CC BY
94Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин
Рожинская Л. Я., Гиниятуллина Е. Н., Дзеранова Л. К.
Пролактиномы — наиболее распространенные опухоли гипоталамо-гипофизарной системы. У мужчин пролактиномы на протяжении многих лет могут не иметь отчетливых клинических проявлений. Поэтому заболевание поздно диагностируется и уже при первом обращении к врачу у больных часто выявляются макроаденомы, признаки компрессии парагипофизарных структур головного мозга, гипогонадотропный гипогонадизм и бесплодие. Своевременная диагностика, выявление осложнений и адекватная первичная медикаментозная терапия пролак-тин-секретирующих опухолей гипофиза у мужчин являются важнейшими задачами в нейроэндокринологии и смежных областях медицины. Первичная медикаментозная терапия в большинстве случаев позволяет восстановить копулятивную функцию и репродуктивную систему, уменьшить размеры опухоли.
Ключевые слова: гиперпролактинемия, ГП, мужчины, гипогонадизм, каберголин, пролактинома.
The peculiarities of clinical symptomatology, diagnosis and treatment of hyperprolactinemia syndrome in men
Rozhinskaya L. Ya., Giniyatullina E. N., Dzeranova L. K.
Prolactinomas are the most widespread type of tumors in the pituitary-hypothalamic area. In men prolactinomas can for many years have no clear clinical manifestations; consequently the disease is diagnosed at a late stage and as early as at the first reference to a doctor the patients have macroadenomas, signs of parapituitary structures compression, hypogonadotropic hypogonadism and sterility. Timely diagnosis, detection of complications and an appropriate primary drug therapy of prolactin-secreting pituitary tumors in men are highly important tasks in neuroendocrinology and in related branches of medicine. Primary drug therapy allows in most cases to restore the copulative function and the reproductive system, as well as to reduce the size of the tumor.
Key words: hyperprolactinemia, men, hypogonadism, cabergoline, prolactinoma.
Гиперпролактинемия (ГП) является одной из ведущих причин как женского, так и мужского бесплодия эндокринного генеза. У женщин с повышенной концентрацией пролактина (Прл) связано до 30% случаев бесплодия, у мужчин — около 15% [1]. Вопросы диагностики, клинической симптоматики и лечения ГП у женщин разработаны достаточно полно, но в отношении мужчин они остаются противоречивыми и обсуждаемыми.
Роль пролактина в мужском организме в норме и при гиперпролактинемии
Распространенность ГП в общей популяции составляет 0,5% у женщин и 0,07% у мужчин [14]. Наибольшая частота ГП отмечается у женщин 25-40 лет. Таким образом, врач-эндокринолог в повседневной практике значительно чаще сталкивается с проблемой ГП у женщин репродуктивного возраста.
В отличие от женщин, у мужчин уровень Прл в течение нескольких лет может быть повышенным без проявления симптомов заболевания. В результате средний возраст диагностики ГП у мужчин может на 10 лет превышать возраст выявления заболевания у женщин [23, 37].
Роль Прл в мужском организме долгое время оставалась неизвестной. Прл является функциональным модулятором гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и у большинства млекопитающих воздействует непосредственно на тести-кулы. В исследованиях на животных было показано, что нормальные уровни Прл необходимы для осуществления правильной работы тестикул, а также для роста и развития половых органов [39].
В физиологических условиях Прл потенцирует действие лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), направленное на восстановление и поддержание сперматогенеза. В норме в яичках Прл связывается со специфическими рецепторами в клетках Лейдига: он оказывает прямое стимулирующее действие на количест-
во рецепторов ЛГ в них, модулируя тем самым стероидогенез, и опосредованно влияет на гормональную регуляцию сперматогенеза. Он также увеличивает массу яичек и семенных канальцев, усиливает обменные процессы в яичке.
Прл тормозит образование дигидротестостерона из тестостерона в предстательной железе за счет торможения активности 5а-редуктазы. В результате изменяется обмен андрогенов, что приводит к изменению регуляции процессов развития, роста и дифференциации клеток предстательной железы [8]. Он связывается на клеточных мембранах сперматозоидов, тем самым регулируя их подвижность и энергетический метаболизм [25]. Прл влияет на углеводный обмен в сперматозоидах, способствует образованию циклического аденозинмонофосфата, окислению глюкозы и повышению активности мальтазы. В семенных пузырьках он выполняет роль ионофора кальция, который увеличивает подвижность сперматозоидов после эякуляции.
