CC BY
17
- DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-1-48-56
с-)]
со cv
cv
ев
со cv
cv
Особенности клинической картины множественной миеломы, осложненной костными плазмоцитомами
Е.А. Мамаева, М.В. Соловьева, М.В. Соловьев, А.М. ковригина, Т.П. данилина, л.П. Менделеева
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167Москва, Новый Зыковский пр-д, 4
Контакты: Елизавета Андреевна Мамаева mamaeva.e@blood.ru
Введение. Множественная миелома (ММ) - плазмоклеточная злокачественная опухоль, которая может протекать с формированием костных плазмоцитом. Костная плазмоцитома представляет собой опухолевый пролиферат, развивающийся в костномозговой полости, который может разрушать корковый слой кости с выходом опухоли в окружающие ткани. Гипотетически биологические особенности опухолевого субстрата могут влиять на клиническое течение ММ. Цель исследования - сопоставить клинико-лабораторные параметры впервые диагностированной ММ в зависимости от наличия или отсутствия костных плазмоцитом.
Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены 40 пациентов с впервые выявленной ММ в возрасте от 24 до 63 лет. У 21 пациента выявлены костные плазмоцитомы. У других 19 больных ММ протекала без формирования плазмоцитом. В качестве индукционной терапии всем пациентам проводилось лечение бортезомибсо-держащими схемами, у 10 пациентов терапевтические схемы кроме бортезомиба включали иммуномодуляторы. Трансплантационный этап лечения проведен 34 пациентам.
Результаты. При сравнении лабораторных показателей в дебюте ММ у пациентов с костными плазмоцитомами отмечены менее выраженное поражение костного мозга, более высокая концентрация гемоглобина и малая секреция парапротеина. При сравнении клинических параметров ММ оказалось, что частота достижения значимого противоопухолевого ответа после индукции достоверно ниже у пациентов с костными плазмоцитомами: 28,6 % против 68,4 % (p = 0,038). Выполнение трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) позволило углубить противоопухолевый ответ в группе пациентов с костными плазмоцитомами: на +100-й день ауто-ТГСК значимый противоопухолевый ответ документирован уже у 52,6 % пациентов. Для достоверной оценки противоопухолевого ответа у больных с костными плазмоцитомами важно учитывать размеры костной плазмоцитомы в динамике. При оценке ответа только по данным иммунохимического исследования частота достижения значимого противоопухолевого ответа завышена, что не является адекватным отражением клинической ситуации. Заключение. ММ, протекающая с костными плазмоцитомами, в своем течении демонстрирует ряд клинико-лабора-торных особенностей. Ауто-ТГСК является высокоэффективным методом лечения данной когорты больных. Оценка ответа у больных с костными плазмоцитомами только по данным иммунохимического исследования недостаточна и может служить причиной выбора неверной терапевтической тактики.
Ключевые слова: множественная миелома, костная плазмоцитома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи, противоопухолевый ответ
Для цитирования: Мамаева Е.А., Соловьева М.В., Соловьев М.В. и др. Особенности клинической картины множественной миеломы, осложненной костными плазмоцитомами. Онкогематология 2023;18(1):48-56. DOI: 10.17650/18188346-2023-18-1-48-56
BY 4.0
Clinical features of multiple myeloma with bone plasmacytomas
E.A. Mamaeva, M. V. Soloveva, M. V. Solovev, A.M. Kovrigina, T.P. Danilina, L.P. Mendeleeva
National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia; 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167, Russia
Contacts: Elizaveta Andreevna Mamaeva mamaeva.e@blood.ru
Background. Multiple myeloma (MM) is a plasma cell tumour, which could be followed by formation of bone plasmacytomas. Bone plasmacytoma is plasma cells proliferate, developed in a medullar cavity, which could destroy cortical layer of a bone and escape to the surrounding tissues. Biological characteristics of tumour substrate hypothetically could influence the clinical course of MM.
Aim. To compare clinical and laboratory parameters of newly diagnosed MM depending on the presence or absence of bone plasmacytomas.
Materials and methods. A retrospective study included 40 patients with newly diagnosed MM aged from 24 to 63 years. 21 patients are diagnosed with bone plasmacytomas. In another 19 patients MM proceeded without plasmacytomas. As an induction therapy all patients were treated with bortezomib-containing regimens. 10 patients were also received immunomodulatory drugs. 34 patients underwent autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT). Results. When comparing laboratory parameters at the onset of MM, patients with bone plasmacytomas showed minor lesion of bone marrow, higher haemoglobin concentration and low paraprotein secretion. When comparing MM clinical parameters it turned out that the frequency of achieving a significant antitumor response after induction therapy was reliably lower in patients with bone plasmacytomas: 28.6 % versus 68.4 % (p = 0.038). Auto-HSCT made it possible to deepen the antitumor response in group of patients with bone plasmacytomas. On +100 day auto-HSCT significant antitumor response was registered in 52.6 % of patients. For correct assessment of antitumor response the dynamics of plasmacytoma measurements is very important. When using only the data of immunochemical analysis for response assessment, the frequency of achieving a significant antitumor response is overestimated, this is not an adequate reflection of clinical situation.
Conclusion. MM with bone plasmacytomas has some clinical and laboratory features. Auto-HSCT is highly efficient method of treatment of this patient cohort. Assessment of antitumor response in patients with bone plasmacytomas only by the data of immunochemical analysis is insufficient and may serve as a reason for choosing the wrong therapeutical tactics.
