, сочетание ХМЛ и ХОБЛ не требует какой либо коррекции терапии обоих заболеваний, и их лечение при коморбидности может проводиться в полном объеме в соответствии с протоколами.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
Исследование проводилось без участия спонсоров
This study was not sponsored.
1. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. СПб.; М.: Литтерра, 2016. 298 с.
2. Авдеев С.Н. Легочная гипертензия и артериальная легочная гипертензия: что нового? // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2011. № 2. С. 5-11.
3. Войцеховский В.В., Заболотских Т.В., Григоренко А.А., Филатова Е.А. Бронхолегочные осложнения хронических лейкозов. Благовещенск:ДальГАУ, 2019. 167 с.
4. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С. Современные аспекты диагностики и лечения множественной миеломы // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2006. № 4. С.18-22.
5. Волкова М. А. Хронический миелолейкоз: вчера, сегодня, завтра. К 165-летию первого описания // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2010. Т.3, №4. С.317-326.
6. Гематология: национальное руководство / под ред. О.А.Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 776 с.
7. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. 2-е изд. / под ред. М.А.Волковой. М.: Медицина, 2007. 1120 с.
8. Ландышев Ю.С., Филиппова И.С., Войцеховский В.В., Есенин В.В., Скрипкина Н.С., Есенина Т.В., Косова Е.М., Городович С.Н. Эпидемиологические исследования хронического лимфолейкоза в Амурской области // Дальневосточный медицинский журнал. 2006. №4. С.51-54.
9. Манаков Л.Г., Колосов В.П. Динамика и региональные градиенты заболеваемости населения болезнями органов дыхания на территории Дальневосточного федерального округа // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018. Вып. 69. С. 8-18. doi: 10.12737/article_5b9600fc7d8ed9.21787502
10. Программное лечение заболеваний системы крови / под ред. В.Г. Савченко М.: Практика, 2018. Т.2. 1256 с.
11. Респираторная медицина: руководство в 3-х т. / под ред. А. Г. Чучалина. М.: Литерра, 2017. Т.1. 640 с.
12. Руководство по гематологии: в 3-х т. / под ред. А.И.Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2002. Т.1. 280 с.
13. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А., Челышева Е.Ю., Ломаиа Е.Г., Морозова Е.В., Голенков А.К., Поспелова Т.И., Шухов О.А., Фоминых М.С., Гусарова Г.А., Кузьмина Л.А., Абдуллаев А.О., Мартынкевич И.С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза //Клиническая онкогематоло-гия. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2107. Т. 10, №3. С.294-316.
14. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Update 2011. URL: http://goldcopd.org.
15. Kulikov S.M., Turkina A.G., Kulikovsky A., Lazareva O., Kutsev S., Lomaia E., Zaritskey A., Golenkov A., Pospe-lova T., Satokhin Y., Konstantinova T., Parovichnikova E.N., Savchenko VG. Social parameters are independent predictors for survival in chronic myeloid leukemia // Blood. 2018. Vol.132, Suppl. 1. P. 1735.
REFERENCES
1. Abdulkadyrov K.M., Shuvaev VA., Martynkevich I.S. Myeloproliferative neoplasms. St.Petersburg; Moscow: Lit-terra; 2016 (in Russian).
2. Avdeev S.N. Pulmonary hypertension and arterial pulmonary hypertension: what's new? Atmosfera. Pul'monologiya i allergologiya 2011; 2:5-11 (in Russian).
3. Voytsekhovskiy VV., Zabolotskikh T.V., Grigorenko A.A., Filatova E.A. Bronchopulmonary complications of chronic leukemia. Blagoveshhensk: Dal'GAU; 2019 (in Russian).
4. Voytsekhovskiy V. V, Landyshev Yu.S. Modern aspects of the diagnosis and treatment of multiple myeloma. Novye Sankt-Peterburgskie vrachebnye vedomosti 2006; 4:18-22 (in Russian).
5. Volkova M.A. Chronic myelogenous leukemia: yesterday, today, tomorrow. 165 years from the first description. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika 2010; 3(4):317-326 (in Russian).