При ГП у мужчин некоторые аспекты патогенеза тех или иных симптомов остаются неясными. Так, например, в физиологических условиях при резком повышении концентрации Прл в сыворотке крови у мужчин может усилиться секреция тестостерона. Предполагают, что связанный со сном пик секреции тестостерона у мужчин частично обусловлен увеличением содержания Прл в плазме крови. Кратковременная стимуляция секреции Прл сульпиридом, метоклопрамидом и тиреотропин-рилизинг-гормоном повышает концентрацию тестостерона и 17-оксипрогестерона в крови и усиливает продукцию тестостерона в ответ на стимуляцию хорионическим гонадотропином [22].
При хронической ГП в результате подавления пульса-торного выделения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и, следовательно, гонадотропной секреции снижаются уровни тестостерона. Имеются предположения о снижении секреции ЛГ при хронической ГП, прежде всего вследствие сокращения в гипофизе количества рецепторов ГнРГ и умень-
шения частоты и амплитуды пульсации ЛГ. Тем не менее рядом авторов доказано, что в некоторых случаях при ГП имеются клинические признаки гипогонадизма, несмотря на нормальные уровни гонадотропинов и тестостерона [11]. Это объясняется возможной редукцией конверсии тестостерона в дигидротестостерон в результате блокады 5а-редукта-зы повышенными уровнями Прл. Установлено отсутствие увеличения уровня дигидротестостерона после назначения хорионического гонадотропина мужчинам, находящимся на лечении сульпиридом, несмотря на значительный рост уровня тестостерона [11].
Предполагается, что непосредственно истощение дофамина в дофаминергических нейронах может играть главную роль в мужском копулятивном поведении, особенно в ослаблении либидо, сопутствующем ГП [11].
Клиническая симптоматика
Как у женщин, так и у мужчин основная роль Прл состоит в регуляции репродуктивной функции; хроническое повышение его уровня, как правило, приводит к нарушениям репродуктивной системы — формированию синдрома гипо-гонадизма.
В клинической практике наиболее частой причиной ГП у мужчин и женщин являются пролактин-секретирующие опухоли гипофиза, которые преобладают среди всех опухолей гипоталамо-гипофизарной области и составляют до 45% среди аденом гипофиза [4]. Они встречаются в 6-10 случаях на 1 млн населения в год [10].
Известно, что если при анализе всех форм ГП пролактиномы в 7-10 раз чаще отмечаются у женщин, чем у мужчин, то при оценке именно опухолевого генеза структура заболеваемости имеет ряд отличий: более частое выявление макро-пролактином у мужчин, более высокие уровни Прл, большая выраженность осложнений заболевания [3]. В зависимости от диаметра выделяют микро- (< 1 см) и макроаденомы (> 1 см) [5]. При достижении размера 4 см и более опухоль расценивают как гигантскую. Следует отметить, что по характеру роста выделяют также инвазивные аденомы — при распространении их в кавернозные синусы и обрастании внутренней сонной артерии. В целом микроаденомы составляют до 90% пролактином. У женщин соотношение микро- и макроаденом, по различным данным, достигает 10 : 1, в то время как у мужчин частота микро- и макроаденом примерно одинакова [18, 33].
Нарушения сексуальной функции являются основными клиническими проявлениями ГП различного генеза у мужчин и у женщин. Сексуальные расстройства у мужчин включают эректильную дисфункцию (ЭД), нарушение эякуляции, оргазма и снижение сексуального интереса/влечения. К клиническим проявлениям заболевания относятся также уменьшение вторичных половых признаков, бесплодие, гинекомастия.
Причины ЭД могут быть различными. Известно, что 30-50% случаев ЭД имеют органическую природу, причем сосудистый компонент ЭД гораздо более распространен, чем другие факторы (неврологический, эндокринный, урологический, ятрогенный, фармакологический, наличие системных заболеваний). Синдром ГП является одной из эндокринных причин ЭД. Различные авторы часто связывают наличие повышенного уровня Прл с достаточно низким уровнем тестостерона [19, 22]. В работе .]. Buvat и соавт. ГП была выявлена у 27 из 850 мужчин с ЭД и у 13 из 124 мужчин с преждевременной
эякуляцией [7]. О высокой (19,3%) частоте ГП среди мужчин с половыми расстройствами сообщается в работе .]. М. Gra-feille и соавт. [16].
Одним из важных клинических признаков дефицита андрогенов является снижение полового влечения. Как правило, пациенты со сниженным уровнем тестостерона представляют собой отдельную и достаточно специфичную группу, которая не ищет активной медицинской помощи по поводу имеющейся у них ЭД, поскольку снижение уровня андрогенов приводит и к снижению либидо и у таких пациентов в значительном проценте случаев нет «сексуальной мотивации» [35].
На расстройства сексуального интереса/влечения у мужчин в сопоставлении с таковыми у женщин редко обращают внимание при эпидемиологических исследованиях, однако достаточно часто их выявляют в клинической практике [21].