Keywords: multiple myeloma, bone plasmacytoma, autologous hematopoietic stem cell transplantation, immunochemical analysis of blood serum and urine, antitumor response
For citation: Mamaeva E.A., Soloveva M.V., Solovev M.V. et al. Clinical features of multiple myeloma with bone plasmacytomas. Onkogematologiya = Oncohematology 2023;18(1):48-56. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-148-56
CÏ
cv
cv
ев
со cv
cv
Введение
Множественная миелома (ММ) — В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Симптоматическая ММ диагностируется при обнаружении 10 % и более плазматических клеток в костном мозге и/или при наличии гистологически верифицированной плазмоцитомы, а также клинических проявлений заболевания — симптомокомплекса CRAB (hypercalcemia, renal failure, anemia, bone leisons; гиперкальци-емия, повреждение почек, анемия, поражение костей) и маркеров активности опухоли.
Множественная миелома может протекать с формированием костных плазмоцитом, которые возникают в результате образования опухолевого пролифера-та сначала в костномозговой полости, в последующем могут происходить разрушение коркового слоя кости и выход опухоли за пределы кости в окружающие ткани. Одна из первых попыток определить стадии опухолевого роста при ММ была предпринята американскими исследователями M.W. Pasmantier и H.A. Azar в 1969 г. Если опухолевые массы не выходили за пределы кости, устанавливалась I стадия. В случае распространения опухолевого пролиферата за пределы разрушенной кости диагностировалась II стадия. Выявление опухолевых масс в органах и тканях, анатомически удаленных от кости, свидетельствовало о III стадии ММ [1].
Частота встречаемости костных плазмоцитом в дебюте заболевания варьирует от 7 до 32,5 %, по данным разных авторов [2, 3]. В НМИЦ гематологии с февраля 2014 г. применяется низкодозная компьютерная томография (КТ) костей скелета для оценки распространенности остеодеструктивного процесса.
Среди 188 пациентов с ММ в дебюте заболевания в 83,5 % случаев выявлены очаги деструкции костной ткани, в 49,6 % — костные плазмоцитомы с разрушением коркового слоя кости и выходом опухоли за пределы кости [4]. Итальянские авторы включили в исследование 318 пациентов, которым при диагностике парапротеинемического гемобластоза была выполнена низкодозная КТ костей скелета. У 10 % больных выявили костные плазмоцитомы с выходом опухолевого пролиферата за пределы кости [5].
Множественная миелома, протекающая с формированием костных плазмоцитом, показывает ряд кли-нико-лабораторных особенностей. В частности, было замечено, что у пациентов с ММ и костными плазмо-цитомами часто выявляется минимальное поражение костного мозга. У 38 % больных ММ с костными плаз-моцитомами при гистологическом и иммуногистохи-мическом исследованиях трепанобиоптатов костного мозга определялись малочисленные плазматические клетки [6]. В исследовании E. Katodritou и соавт. доля плазматических клеток в пунктате костного мозга составила 14 %, в то время как среди пациентов без костных плазмоцитом в костном мозге обнаруживалось в среднем 63 % плазматических клеток [7]. В критериях диагноза ММ, опубликованных Международной группой по изучению множественной миеломы (International Myeloma Working Group, IMWG) в 2014 г., установлено пороговое значение плазматических клеток в костном мозге для верификации диагноза — 10 %, однако авторы уточняют, что при множественных костных плазмоцитомах поражение костного мозга может быть неоднородным [8]. У некоторых больных этой категории выявляется менее 10 % плазматических клеток в миелограмме. В таком случае требуется дообследование — биопсия новообразования, трепанобиопсия
со cv
cv
es
со cv
cv
костного мозга с проведением иммуногистохимиче-ского исследования, проточная цитометрия клеток костного мозга.
Т. Rasmussen и соавт. в исследовании показали, что у 6 пациентов в опухолевых клетках парных образцов плазмоцитомы и костного мозга уникальные последовательности генов тяжелых цепей иммуноглобулинов были идентичны, что может свидетельствовать об общем клональном предшественнике [9]. Вследствие приобретения генетических поломок опухолевая клетка способна выжить в новых условиях. Это возможно благодаря уменьшению экспрессии молекул адгезии [10, 11], способности самостоятельно секре-тировать ростовые факторы и цитокины [12], активации неоангиогенеза [13], усилению миграции и разрушению внеклеточного матрикса [14]. Закономерно предположить, что биологические особенности опухоли влияют на клиническое течение ММ. В связи с этим представляется интересным изучение клинической картины заболевания у пациентов с костными плазмоцитомами в дебюте ММ.
Цель исследования — сопоставить клинико-лабо-раторные параметры впервые диагностированной ММ в зависимости от наличия или отсутствия костных плазмоцитом.
Материалы и методы
В ретроспективное исследование были включены 40 пациентов с впервые выявленной ММ (13 мужчин, 27 женщин) в возрасте от 24 до 63 лет (медиана 56 лет), получавших лечение в НМИЦ гематологии в период с 2012 по 2020 г. Диагноз установлен в соответствии с критериями IMWG (2014) [8]. Всем пациентам в дебюте заболевания выполнены рутинные лабораторные исследования, иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи, цитологическое исследование костного мозга, низкодозная КТ костей скелета. Гистологическое и иммуногистохимическое исследования костного мозга выполнены 10 (48 %) пациентам с костными плазмоцитомами и 14 (74 %) больным без костных плазмоцитом.
