CC BY
34ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ПРОЯВЛЕНИЯ, ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГЕНЕРАЛИЗОВАНН1М ПАРОДОНТИТОМ ИМЕЮЩИХ ПАРОДОНТАЛЬНУЮ МИКРОФЛОРУ, РЕЗИСТЕНТНУЮ К СТАНДАРТНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРИПИИ
Дорогина А.С.
Днепровский государственный медицинский университет
PECULIARITIES OF CLINICAL MANIFESTATION, COURSE AND TREATMENT OF PATIENTS WITH GENERALIZED PERIODONTITIS WITH PERIODONTAL MICROFLORA RESISTANT TO
STANDARD ANTIBIOTICOTHERAPY
Dorogina A.
Dnipro State Medical University
Аннотация
Генерализованный пародонтит на протяжении многих лет занимает одно из первых мест в структуре стоматологических заболеваний и является одной из главных причин потери зубов у населения, в том числе и у лиц молодого возраста. Актуальность и многогранность проблемы генерализованного пародон-тита также связаны с множеством нерешенных и спорных вопросов, возникающих при этой патологии, и требующих переосмысленного подхода.
В рамках нашего исследования обследовано 134 больных генерализованным пародонтитом I-II-III степени тяжести с быстро прогрессирующим течением заболевания. В возрасте от 25 до 49 лет (в среднем 32,9±1,4 года). Среди наблюдаемых больных 71 (53%) женщин и 63 (47 %) мужчин. Контрольную группу для установления нормальных показателей составили 24 практически здоровых пациентов.
У больных быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом с нестабильными малоэффективными результатами проведённого ранее комплексного лечения выявляется устойчивость основных возбудителей заболевания к общепринятой антибактериальной терапии не менее, чем в 2/3 случаев.
При лекарственно устойчивом пародонтите к общепринятой стандартной антимикробной терапии, используемой широко в комплексном лечении, выявляется более выраженный, чем у пациентов с лекарственно-чувствительными бактериями пародонтального комплекса, иммунодефицит в механизмах системной и локальной защиты: угнетение фагоцитоза, снижение продукции sIgA, IgM, а-ИНФ и у-ИНФ , числа Т-цитостатических клеток, уменьшение в десневом биотопе количества активированных клеток (СД25+) и особенно клеток, осуществляющих апоптоз ( СД95+).
Одним из путей преодоления устойчивости пародонтальной инфекции к стандартной антибактериальной терапии у больных быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом является нормализация нарушений в системе локальных и общих факторов иммунного реагирования при помощи комбинированной иммунотерапии, включающей в программу иммунореабилитации назначение иммунокорректо-ров полиоксидония и ликопида или ронколейкина.
Применение комбинированной иммунореабилитации и стандартной антибактериальной терапии у больных быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом способствует быстрой редукции клинических симптомов заболевания (в среднем через 6,4±0,2 дня), позволяет добиться стойкой ремиссии у 90,3 % больных. Полученный клинический эффект, подтверждённый микробиологическим контролем на этапах наблюдения через 1 месяц после окончания лечения, спустя 6-12 месяцев после его завершения.
В качестве альтернативы стандартной антибактериальной терапии, резистентной по отношению к основным пародонтопатогенным возбудителям, рекомендуется использовать фотодинамическую терапию, достаточно полно элиминирующую инфекционные факторы в кратчайшие сроки (в среднем через 5-7 процедур); улучшающую состояние местного иммунитета и пролонгирующая клинико-рентгенологическую ремиссию заболевания.
Abstract
For many years, generalized periodontitis has occupied one of the first places in the structure of dental diseases and is one of the main causes of tooth loss in the population, including young people. The relevance and versatility of the problem of generalized periodontitis is also associated with many unresolved and controversial issues arising from this pathology, and requiring a rethinking approach.
In our study, we examined 134 patients with generalized periodontitis of I-II-III severity with a rapidly progressive course of the disease. At the age of 25 to 49 years (average 32.9 ± 1.4 years). Among the observed patients, 71 (53%) were women and 63 (47%) were men. The control group for the establishment of normal values consisted of 24 apparently healthy patients.
In patients with rapidly progressing generalized periodontitis with unstable ineffective results of the previously conducted complex treatment, the resistance of the main causative agents of the disease to conventional antibiotic therapy is revealed in at least 2/3 of cases.
With drug-resistant periodontitis to the generally accepted standard antimicrobial therapy, which is widely used in complex treatment, a more pronounced immunodeficiency in the mechanisms of systemic and local protection is revealed than in patients with drug-sensitive bacteria of the periodontal complex: inhibition of phagocytosis, a decrease in the production of sIgA, IgM, a- INF and y-INF, the number of T-cytostatic cells, a decrease in the number of activated cells (CD25 +) in the gingival biotope, and especially cells performing apoptosis (CD95 +).
One of the ways to overcome the resistance of periodontal infection to standard antibacterial therapy in patients with rapidly progressive generalized periodontitis is to normalize disorders in the system of local and general factors of the immune response using combined immunotherapy, including the administration of immunocorrec-tors polyoxidonium and lycopid or roncoleukin in the immunorehabilitation program.