Прл может быть вовлечен в регуляцию полового поведения. Так, А. ПссагеШ и соавт. изучали влияние связанных с ночным сном эрекций и пинеальной реакции на визуальную эротическую стимуляцию. В исследование были включены 13 мужчин с выраженным гипогонадизмом (группа 1, тестостерон < 1,4 нг/мл), 10 мужчин с умеренным гипогона-дизмом (группа 2, тестостерон — 2-3,5 нг/мл), 9 мужчин с выраженной ГП и умеренным гипогонадизмом (группа 3) и 12 здоровых мужчин (группа 4). Основными жалобами были снижение или отсутствие либидо и эректильная дисфункция. В результате исследования выявлено значительное нарушение ночных эрекций в группе 1 по сравнению с любой другой группой при отсутствии каких-либо различий между группами 2, 3 и 4. Пинеальная реакция на визуальную эротическую стимуляцию в четырех группах существенно не различалась, но в первой группе была ниже, чем в четвертой. Эти данные подтверждают, что ночные эрекции являются андроген-зависимыми, но предполагают также, что для тестостерона имеется два порога чувствительности: первый — порог, ниже которого снижается либидо с нормальными ночными эрекциями, и второй — более низкий порог, когда нарушаются и ночные эрекции. ГП не влияет на ночные эрекции или пинеальную реакцию на визуальную эротическую стимуляцию. Предполагают, что ее эффект в отношении полового поведения является следствием модуляции психологического статуса пациента [30].
По данным Г. И. Козлова, для пациентов с пролактиномой, у которых заболевание возникло после пубертата, характерно резкое снижение либидо вплоть до полной его потери. Наблюдаются резкое ослабление эрекций, исчезновение эякуляций и оргазма, уменьшение оволосения на лице и теле. Нередко эякуляция не наступает ни при каких обстоятельствах, так же как в случаях резко выраженного гипо-гонадизма и анорхизма, и, как правило, без лечения эякулят удается получить только после вибромассажа. Но, несмотря на отсутствие либидо, часть (40%) пациентов сохраняют способность вызывать адекватные эрекции дополнительными воздействиями на эрогенные зоны, благодаря чему они могут проводить половые акты. Это свидетельствует о наибольшей устойчивости эрекционной составляющей копулятивного цикла [2].
При ретроспективном изучении 53 взрослых мужчин с пролактин-секретирующими аденомами гипофиза и идио-патической ГП у 57% пациентов доминировали эндокринные клинические симптомы (снижение или отсутствие либидо/
потенции — 47%, гинекомастия — 6%, галакторея — 2%, редкий рост волос на лице — 2%) [42].
Распространенность расстройств эякуляции была изучена в нескольких эпидемиологических исследованиях. Она была наиболее высокой в исследовании NHSLS, проводимом в США: 31% у мужчин в возрасте 18-59 лет [21]. Такой процент встречаемости может быть объяснен тем, что на вопрос о наличии преждевременной эякуляции существовал ответ «да» либо «нет». Распространенность расстройств эякуляции в европейских исследованиях с использованием шкал была значительно ниже — в пределах между 14 и 31%.
Данные по распространенности нарушений оргазма малочисленны. В исследовании NHSLS 8% мужчин независимо от возраста сообщили о неспособности достичь оргазма [21]. В исследовании, проведенном в Исландии, менее 1% мужчин в возрасте 55-57 лет отметили расстройства оргазма. Французскими исследователями распространенность нарушений оргазма у мужчин выявлена у 7% опрошенных [9].
Доля сексуальных расстройств у мужчин в связи с нейроэндокринными заболеваниями (нарушениями секреции Прл, ЛГ и ФСГ) составляет, по данным ряда авторов, от 1 до 14%. Однако исследований по распространенности сексуальных нарушений у мужчин с ГП в научной литературе немного, и оценить встречаемость этих расстройств у данной категории больных затруднительно.
Галакторея у мужчин отмечается достаточно редко (0,5-8% случаев), что может быть связано с отсутствием предшествующей стимуляции грудных желез эстрогенами. К гинекомастии могут приводить нарушения, вызывающие увеличение соотношения эстроген/андроген. Кроме того, у больных ГП гинекомастия может быть следствием вторичного гипогона-дизма [13].
Известно, что Прл регулирует также процессы развития, роста и дифференциации клеток предстательной железы. Эксперименты in vivo показали, что он оказывает тестосте-рон-независимый эффект на рост и функцию простаты [8]. На экспериментальных моделях была продемонстрирована корреляция высокого уровня Прл с развитием гипертрофии предстательной железы. A. CoLao и соавт. проведено двухлетнее исследование мужчин в возрасте 20-30 лет с про-лактиномами, показавшее отсутствие каких-либо изменений в объеме простаты мужчин в сравнении с таковым в контрольной группе. Это исследование позволило заключить, что наблюдающееся в некоторых случаях увеличение объема простаты при ГП у мужчин вызвано не Прл perse, а скорее снижением уровней тестостерона и дигидротестостерона, которое часто сопутствует ГП [31].