У 21 пациента по данным низкодозной КТ костей скелета выявлены костные плазмоцитомы в различных костях скелета. Плазмоклеточная природа опухоли подтверждена гистологическим и иммуногистохими-ческим исследованиями биоптата новообразования. У других 19 больных ММ протекала без формирования плазмоцитом.
У пациентов с костными плазмоцитомами в дебюте заболевания в среднем выявлялось 2 (1—6) плазмоцитомы в костях скелета. Костные плазмоцитомы локализовались в 13,5 % случаев в костях черепа, в 7,7 % — в длинных трубчатых костях, в 21,2 % — в грудине, лопатках и ребрах, в 28,8 % — в позвонках, в 28,8 % — в костях таза. Стоит отметить, что 2 пациентам с единственной костной плазмоцитомой при диагностике было выполнено полное оперативное удаление
костного очага с последующей гистологическом и им-муногистохимической верификацией природы опухолевого образования. Диагноз симптоматической ММ был подтвержден наличием симптомокомплекса CRAB и маркеров активности опухоли.
По Международной системе стадирования (International Staging System, ISS) [15] I стадия заболевания была определена у 19 (47,5 %) больных, II — у 14 (35 %), III — у 7 (17,5 %). Цитогенетическое исследование клеток костного мозга методом флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH) выполнено 21 (52,5 %) пациенту. Цитогенетические аберрации высокого риска выявлены у 9 (42,9 %) пациентов.
В качестве индукционной терапии всем пациентам проводили лечение бортезомибсодержащими схемами, у 10 (25 %) пациентов терапевтические схемы кроме бортезомиба включали иммуномодуляторы. Локальная лучевая терапия на область костных плазмоцитом в суммарной очаговой дозе от 36 до 44 Гр проведена 3 (7,5 %) пациентам.
Противоопухолевый ответ на терапию оценивали согласно Единым критериям ответа на терапию множественной миеломы, разработанным IMWG [16]. При оценке противоопухолевого ответа в группе пациентов с костными плазмоцитомами помимо иммунохими-ческого анализа и исследований костного мозга обязательно оценивали размеры костных плазмоцитом с помощью КТ анатомической зоны, где визуализировалась костная плазмоцитома в дебюте заболевания.
Трансплантационный этап лечения проведен 34 пациентам, из них одиночная трансплантация аутоло-гичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) выполнена 22 (65 %) пациентам, тандемная ауто-ТГСК — 12 (35 %).
Консолидирующая терапия (2 курса VRD (борте-зомиб + леналидомид + дексаметазон)) проведена 2 пациентам, локальная лучевая терапия на область резиду-альных образований — 3 пациентам. Поддерживающая терапия проводилась 15 (44 %) больным: 3 — бортезо-мибом, 12 — леналидомидом.
Статистический анализ выполняли с использованием программного пакета Statistica 10, непараметрических критериев: х2 для качественных переменных и U-критерия Манна—Уитни для количественных переменных. Данные представлены как медиана (95 % доверительный интервал). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным приp <0,05.
Результаты
На момент проведения анализа (январь 2022 г.) живы 37 (92,5 %) пациентов. От прогрессии ММ погибли 3 пациента (2 пациента с костными плазмоцито-мами, 1 пациент без плазмоцитом). Медиана времени наблюдения в группе пациентов с костными плазмоцитомами составила 29 (5,7—115,6) мес, в группе пациентов без костных плазмоцитом — 19,2 (4,3—40,5) мес.
Таблица 1. Сравнение лабораторных показателей в дебюте множественной миеломы в зависимости от наличия костных плазмоцитом Table 1. Comparison of laboratory parameters in newly diagnosed multiple myeloma depending on the presence of bone plasmacytomas
Наличие костных плазмоцитом Отсутствие костных плазмоцитом
П Показатель ||
Медиана возраста (диапазон), лет Median age (range), years 57 (24-63) 55 (36-63) 0,780
Процент плазматических клеток в пунктате костного мозга (диапазон) % of plasma cells in bone marrow aspirate (range) 11,0 (4,2-23,9) 32,8 (24,1-44,9) 0,001
Частота низкого (<10 %) содержания плазматических клеток в пунктате костного мозга, % Frequency of low (<10 %) percentage of plasma cells in bone marrow aspirate, % 47,6 10,5 0,001
Частота наличия опухолевого субстрата ММ в трепанобиопта-тах костного мозга, % Frequency of MM tumor substrate presence in bone marrow trephine biopsy, % 50 100 0,006
Частота встречаемости малосекретирующей формы ММ (уровень парапротеина <10 г/л), % Frequency of MM low secreting form occurrence (paraprotein less than 10 g/L), % 28,6 0 0,020
Медиана секреции парапротеина (диапазон), г/л Median paraprotein secretion (range), g/L 13,6 (следовые значе-ния-42,2) 13.6 (trace values-42.2) 38,9 (27,267,3) 0,001
В табл. 1 представлено сопоставление некоторых клинико-лабораторных параметров заболевания в зависимости от наличия костной плазмоцитомы.