6. Rukavitsyn O.A., editor. Hematology: National Guidelines. Moscow: GEOTAR-Media; 2015 (in Russian).
7. Volkova M.A., editor. Clinical oncohematology. Moscow: Meditsina; 2007 (in Russian).
8. Landishev Y.S., Filippova I.S., Voycekhovsky V.V., Esenin V.V., Skripkina N.S., Esenina T.V, Kosova E.M., Goro-dovich S.N. Epidemiological analysis of chronic lymphocyte leukemia in the Amur Region. Dal'nevostochnyy meditsinskiy zhurnal 2006; 4:51-54 (in Russian).
9. Manakov L.G., Kolosov V.P. Dynamics and regional gradients of respiratory disease morbidity of population in the Far Eastern federal district. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2018; 69:8-18 (in Russian). doi: 10.12737/article_5b9600fc7d8ed9.21787502
10. Savchenko V.G., editor. Programmed treatment of diseases of the blood system. Moscow: Praktika; 2018 (in Russian).
11. Chuchalin A.G., editor. Respiratory medicine. Moscow: Literra; 2017 (in Russian).
12. Vorobiev A.I., editor. Hematology. Moscow: N'yudiamed; Vol.1. 2002 (in Russian).
13. Turkina A.G., Zaritskiy A.Yu., Shuvaev VA., Chelysheva E.Yu., Lomaia E.G., Morozova E.V., Golenkov A.K., Pospelova T.I., Shukhov O.A., Fominykh M.S., Gusarova G.A., Kuz'mina L.A., Abdullaev A.O., Martynkevich I.S. Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika 2017; 10(3):294-316 (in Russian).
14. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Update 2011. Available at: http://goldcopd.org.
15. Kulikov S.M., Turkina AG, Kulikovsky A., Lazareva O., Kutsev S., Lomaia E., Zaritskey A., Golenkov A., Pospelova T., Satokhin Y., Konstantinova T., Parovichnikova E.N. Savchenko V.G. Social parameters are independent predictors for survival in chronic myeloid leukemia. Blood 2018; 132(Suppl.1):1735.
Информация об авторах:
Валерий Владимирович Войцеховский, д-р мед. наук, доцент, зав. кафедрой госпитальной терапии с курсом фармакологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; е-mail: voitsehovsckij@yandex.ru
Author information:
Valeriy V. Voytsekhovskiy, MD, PhD, D.Sc. (Med.), Associate Professor, Head of Department of Hospital Therapy with Pharmacology Course, Amur State Medical Academy; e-mail: voitsehovsckij@yandex.ru
Татьяна Владимировна Заболотских, д-р мед. наук, профессор, ректор Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; е-mail: amurSMA@amurSMA.su
Екатерина Александровна Филатова, канд. мед. наук, врач гематологического отделения, Государственное автономное учреждение здравоохранения Амурской области «Амурская областная клиническая больница»; е-mail: ekaterina.gladun.86@mail.ru
Алексей Александрович Григоренко, д-р мед. наук, профессор, зав. морфологической лабораторией, Государственное автономное учреждение здравоохранения Амурской области «Амурский областной онкологический диспансер»; e-mail: onko2@bk.ru
Николай Дмитриевич Гоборов, канд. мед. наук, ассистент кафедры госпитальной терапии с курсом фармакологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Поступила 04.09.2019 Принята к печати 24.10.2019
Tat'yana V. Zabolotskikh, MD, PhD, D.Sc. (Med.), Professor, Rector of the Amur State Medical Academy; e-mail: amurSMA@amurSMA.su
Ekaterina A. Filatova, MD, PhD (Med.), Hematologist, Amur Regional Clinical Hospital; e-mail: ekaterina.gladun.86@mail.ru
Aleksey A. Grigorenko, MD, PhD, D.Sc. (Med.), Professor, Head of Department of Morphology, Amur Regional Oncological Dispensary; e-mail: onko2@bk.ru
Nikolay D. Goborov, MD, PhD (Med.), Assistant of Department of Hospital Therapy with Pharmacology Course, Amur State Medical Academy.
Received September 04, 2019 Accepted October 24, 2019