У большинства мужчин с пролактиномой первое посещение врача бывает вызвано снижением остроты зрения и/или ограничением полей зрения, т. е. имеет место диагностика ГП на стадии зрительных нарушений. У женщин заболевание выявляется раньше. Возможно, это связано с тем, что у женщин имеется более объективная симптоматика — нарушение менструального цикла, — которая в более ранние сроки приводит их к гинекологу. Мужчины же не обращаются вовремя к врачу из-за большей субъективности клинической симптоматики. Снижение полового влечения и потенции пациенты относят к возрастным изменениям. Некоторые больные молодого и среднего возраста на ранних стадиях заболевания не обращаются за медицинской помощью в силу наличия сла-
бого типа половой конституции, психопатологических черт характера; иногда, при отсутствии сексуальной мотивации, их приводят или заставляют обследоваться партнерши. Нередко имеет место ошибочная диагностика — пациенты подолгу лечатся у сексопатологов и урологов по поводу импотенции и у офтальмологов в связи с различными заболеваниями, ассоциированными со зрительными нарушениями (атрофией зрительного нерва, хориоретинитом, невритом зрительного нерва, оптохиазмальным арахноидитом, ретробульбарным невритом) [18].
Таким образом, многочисленные исследователи установили, что у мужчин ГП сочетается с симптомами гипогонадизма, потерей либидо, ЭД, бесплодием, гинекомастией и галакто-реей. Могут отмечаться также женский тип распределения подкожной жировой клетчатки, размягчение и уменьшение объема яичек, тяжелые и упорные головные боли.
Диагностика
В августе 2006 г. были опубликованы практические рекомендации по диагностике и лечению синдрома ГП: Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas [17]. Авторы предложили алгоритм диагностики пролактином.
У пациентов с клинической симптоматикой ГП и периодическим повышением уровня Прл прежде всего необходимо исключить вторичные причины ГП. Важны тщательный сбор анамнеза, физикальное обследование, оценка функции печени и почек, определение уровня тиреотропного гормона. После проведения вышеперечисленных обследований рекомендовано определять базальный уровень Прл.
Показаниями к определению уровня Прл в сыворотке крови у мужчин являются снижение либидо и потенции, бесплодие, галакторея, задержка полового развития у мальчиков, а также любое образование гипоталамо-гипофизарной области, выявленное при МРТ или КТ, и состояние после операции по поводу любого образования гипоталамо-гипофи-зарной области. ГП, выявленная при обследовании, требует дальнейших диагностических шагов.
При установлении повышенного уровня Прл необходимо в первую очередь исключить феномен макропролактине-мии (МП), поскольку основная форма Прл, циркулирующего в крови, представляет собой полипептидную цепочку с молекулярной массой 23 кДа. Помимо этой преобладающей мономерной формы Прл (монПрл), формирующей основной (85%) пул циркулирующего в крови гормона, существует Прл с большей молекулярной массой — высокомолекулярный Прл: big-Прл с молекулярной массой 50 кДа; big-big- (или макро-) Прл с молекулярной массой 150-170 кДа.
Подозрение на наличие феномена МП обоснованно, если содержание макроПрл, определенное при помощи метода гель-фильтрационной хроматографии, достигает 30-60%. В отношении метода полиэтиленгликоль-преципитации принят порог 60% [27]. Таким образом, феномен МП исключается при содержании макроПрл менее 40%. Особенностью клинической картины феномена МП является несоответствие между симптомами ГП и уровнем общего Прл сыворотки крови [20]. Считается, что макроПрл не оказывает непосредственного повреждающего влияния на функцию репродуктивной системы. При значительной ГП с преобладанием макроПрл абсолютное содержание монПрл может существенно превышать норму, что является причиной развития клинической симпто-
матики. Кроме того, в ряде случаев обследование пациентов показывает, что МП может встречаться на фоне имеющихся нарушений репродуктивной системы. S. УаИейе-КаБК и соавт. при исследовании 106 пациентов с МП отметили у 50% мужчин ЭД и снижение либидо на фоне нормального содержания тестостерона крови [26].
Диагностика гиперпролактинемического гипогонадизма у мужчин в первую очередь включает определение уровня тестостерона. Однако единого мнения о том, что следует считать нормальными показателями уровня общего тестостерона, нет. Различными авторами нижняя граница указывается в диапазоне от 7 до 12 нмоль/л. Так, в исследовании .]. S. Тепотег сообщается, что диагноз гипогонадизма может быть установлен при уровне тестостерона ниже 7 нмоль/л, а значения от 7 до 12 нмоль/л являются пограничными [38].