У пациентов с костными плазмоцитомами отмечено менее выраженное поражение костного мозга: 11 % против 33 % плазматических клеток в миелограм-ме (р = 0,001), при гистологическом и иммуногисто-химическом исследованиях трепанобиоптата костного мозга в 50 % случаев опухолевое поражение не выявлено (р = 0,006). Среди пациентов с костными плазмоцитомами, у которых в трепанобиоптате кост-
Частота наличия CO
остеодеструкций, % Frequency of osteolytic bone lesions, % 100 63,2 0,003 о =■ CO cv
Гемоглобин, г/л Hemoglobin, g/L 121 (108-134) 106 (94-113) 0,001 a cv
Креатинин, мкмоль/л Creatinine, ^mol/L 85 (51-315) 69,1 (63-99) 0,075 CS
Р2-микроглобулин, мг/л p2-microglobulin, mg/L 3,02 (1,88-8,85) 3,65 (2,94-6,04) 0,430 S ш
Альбумин, г/л Albumen, g/L 40,0 (35,4-47,9) 37,9 (31,8-40,9) 0,510 u
Лактатдегидрогеназа, Ед/л Lactate dehydrogenase, U/L 325 (196-440) 233 (204-345) 0,360 CO S о
Тип секретируемого парапротеина, %: Type of secreted paraprotein, %: G A только свободные 52,4 28,6 19 63,2 21,1 15,7 0,491 0,583 0,787 ^ CO cv a cv
легкие цепи only free light chains
Стадия по системе ISS, n (%): Stage by ISS system, n (%): I II III 12 (57,1) 6 (28,6) 3(14,3) 7(36,8) 8(42,1) 4 (21,1) 0,439 «X S Ш
Цитогенетическое исследование (метод FISH), n (%) Cytogenetic study (FISH method), n (%) 7 (33,4) 14 (73,7) 0,014
Цитогенетические аберрации высокого риска, n (%) High-risk cytogenetic aberrations, n (%) 3 (42,9) 6(42,9) 1,000
Примечание. ММ — множественная миелома; ISS — Международная система стадирования; FISH — флуоресцентная гибридизация in situ.
Note. MM — multiple myeloma; ISS — International Staging System; FISH—fluorescence in situ hybridization.
ного мозга не выявлялось опухолевое поражение, доля плазматических клеток при цитологическом исследовании составила от 0,8 до 3,6 %. Стоит обратить внимание на тот факт, что у 48 % пациентов с костными плазмоцитомами содержание плазматических клеток в пунктате костного мозга не превышало 10 %, в то время как среди пациентов без плазмоцитом малое количество плазматических клеток в костном мозге отмечено лишь в 10 % случаев (р = 0,001). Возможно, выявленные различия обусловлены неравномерным распределением плазматических клеток в костном
со cv
cv
es
со cv
cv
мозге и их очаговым расположением в костномозговых полостях.
У больных с костными плазмоцитомами концентрация гемоглобина оказалась выше таковой у больных без костных плазмоцитом, вероятно ввиду менее выраженной инфильтрации костного мозга (121 г/л против 106 г/л; р = 0,001). В когорте больных с костными плазмоцитомами в 28,6 % случаев встречалась мало-секретирующая форма ММ (секреция парапротеина менее 10 г/л), в то время как среди пациентов без костных плазмоцитом наблюдалась массивная секреция парапро-теина (р = 0,001). Секреция свободных легких цепей иммуноглобулинов с одинаковой частотой встречалась в обеих группах (19,1 % против 15,8 %; р = 0,790).
Таблица 2. Сравнение частоты достижения противоопухолевого ответа в зависимости от наличия костных плазмоцитом у больных множественной миеломой
Table 2. Comparison offrequency of antitumor responce depending on the presence of bone plasmacytomas
Противоопухолевый ответ Antitumor response Наличие костных плазмоцитом (n = 21), n (%) Отсутствие костных плазмоцитом
После индукционной терапии (n = 40) ■
After induction therapy (n = 40)
ПО + ОХЧО CR + VGPR 6 (28,6) 13 (68,4) 0,038
ЧО PR 11 (52,4) 6(31,6) 0,044
Стабилизация Stable disease 2 (9,5) 0 -
Прогрессия Progression 2 (9,5) 0 -
На +100-й день ауто-ТГСк (n = 34) On +100 day after auto-HSCT (n = 34)
сПО + ПО + ОХЧО sCR + CR + VGPR 10 (52,6) 14 (93,8) 0,020
ЧО PR 7(36,8) 1 (6,2) 0,049
Стабилизация Stable disease 2 (10,6) 0 -
Примечание. Здесь и в табл. 3: ПО — полный ответ; сПО — строгий полный ответ; ОХЧО — очень хороший частичный ответ; ЧО — частичный ответ; ауто-ТГСК— трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
Note. Here and in table 3: CR — complete response; sCR — strong complete response; VGPR — very good partial response; PR — partial response; auto-HSCT — autologous hematopoietic stem cell transplantation.
По данным инструментальных методов у 36,8 % больных без костных плазмоцитом визуализировался только диффузный остеопороз костей скелета без наличия осте-одеструкций. У других 63,2 % больных были выявлены лишь мелкие очаги остеодеструкций в костях скелета.
По окончании индукционного этапа полный ответ (ПО) достигнут у 5 (12,5 %) пациентов, очень хороший частичный ответ (ОХЧО) — у 14 (35 %), частичный ответ (ЧО) — у 17 (42,5 %), стабилизация — у 2 (5 %), про-грессирование заболевания — у 2 (5 %).
На +100-й день ауто-ТГСК противоопухолевый ответ был оценен как строгий ПО у 7 (20,6 %) пациентов, ПО - у 7 (20,6 %), ОХЧО - у 10 (29,4 %), ЧО -у 8 (24,0 %), стабилизация - у 2 (5,4 %).
В табл. 2 приведено сравнение клинических параметров заболевания в зависимости от наличия костных плазмоцитом у пациентов с ММ.