При наличии макроаденомы гипофиза необходимо уточнить влияние опухоли на оптико-хиазмальную область, для чего проводится периметрия. Опухоли, распространяющиеся за пределы турецкого седла вверх, могут сдавливать перекрест зрительных нервов. Вначале это проявляется битемпоральной верхнеквадрантной гемианопсией, в более запущенных случаях отмечается полная битемпоральная гемианопсия. Крупные опухоли могут приводить к полной слепоте. В клинике границы полей зрения обычно исследуют приблизительно, но существует ряд методов их более точного определения с помощью компьютерной периметрии [41].
При длительной хронической ГП необходимо оценивать состояние костной системы для диагностики остеопороза.
Лечение
Лечение ГП как у женщин, так и у мужчин направлено на достижение нормальной концентрации Прл, восстановление фертильности и нарушенных половых функций, а при наличии пролактиномы — на уменьшение массы опухоли.
Хирургическое лечение
Хирургическое воздействие являлось основным способом лечения пролактином до середины 1980-х гг., когда в клинической практике появился бромокриптин и была доказана его эффективность при терапии этих опухолей. В настоящее время хирургическое лечение пролактин-секретирующих аденом применяют при резистентности к терапии агонистами дофамина либо при больших опухолях, приводящих к зрительным расстройствам.
Стандартным методом является транссфеноидальная, трансназальная аденомэктомия. Краниотомия в настоящее время используется редко, показаниями к ее проведению могут быть:
• невозможность проведения транссфеноидальной аде-номэктомии из-за расположения опухоли;
• наличие гигантских и инвазивных опухолей с супра-, параселлярным или с необычным интракраниальным распространением.
Хирургическое лечение гигантских и агрессивных пролактином не всегда эффективно независимо от используемой хирургической техники или опыта нейрохирурга. Поэтому целью оперативного вмешательства в таких случаях является уменьшение объема опухоли и симптомов, связанных с масс-эффектом [24].
В исходе хирургического лечения пролактином после достижения нормопролактинемии в значительном числе
случаев восстанавливаются половая и репродуктивная функции. Часто они нормализуются даже при незначительно повышенных уровнях Прл, но поскольку у таких пациентов высок риск повторного развития синдрома ГП, их нельзя считать окончательно излеченными. У пациентов с макроаденомами гипопитуитаризм может развиться до или во время оперативного вмешательства. При анализе состояния 36 пациентов с макропролактиномами и нормальной дооперационной гипофизарной функцией только у 78% была выявлена сохранная гонадная функция. Ни у одного из пациентов с дооперационным гипопитуитаризмом не было улучшения после хирургического лечения [28].
Одна из самых спорных проблем хирургического лечения пролактином — рецидивирование пролактин-секретиру-ющих аденом гипофиза у пациентов, перенесших оперативное удаление опухоли. Процент рецидивов, по различным данным, колеблется в пределах от 0 до 50% [40]. Отчасти это отражает различия уровней нейрохирургической помощи и затрудняет оценку течения заболевания после операции.
При частоте наступления ремиссии 74,7% и рецидиви-ровании в 18,2% случаев полная длительная хирургическая ремиссия для микроаденом при достижении нормального уровня Прл составляет 61,1%. У пациентов с макроаденомами при наступлении 33,9% ремиссии и 22,8% рецидива полная длительная хирургическая ремиссия составляет 26,2%. Для пациентов с гигантскими пролактиномами и при значительной инвазии в пещеристый синус шанс полной длительной хирургической ремиссии практически равен нулю [12].
Лучевая терапия Использование эффективных медикаментозных и хирургических методов лечения пролактином привело к тому, что радиотерапия стала дополнительным методом. В большинстве случаев она выполняется после проведения транссфеноидальной аденомэктомии и лекарственной терапии.
В целом применение радиотерапии для лечения пролактином является ограниченным. Чаще всего к данному методу лечения прибегают в случаях резистентности к агонистам дофамина и при противопоказаниях к оперативному вмешательству, наличии агрессивных пролактином.
Медикаментозная терапия Лекарственные препараты, используемые в клинической практике для лечения пролактином, относятся к группе агонистов дофамина — это бромокриптин, каберголин, перго-лид, квинаголид. Такие лекарственные средства, как лизурид, тергурид, метерголин, в настоящее время редко используются в клинической практике.
Эффект лекарственных препаратов, используемых при лечении ГП, объясняется их способностью связывать и активировать Д2-рецепторы лактотрофов. Агонисты дофамина снижают синтез и секрецию Прл, уменьшают размеры лакто-трофов, а также подавляют пролиферацию клеток.
Каберголин является селективным агонистом Dj-дофаминовых рецепторов и широко применяется в клинической практике для лечения Прл-секретирующих аденом гипофиза. Он достаточно сильно подавляет секрецию Прл как in vivo,так и in vitro. Доказано, что на фоне приема каберголина в течение 15-60 дней достоверно снижается уровень Прл и уменьшается масса опухоли относительно таковой при применении бромокриптина. Одна доза (0,2-0,6 мг) каберголина у здоровых добровольцев индуцировала дозозависимое снижение
уровня Прл. У здоровых мужчин однократный прием 0,5 мг, 1,0 мг или 1,5 мг каберголина полностью подавлял секрецию Прл (< 1 нг/л).
Широким кругом исследований, в которых сравнивались каберголин и бромокриптин, убедительно продемонстрированы преимущества каберголина в отношении переносимости и чувствительности, уменьшения секреции Прл, восстановления половой функции и уменьшения объема опухоли. Каберголин эффективен у большинства пациентов, включая тех, у кого ранее не отмечалось ответа на бромокриптин [6].
Лечение препаратами агонистов дофамина начинают с низких доз, в последующем их увеличивают для уменьшения побочных эффектов и предотвращения развития резистентности. После уменьшения размеров опухоли чувствительность к агонистам дофамина повышается. Поэтому при положительной динамике в виде уменьшения размеров аденомы дозы препаратов можно постепенно уменьшать до необходимых для поддержания нормопролактинемии: меньшими дозами препаратов будет достигаться большее подавление секреции Прл. Отмечено, что восстановление фертильности более эффективно происходит в условиях нормального, но не подавленного уровня Прл [34]. В случае нормализации уровня Прл возможна полная отмена препарата, а при рецидиве ГП необходимо возобновление приема агонистов дофамина.
В работе А. Сс1ас и соавт. оценена эффективность каберголина при лечении ГП различного генеза у 51 мужчины [32]. При обследовании после 24 месяцев лечения в средней дозе 1,5 мг/нед. выявлена нормализация уровня Прл у большинства мужчин с микропролактиномами, отмечены нормализация уровня тестостерона, объема эякулята и концентрации сперматозоидов, улучшение их подвижности. Показано также значительное уменьшение объема опухоли даже у пациентов с повышенным уровнем Прл на фоне лечения. Мужчины хорошо переносили лечение, побочные эффекты в виде тошноты и головокружения были отмечены у 4,5% обследуемых.
Эффект терапии каберголином у мужчин с ГП опухолевого генеза показан и в других исследованиях, в том числе при гигантских пролактиномах [15].
Восстановление сексуальной функции отмечается при достижении нормопролактинемии на фоне медикаментозной терапии, хотя это и зависит от повышения секреции тестостерона. В исследовании А. Сс1ас и соавт. констатирована нормализация уровня Прл у 75,6% мужчин с макроаденомами и у 80% — с микроаденомами на фоне терапии каберголином в течение 24 месяцев [29]. Максимальный диаметр опухоли уменьшился на 73,7 ± 22,6% при макроаденомах и на 72,8 ± 28,3% при микроаденомах. В данном исследовании уровень тестостерона нормализовался у 68,6% мужчин. У пациентов с нормализацией тестостерона отмечено увеличение объема семенной жидкости и количества сперматозоидов, тогда как подвижность сперматозоидов нормализовалась более чем у 80% больных.
В других исследованиях сообщается об увеличении количества эрекций и восстановлении показателей спермограммы у мужчин с ГП при терапии каберголином [36].
Особого внимания требуют пациенты, у которых при достижении нормопролактинемии уровень тестостерона остался сниженным и присутствует клиническая симптоматика гипогонадизма. В подобных случаях следует рассмотреть вопрос о назначении заместительной андрогенной терапии.
Заключение
Синдром гиперпролактинемии у мужчин является одной из наиболее актуальных проблем нейроэндокринологии, эндокринной андрологии и урологии. В арсенале врача присутствуют как современные методы лабораторного и инструментального обследования пациентов, так и различные эффективные методы лечения. В настоящее время среди всех препаратов группы агонистов дофамина каберголин является наиболее эффективным средством для лечения мужчин с синдромом гиперпролактинемии как опухолевого, так и неопухолевого генеза. Этот препарат характеризуется также хорошим показателем комплаентности пациентов при длительной схеме терапии.
Литература
1. Дедов И. И. Синдром гиперпролактинемии / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, Т. И. Романцова. М.: Триада, 2004. С. З04.
2. Козлов Г. И. Реабилитация мужчин с нарушениями половых функций при различной эндокринной патологии: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 1990. 1З4 с.
3. A study of the clinical differences between women and men with hyperprolactinemia / Y. Ramot [et al.] // Gynecol. Endocrinol. 1996. Vol. 10. № 6. P. З97-400.