Частота достижения значимого противоопухолевого ответа (ПО и ОХЧО) после индукции достоверно ниже среди пациентов с костными плазмоцитомами: 28,6 % против 68,4 % (р = 0,038). Выполнение ауто-ТГСК обеспечило возможность повышения частоты достижения глубокого противоопухолевого ответа в этой когорте больных. Так, при оценке ответа на +100-й день ауто-ТГСК значимый противоопухолевый ответ был документирован уже у 52,6 % пациентов с костными плазмоцитомами, что почти в 2 раза превысило показатель постиндукционного этапа.
Согласно критериям ответа на терапию, разработанным IMWG, обязательным пунктом оценки ответа является определение размеров костной плазмоцито-мы в динамике. При использовании только лабораторных методов оценки противоопухолевого ответа высок риск получения ошибочных результатов. Так, после индукционной терапии по данным иммунохимическо-го исследования у пациентов с костными плазмоци-томами по сравнению с когортой больных без плазмо-цитом частота достижения ПО и ОХЧО достоверно не различалась (81,0 % против 68,4 %; р = 0,99). В табл. 3 приведено сопоставление противоопухолевого ответа у пациентов с костными плазмоцитомами в зависимости от включения в оценку ответа результатов КТ для уточнения размеров костных плазмоцитом.
При включении в оценку ответа результатов КТ конкретной анатомической области с определением динамики размеров опухоли в группе больных с костными плазмоцитомами истинная частота достижения значимого противоопухолевого ответа достоверно различается. При оценке результатов индукционной терапии с учетом размера костной плазмоцитомы частота достижения значимого противоопухолевого ответа снизилась почти в 4 раза (28,6 % против 81,0 %; р = 0,004), а после проведения высокодозной консолидации -в 2 раза (52,6 % против 100 %; р = 0,003). Среди 11 пациентов с костными плазмоцитомами, достигших ЧО после индукционного этапа, в 10 случаях иммунохи-мически моноклональная секреция не выявлялась
Таблица 3. Сопоставление противоопухолевого ответа у больных множественной миеломой с костными плазмоцитомами в зависимости от оценки размеров костных плазмоцитом Table 3. Matching of antitumoral responce in patients with multiple myeloma and bone plasmacytomas depending on the assessment of bone plasmacytomas
Противоопухолевый ответ Antitumor response По данным только иммунохимического исследования, n (%) According to the По данным иммунохимическо-го исследования и компьютерной томографии, n (%) According to the data •
immunocnemicai analysis data only, n (%) oi immunochemical analysis and computed tomography, n (%)
После индукционной терапии (n = 21)
After induction therapy (n = 21)
ПО + ОХЧО CR + VGPR 17 (81,0) 6 (28,6) 0,004
ЧО PR 2 (9,5) 11 (52,4) 0,003
Стабилизация Stable disease 0 2 (9,5) -
Прогрессия Progression 2 (9,5) 2 (9,5) 1,000
На +100-Й день ауто-ТГСК (n = 19)
On +100 day after auto-HSCT (n = 19)
сПО + ПО + ОХЧО sCR + CR + VGPR 19 (100) 10 (52,6) 0,003
ЧО PR 0 7(36,8) 0,012
Стабилизация Stable disease 0 2 (10,6)
либо регистрировалась в следовом количестве, однако размеры костной плазмоцитомы уменьшились лишь на 50—70 %. Таким образом, у больных с костными плазмоцитомами оценка противоопухолевого ответа только по данным иммунохимического исследования недостаточна и может служить причиной выбора неверной терапевтической тактики. Оценка динамики размеров костных плазмоцитом должна осуществляться тем же методом, что и при диагностике заболевания: при проведении низкодозной КТ костей скелета в дебюте заболевания целесообразно выполнение КТ анатомической области, где визуализировалась костная плазмоцитома, при проведении магнитно-резонансной томографии всего тела — магнитно-резонансной томографии конкретной области.
Обсуждение
В 1950-е годы впервые были описаны очаговые поражения при ММ [17], которые в последующем бы-
ли разделены на связанные с костью (костная плазмо-цитома) и несвязанные с костными структурами (экстрамедуллярная плазмоцитома) [1].
Позднее исследователи из клиники Мейо при изучении клинико-лабораторных параметров ММ среди пациентов моложе 40 лет заметили, что в этой когорте чаще встречались костные и экстрамедуллярные плаз-моцитомы, распространенный остеодеструктивный процесс, а у 32 % пациентов выявлялась секреция только свободных легких цепей иммуноглобулинов. Авторы сделали акцент на более высоких параметрах выживаемости молодых пациентов [18].
В работе S. Yohe и соавт. также было обращено внимание на пациентов с ММ моложе 30 лет. Среди них в 50 % случаев выявлялись костные плазмоцитомы с выходом опухолевого образования за пределы кости, а также экстрамедуллярное поражение. У 23 % больных отмечалась только секреция свободных легких цепей иммуноглобулинов. Авторы подчеркнули, что среди молодых взрослых течение ММ отличается частым развитием плазмоцитом, редким развитием анемии и почечной недостаточности [19].
В настоящее время накопленные при изучении ММ данные позволяют выделить отдельную клиническую форму заболевания, основной чертой которой является наличие костных плазмоцитом. Греческие авторы в своих работах назвали эту клиническую форму «макроочаговая (макрофокальная)» [7, 20]. Этот термин отмечен в критериях IMWG, опубликованных в 2014 г. [8]. Четко очертить эту форму позволили следующие критерии: содержание плазматических клеток в костном мозге менее 20 % и наличие костных плазмоцитом, отсутствие анемии, гиперкальциемии и признаков почечного повреждения [7]. Примечательно, что макрофокальная форма была впервые описана при изучении ММ у молодых больных, средний возраст которых составил 61 год (против 67 лет при классическом течении ММ). Однако авторы отмечали, что эта форма ММ неспецифична только для молодых больных, поскольку встречается во всех возрастных группах. При макрофокальной форме ММ наблюдались более высокая концентрация гемоглобина, меньшие концентрация кальция и активность лактатдегидроге-назы (ЛДГ), реже развивались почечная недостаточность и иммунопарез, достоверно реже диагностировались продвинутые стадии заболевания по системам ISS и R-ISS. Примечательно, что цитогенетические аномалии высокого риска встречались при этой форме в 2 раза реже. В исследовании E. Katodritou и соавт. отмечен тот факт, что у 14 % пациентов ранее была диагностирована солитарная костная плазмоцитома. В последующем, при трансформации в симптоматическую ММ у этих пациентов по-прежнему отсутствовало поражение костного мозга, однако появились новые костные плазмоцитомы [7].
В нашем исследовании 2 сравниваемые группы больных не различались достоверно по возрасту, типу
со cv
cv
es
со cv
cv
со cv
cv
ев
со cv
cv
секретируемого парапротеина, частоте секреции только свободных легких цепей иммуноглобулинов и развития острого почечного повреждения, концентрации альбумина и р2-микроглобулина, активности ЛДГ и, соответственно, по частоте встречаемости развернутых стадий заболевания по системе ISS. Однако в подтверждение опубликованных данных среди пациентов с костными плазмоцитомами наблюдались менее выраженное поражение костного мозга и более высокая концентрация гемоглобина. Кроме этого, в нашем исследовании продемонстрировано, что у больных с костными плазмоцитомами чаще встречается малосекретирующая форма заболевания, а концентрация парапротеина достоверно ниже (13,6 г/л против 38,9 г/л; p = 0,001).
В масштабном исследовании M. Varettoni и соавт. из Павийского университета, в которое были включены 1003 пациента с ММ, оценено прогностическое значение костных и экстрамедуллярных плазмоцитом. При многофакторном анализе наличие костных и экстрамедуллярных плазмоцитом оказывало отрицательное влияние на выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ) больных. ВБП в группе пациентов с костными и экстрамедуллярными плазмоцитомами в дебюте заболевания была достоверно ниже, чем в группе больных без плазмоцитом: медиана составила 18 мес против 30 мес соответственно. При этом показатели ОВ достоверно не различались — 36 и 43 мес соответственно [2].
При дифференцированном изучении костных и экстрамедуллярных плазмоцитом было показано их различное влияние на течение ММ. Клиническое течение ММ при выявлении костных плазмоцитом в сравнении с экстрамедуллярным поражением отличает низкие концентрация кальция и активность ЛДГ в сыворотке крови, малая доля плазматических клеток в костном мозге и преобладание I—II стадий по системе ISS при диагностике заболевания. Прогноз заболевания благоприятен при выявлении костных плазмо-цитом: ОВ пациентов с костными плазмоцитомами в 2 раза выше таковой у пациентов с экстрамедуллярными плазмоцитомами (медиана 54,8 мес против 27,8 мес) [21]. В исследовании турецких авторов показатели выживаемости пациентов с костными плазмо-цитомами занимали промежуточное положение по сравнению с показателями пациентов без плазмо-цитом и с экстрамедуллярными плазмоцитомами: 3-летняя ОВ составила 95 % в группе больных без плазмоцитом, 85 % среди пациентов с костными плазмо-цитомами и 74 % среди больных с экстрамедуллярными плазмоцитомами. Частота достижения значимого противоопухолевого ответа (ПО и ОХЧО) после выполнения ауто-ТГСК составила 92,9 % в группе больных без плазмоцитом, 86,4 % в группе больных с костными плазмоцитомами и 70,6 % в группе с экстрамедуллярными плазмоцитомами [22]. В нашем исследовании доля больных с костными плазмоцитомами, достигших
после ауто-ТГСК значимого противоопухолевого ответа, была гораздо меньше (52,6 %), в то время как в группе больных без плазмоцитом доля достигших значимого ответа составила 93,8 %.
Стоит отметить, что благоприятное прогностическое влияние при выявлении костных плазмоцитом оказывает ауто-ТГСК. Применение трансплантационных методик позволяет достичь полной ремиссии в большем количестве случаев и значимо увеличить ВБП [23] и ОВ [20]. Показатели выживаемости молодых больных с костными плазмоцитомами были значимо выше по сравнению с таковыми молодых пациентов с поражением костного мозга при выполнении ауто-ТГСК: медиана ОВ в группе больных с множественными костными плазмоцитомами не была достигнута, в то время как в группе больных с инфильтрацией костного мозга медиана ОВ составила 68 мес [20]. В крупном исследовании Е. Katodritou и соавт. среди пациентов с макрофокальной ММ была более высокая частота достижения ПО и ОХЧО, а показатели ВБП (медиана 46 мес) и ОВ (медиана 129 мес) были достоверно выше таковых при классической форме ММ. При многофакторном анализе благоприятное влияние оказывали выполнение ауто-ТГСК, индукционной терапии бортезомибсодержащими схемами, стандартный цитогенетический риск [7]. В нашей работе подтверждена положительная роль ауто-ТГСК в лечении больных с костными плазмоцитомами: применение высокодозного мелфалана позволило углубить противоопухолевый ответ преимущественно в группе больных с костными плазмоцитомами.