4. Arafah B. M. Pituitary tumors: pathophysiology, clinical manifestations and management/ B. M. Arafah, M. P. Nasrallah// Endocr. Relat. Cancer. 2001. Vol. 8. Iss. 4. Р. 287-З05.
5. Berezin M. Prolactinoma in 5З men: clinical characteristics and modes of treatment / M. Berezin, I. Shimon, M. Hadani // J. Endocrinol. Invest. 1995. Vol. 18. № 6. Р. 4З6-441.
6. Bromocriptine: a novel approach to the treatment of type 2 diabetes / H. Pijl [et al.] // Diabetes Care. 2000. Vol. 2З. № 8. P. 1154-1161.
7. Buvat J. Endocrine screening in 1,022 men with erectile dysfunction: clinical significance and cost-effective strategy/ J. Buvat, A. Lemaire// J. Urol. 1997. Vol. 15в. Iss. 5. P. 1764-1767.
8. Costello L. C. Effects of prolactin on the prostate / L. C. Costello, R. B. Franklin // Prostate. 1994. Vol. 24. Iss. З. P. 162-166.
9. Crossnational comparisons of sexual behavior surveys — methodological difficulties and lessons for prevention / Spira A. [et al.] // Am. J. Public Health. 1998. Vol. 88. № 5. P. 7З0-7З1.
10. Davis J. R. Pituitary tumours / J. R. Davis, W. E. Farrell, R. N. Clayton// Reproduction. 2001. Vol. 121. № З. P. З6З-З71.
11. Effects on male sex behavior and preoptic dopamine neurons of hyperprolactinemia induced by MtTW15 pituitary tumors / P. S. Kal-ra [et al.] // Endocrinology. 198З. Vol. 11З. № 6. P. 2065-2071.
12. Endocrinological outcome following first time transsphenoidal surgery for GH-, ACTH-, and PRL-secreting pituitary adenomas / R. A. Kristof [et al.]// Acta Neurochir. (Wien). 2002. Vol. 144. № 6. P. 555-561.
13. Franks S. Regulation of prolactin secretion by oestrogens: physiological and pathological significance // Clin. Sci. (London). 198З. Vol. 65. № 5. P. 457-462.
14. Gender differences in the prevalence, clinical features and response to cabergoline in hyperprolactinemia/ A. Colao [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 200З. Vol. 148. № З. P. З25-ЗЗ1.
15. Giant prolactinomas in men: efficacy of cabergoline treatment / S. M. Corsello [et al.] // Clin. Endocrinol. 200З. Vol. 58. Iss. 5. P. 662-670.
16. Grafeille J. M. Physico-chemical fate of copper intrauterine devices / J. M. Grafeille, N. Grafeille, M. Levrier// J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1987. Vol. 16. № 6. P. 717-721.
17. Guidelines of the Piuitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas / F. Casanueva [et al.] // Clin. Endocrinol. 2006. Vol. 65. Iss. 2. P. 265-27З.
18. Hyperprolactinemia in the male: clinical aspects and therapy / T. Eversmann [et al.] // Schweiz. Med. Wochenschr. 1981. Vol. 21-
З9. № 2. P. 1782-1789.
19. Jarow J. P. Endocrine causes of male infertility // Urol. Clin. North Am. 2003. Vol. 30. Iss. 1. P. 83-90.
20. Laboratory and clinical experience in 55 patients with macroprolactinemia identified by a simple polyethylene glycol precipitation method/ H. Leslie [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. Iss. 6. P. 2743-2746.
21. Laumann E. O. Sexual dysfunction in the United States: Prevalence and predictors / E. O. Laumann, A. Paik, R. C. Rosen // JAMA. 1999. Vol. 281. № 6. P. 537-544.
22. Leydig cell function in hyper- or hypoprolactinemic states in healthy men/ G. Marin-Lopez [et al.] // Invest. Clin. 1996. Vol. 37. № 3. P. 153-166.
23. Liao K. L. Premature menopause and psychological well-being/ K. L. Liao, N. Wood, G. S. Conway// J. Psychosom. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 21. № 3. P. 167-174.
24. Liu J. K. Contemporary management of prolactinomas/ J. K. Liu, W. T. Couldwell// Neurosurg. Focus. 2004. Vol. 16. № 4. P. 2.
25. Long-term remission following withdrawal of dopamine agonist therapy in subjects with microprolactinomas / M. Biswas [et al.] // Clin. Endocrinol. 2005. Vol. 63. Iss. 1. P. 26-31.
26. Macroprolactinemia revisited: a study on 106 patients/ S. Vallette-Kasic [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. Iss. 2. P. 581-588.
27. Macroprolactinemia: the consequences of a laboratory pitfall/ E. Toldy [et al.] // Endocrine. 2003. Vol. 22. № 3. P. 267-273.