В исследовании ЕВМТ в период с 2005 по 2014 г. 3744 пациентам с ММ была выполнена одиночная или тандемная ауто-ТГСК. У 14,5 % из них в дебюте заболевания были выявлены костные плазмоцитомы. По окончании трансплантационного этапа ПО документирован у 43,9 % больных без плазмоцитом и у 41,6 % больных с костными плазмоцитомами. Показатели 3-летней ОВ и ВБП в когорте больных с костными плазмоцитомами не отличались от таковых у пациентов без плазмоцитом. При сравнении эффективности одиночной и тандемной ауто-ТГСК у пациентов с костными плазмоцитомами 3-летняя ВБП (54,3 и 59,4 % соответственно) и ОВ (80,3 и 82,6 % соответственно) достоверно не различались [24].
Заключение
Множественная миелома, протекающая с формированием костных плазмоцитом, характеризуется менее выраженным вовлечением костного мозга и, как следствие, более высокой концентрацией гемоглобина. Также по сравнению с больными ММ без костных плазмоцитом отмечаются низкая секреция парапро-теина и более выраженный остеодеструктивный процесс. При оценке противоопухолевого ответа у больных с костными плазмоцитомами использование инструментальных методов позволяет определить
размеры остаточных образований и верно оценить статус заболевания. Ауто-ТГСК является эффективным
методом терапии этой когорты больных и позволяет значимо углубить противоопухолевый ответ.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
со cv
cv
ев
1. Pasmantier M.W., Azar H.A. Extraskeletal spread in multiple plasma cell myeloma: a review of 57 autopsied cases. Cancer 1969;23(1):167-74.
DOI: 10.1002/1097-0142(196901)23:1<167::aid-cncr2820230122>3.0.co;2-0
2. Varettoni M., Corso A., Pica G. et al. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma:
a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol 2010;21(2):325-30. DOI: 10.1093/annonc/mdp329
3. Varga C., Xie W., Laubach J. et al. Development of extramedullary myeloma in the era of novel agents: no evidence of increased risk with lenalidomide-bortezomib combinations. Br J Haematol 2015;169(6):843-50. DOI: 10.1111/bjh.13382
4. Костина И.Э., Гитис М.К., Менделеева Л.П. и др. Рентгеновская компьютерная томография в диагностике и мониторинге поражения костей при множественной миеломе с использованием низкодозового и стандартного протоколов сканирования. Гематология и трансфузиология 2018;63(2):113—23. DOI: 10.25837/hat.2018.13..2..002
Kostina I.E., Gitis M.K., Mendeleeva L.P. et al. Computed tomography in the diagnosis and monitoring of bone lesions in multiple myeloma using low-dose and standard scanning protocols. Gematologiya i transfuziologiya = Russian Journal of Hematology and Transfusiology 2018;63(2):113—23. (In Russ.). DOI: 10.25837/hat.2018.13..2..002
5. Mangiacavalli S., Pezzatti S., Rossini F. et al. Implemented myeloma management with whole-body low-dose CT scan: a real life experience. Leuk Lymphoma 2016;57(7):1539—45.
DOI: 10.3109/10428194.2015.1129535
6. Фирсова M.B., Менделеева Л.П., Ковригина А.М. и др. Особенности морфологического строения субстрата опухоли у пациентов с множественной миеломой, осложненной плазмоци-томой. Онкогематология 2018;13(2):73—81.
DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-2-73-81 Firsova M.V., Mendeleeva L.P., Kovrigina A.M. et al. Morphological features of tumors substrate in multiple myeloma patients complicated with plasmacytoma. Onkogematologiya = Oncohematology 2018;13(2):73-81. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-2-73-81
7. Katodritou E., Kastritis E., Gatt M. et al. Real-world data on incidence, clinical characteristics and outcome of patients with macrofocal multiple myeloma (MFMM) in the era of novel therapies: a study of the Greco-Israeli collaborative myeloma working group. Am J Hematol 2020;95(5):465-71. DOI: 10.1002/ AJH.25755
8. Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Palumbo A. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis
of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15(12):e538-48. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5
9. Rasmussen T., Kuehl M., Lodahl M. et al. Possible roles
for activating RAS mutations in the MGUS to MM transition and in the intramedullary to extramedullary transition in some plasma cell tumors. Blood 2005;105(1):317-23. DOI: 10.1182/ blood-2004-03-0833 10. Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Ковригина А.М. и др. Экспрессия молекулы адгезии CD56 на опухолевых плазматических клетках в костном мозге как фактор прогноза при множественной миеломе. Клиническая онкогематология 2019;12(4):377-84. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-377-384 Firsova M.V., Mendeleeva L.P., Kovrigina A.M. et al. Expression of adhesion molecule CD56 in tumor plasma cells in bone marrow
as a prognostic factor in multiple myeloma. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2019;12(4):377—84. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-377-384
11. Vande Broek I., Vanderkerken K., Van Camp B., Van Riet I. Extravasation and homing mechanisms in multiple myeloma.
Clin Exp Metastasis 2008;25(4):325-34. DOI: 10.1007/s10585-007-9108-4
12. Mitsiades C.S., McMillin D.W., Klippel S. et al. The role of the bone marrow microenvironment in the pathophysiology of myeloma and its significance in the development of more effective therapies. Hematol Oncol Clin North Am 2007;21(6):1007-34.
DOI: 10.1016/j.hoc.2007.08.007
13. Muchtar E., Dispenzieri A., Kumar S.K. et al. Second stem cell transplantation for relapsed refractory light chain (AL) amyloidosis. Transplant Cell Ther 2021;27(7):589.e1-6. DOI: 10.1016/j.jtct. 2021.03.031
14. Yang Y., MacLeod V., Bendre M. et al. Heparanase promotes the spontaneous metastasis of myeloma cells to bone. Blood 2005;105(3):1303-9. DOI: 10.1182/blood-2004-06-2141
15. Greipp P.R., Miguel J.S., Dune B.G.M. et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;23(15):3412-20. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.242
16. Kumar S., Paiva B., Anderson K.C. et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17(8):328-46. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6
17. Churg J., Gordon A.J. Multiple myeloma; lesions of the extraosseous hematopoietic system. Am J Clin Pathol 1950;20(10): 934-45. DOI: 10.1093/ajcp/20.10.934
18. Blade J., Kyle R.A., Greipp P.R. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma who were younger
than 40 years. Br J Haematol 1996;93(2):345-51. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1996.5191061.x
19. Yohe S., Luquette M., Lund T.C. et al. Plasma cell myeloma in children and young adults: a report of 4 cases from a single institution and a review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2017;39(6):452-7. DOI: 10.1097/MPH.0000000000000907
20. Dimopoulos M.A., Pouli A., Anagnostopoulos A. et al. Macrofocal multiple myeloma in young patients: a distinct entity with favorable prognosis. Leuk Lymphoma 2006;47(8):1553-6.
DOI: 10.1080/10428190600647723
21. Batsukh K., Lee S.E., Min G.J. et al. Distinct clinical outcomes between paramedullary and extramedullary lesions in newly diagnosed multiple myeloma. Immune Netw 2017;17(4):250-60. DOI: 10.4110/IN.2017.17.4.250
22. Qiftijiler R., Goker H., Demiroglu H. et al. Evaluation of the survival outcomes of multiple myeloma patients according to their plasmacytoma presentation at diagnosis. Turk J Haematol 2020;37(4):256-62. DOI: 10.4274/TJH.GALENOS.2019. 2019.0061
23. Beksac M., Seval G.C., Kanellias N. et al. A real world multicenter retrospective study on extramedullary disease from Balkan Myeloma Study Group and Barcelona University: analysis of parameters that improve outcome. Haematologica 2020;105(1):201-8.
DOI: 10.3324/HAEMATOL.2019.219295
24. Gagelmann N., Eikema D.J., Iacobelli S. et al. Impact
of extramedullary disease in patients with newly diagnosed multiple myeloma undergoing autologous stem cell transplantation: a study from the Chronic Malignancies Working Party of the EBMT. Haematologica 2018;103(5):890-7. DOI: 10.3324/ haematol.2017.178434
со cv
cv
CV
ев
J2 Вклад авторов
_j Е.А. Мамаева: обзор публикаций по теме статьи, набор больных в исследование, выполнение диагностических и лечебных мероприятий у пациентов, включенных в исследование, анализ полученных данных, написание текста статьи;
М.В. Соловьева: набор больных в исследование, выполнение диагностических и лечебных мероприятий у пациентов, включенных в иссле-ем дование, мониторинг противоопухолевого ответа, анализ полученных данных, редактирование текста рукописи;
М.В. Соловьев: выполнение диагностических и лечебных мероприятий у пациентов, включенных в исследование, мониторинг противоопухолевого ответа;
А.М. Ковригина: разработка научной идеи и дизайна исследования, интерпретация результатов; Т.П. Данилина: выполнение диагностических мероприятий у пациентов, включенных в исследование;
Л.П. Менделеева: разработка научной идеи и дизайна исследования, анализ полученных данных, редактирование текста рукописи, утверждение статьи. i_ Authors' contributions
^ E.A. Mamaeva: review of publications on the article topic, patient recruiting, diagnostic and therapeutic manipulations in patients, analysis of obtained ® data, article writing;
-w M.V. Soloveva: patient recruiting, diagnostic and therapeutic manipulations in patients, antitumor response monitoring, analysis of obtained data, article О editing;
^ M.V. Solovev: diagnostic and therapeutic manipulations in patients, antitumor response monitoring; e A.M. Kovrigina: concept and design development, interpretation of results; _ T.P. Danilina: diagnostic manipulations in patients;
00 L.P. Mendeleeva: concept and design development, analysis of obtained data, article editing, article approval.
1 ORcID авторов / ORcID of authors
"" Е.А. Мамаева / E.A. Mamaeva: https://orcid.org/0000-0002-6350-2847 со М.В. Соловьева / M.V. Soloveva: https://orcid.org/0000-0003-4142-171X ^^ М.В. Соловьев / M.V. Solovev: https://orcid.org/0000-0002-7944-6202 «Ч А.М. Ковригина / A.M. Kovrigina: https://orcid.org/0000-0002-1082-8659 i- Т.П. Данилина / T.P. Danilina: https://orcid.org/0000-0001-8877-9458
Л.П. Менделеева / L.P. Mendeleeva: https://orcid.org/0000-0002-4966-8146
конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. _ conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. s Funding. The study was performed without external funding. ш
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики
Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» МинЕ здрава России. Протокол № 152 от 10.12.2020. e compliance with patient rights and principles of bioethics
The study protocol was approved by the ethical committee of National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia. Protocol No. 152 dated 10.12.2020.
Статья поступила: 10.09.2022. Принята к публикации: 20.12.2022. Article submitted: 10.09.2022. Accepted for publication: 20.12.2022.