28. Nelson J. T. Residual anterior pituitary function following transsphenoidal resection of pituitary macroadenomas / J. T. Nelson, H. S. Tucker, D. P. Becker// J. Neurosurg. 1984. Vol. 61. № 3-4. P. 577-580.
29. Outcome of Cabergoline treatment in men with prolactinoma: Effects of a 24- months treatment on prolactin levels, tumor mass, recovery of pituitari function, and semen analysis/ A. Colao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. Iss. 4. P. 1704-1711.
30. PRL secreting adenomas in male patients/ A. Ciccarelli [et al.] // Pituitary. 2005. Vol. 8. № 1. P. 39-42.
31. Prolactin and prostate hypertrophy: a pilot observational, prospective, case-control study in men with prolactinoma / A. Colao
[et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. Vol. 89. Iss. 6. P. 27702775.
32. Prolactinomas resistant to standard dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment/ A. Colao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. Vol. 82. Iss. 3. P. 876-883.
33. Prolactioma in man. Pre- and post-operative study in 80 cases / M. Dupuy [et al.] // Sem. Hop. Paris. 1984. № 60. P. 2943-2954.
34. Resistance to cabergoline as compared with bromocriptine in hyperprolactinemia: prevalence, clinical definition, and therapeutic strategy/ A. Di Sarno [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. Iss. 11. P. 5256-5261.
35. Secondary hypogonadism in older men: Its relation to impotence/
S. G. Korenman [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. Vol. 71. Iss. 4. P. 963-969.
36. Six months of treatment with cabergoline restores sexual potency in hyperprolactinemic males: an open longitudinal study monitoring nocturnal penile tumescence/ M. de Rosa [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. Iss. 2. P. 621-625.
37. Temozolomide: a novel treatment for pituitary carcinoma / S. Lim [et al.] // Lancet. Oncology. 2006. № 7. P. 518-520.
38. Tenover J. S. Male hormone replacement therapy including «andro-pause» // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1998. Vol. 27. Iss. 4. P. 969.
39. The treatment with cabergoline for 24 month normalizes the quality of seminal fluid in hyperprolactinaemic males / M. de Rosa [et al.] // Clin. Endocrinol. 2006. Vol. 64. Iss. 3. P. 307-313.
40. Transsphenoidal adenomectomy for microprolactinomas: 10 to 20 years of follow-up / F. Massoud [et al.] // Surg. Neurol. 1996. Vol. 45. Iss. 4. P. 341-346.
41. Treatment of prolactin-secreting macroadenomas with the once-weekly dopamine agonist cabergoline / B. M. Biller [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81. Iss. 7. P. 2338-2343.
42. Walsh J. P. Hyperprolactinaemia in males: a heterogeneous dis-order/ J. P. Walsh, P. T. Pullan // Aust. NZJ Med. 1997. Vol. 27. Iss. 4. P. 385-390. ■
Ожирение у детей и подростков*
Петеркова В. А.
В статье представлены данные о распространенности и нарастании ожирения в детском возрасте во всем мире и в России, а также приведены современные представления о диагностике моногенных форм ожирения, возможностях лечения и клинических особенностях различных синдромальных форм ожирения у детей.
Ключевые слова: ожирение у детей, моногенные формы ожирения, лечение ожирения у детей.
Obesity in children and youths
Peterkova V. A.
The article presents the data on an increasing prevalence of childhood obesity rates both worldwide and in Russia, and reviews the Latest approaches to diagnosis of monogenic types of obesity, methods of treatment and clinical features of various syndromic forms of obesity in children.
Key words: childhood obesity, monogenic types of obesity, management of obese children.
Детское ожирение представляет собой сложное многофакторное заболевание. К сожалению, ожирение, развившееся в детстве, часто сохраняется и прогрессирует во взрослой жизни [6]. Последствия ожирения: инсулино-резистентность и сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия, жировой гепатоз, гипертония, ускоренный рост и созревание костей, овариальная гиперандрогения, гинекомастия, холецистит, панкреатит.
В число задач современной медицины входят борьба с нарастающей быстрыми темпами эпидемией сахарного диабета 2-го типа и снижение связанного с ним риска развития
сердечно-сосудистых заболеваний. Профилактика должна начинаться в детском возрасте с предупреждения избыточного веса и ожирения.
Практически во всех регионах мира неуклонно растет ожирение у детей [8]. Так, в США в 1980-е гг. ожирение встречалось у 7% детей, а к концу тысячелетия уже более чем у 15% [7]. Институтом детской эндокринологии ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России проведены эпидемиологические исследования в шести регионах РФ. Ожирение выявлено у 5% детей сельской местности и у 8,5% — городской [2]. У девушек-под-
* Статья опубликована в журнале «Доктор.Ру» Педиатрия Гастроэнтерология. 2010. № 1 (52). С. 10-16.