The use of combined immunorehabilitation and standard antibiotic therapy in patients with rapidly progressing generalized periodontitis contributes to a rapid reduction of clinical symptoms of the disease (on average after 6.4 ± 0.2 days), makes it possible to achieve stable remission in 90.3% of patients. The obtained clinical effect, confirmed by microbiological control at the stages of observation 1 month after the end of treatment, 6-12 months after its completion.
As an alternative to standard antibiotic therapy, resistant to the main periodontal pathogenic pathogens, it is recommended to use photodynamic therapy, which completely eliminates infectious factors in the shortest possible time (on average after 5-7 procedures); improving the state of local immunity and prolonging the clinical and radiological remission of the disease.
Ключевые слова: генерализованный пародонтит, иммуносупрессия, резистентновсть, Hellbo-терапия.
Keywords: generalized periodontitis, immunosuppression, resistance, Hellbo therapy.
Генерализованный пародонтит на протяжении многих лет занимает одно из первых мест в структуре стоматологических заболеваний и является одной из главных причин потери зубов у населения, в том числе и у лиц молодого возраста. Актуальность и многогранность проблемы генерализованного па-родонтита также связаны с множеством нерешенных и спорных вопросов, возникающих при этой патологии, и требующих переосмысленного подхода [1,2,3].
С современных позиций основным, незыблемым принципом комплексного лечения генерализованного пародонтита является санация инфекци-онно-воспалительного очага в тканях пародонта, которая, как правило, осуществляется путем полноценного устранения местных вредно-действующих факторов на фоне использования различных методов антибактериальной иммунокоррегирующей терапии. Причем, традиционные способы антибактериального воздействия могут быть мало эффективными или возможности их применения ограничены ввиду развития и роста лекарственной устойчивости пародонтопатогенных микроорганизмов к используемым стандартным средствам.
Многолетний опыт специалистов и литературные данные свидетельствуют, что из-за эмпирического и многократного использования общепринятых противомикробных средств (антибиотиков) в комплексном лечении генерализованного пародон-тита может приводить к смене характера микрофлоры в пародонтальной эконише, смене возбудителей и нередко к развитию лекарственной устойчивости.
В такой ситуации антибактериальная терапия по общепринятым схемам бывает малоэффективной, что способствует дальнейшему прогрессиро-ванию деструктивных процессов в околозубных тканях, возникновению частых рецидивов активного воспаления и формированию тяжелых форм заболевания [4,5].
В свою очередь, иммунодефицитные состояния локальной и общей иммунной защиты являются определяющими в генерализации инфекци-онно-воспалительного процесса в тканях пародон-тального комплекса и в формировании тяжелых, затяжных вариантов течении генерализованного пародонтита [6,7,8].
Существуют теоретические основания предположить, что преодоление сформированной устойчивости к противомикробным средствам возможно двумя путями. С одной стороны, за счет полноценной коррекции исходных иммунологических нарушений в пародонтальных тканях, с другой- с помощью комбинированной терапии, включающей общепринятые антибактериальные средства и назначения иммуномодуляторов, обладающих широким спектром действия.
Согласно вышеизложенным установкам, преодоление лекарственной устойчивости к пародон-тальным возбудителям, по-видимому, возможно введением в комплексное лечение заболевания моно- или комбинации иммунокоррегирующих средств, обладающих широким спектром действия (ликопида, ронколейкина и полиоксидония). Профилактику лекарственной устойчивости планируется осуществлять путем замены стандартной антибактериальной терапии нетрадиционной- фотодинамической.
При возникновении у больных генерализованным пародонтитом резистентных форм пародон-тальных микроорганизмов к повсеместно используемым лекарственным препаратам в комплексном лечении заболевания перспективным представляется альтернативный, немедикаментозный метод, предусматривающий применение системы HELBO (HELBO- Photodynamic system), при котором соче-танное воздействие на бактериальные агенты и ткани пародонта осуществляется лазерным излучением и красителем фотосинтетазы [9,10].
Вместе с тем, и до настоящего времени роль HELBO-терапии у больных с патологией тканей па-родонта, имеющих анализируемые осложнения, не уточнена. Требует решения и развития также вопросы, как эффективность фотодинамического воздействия при лечении инфекционно-воспалитель-ных очагов в пародонте у данной категории больных, не выявлены до конца возможности HELBO в предотвращении рецидивов заболевания.
Ввиду этого, нами было проведено клинико-лабораторное исследование, целью которого являлось повышение эффективности комплексного лечения, быстро прогрессирующего генерализованного пародонтита на основе преодоления приобретенной устойчивости пародонтальной микрофлоры к стандартной (протокольной) антибактериальной терапии путем коррекции местного и системного иммунитета, и использования системы HELBO (HELBO- Photodynamic system).
В рамках нашего исследования обследовано 134 больных генерализованным пародонтитом I-II-III степени тяжести с быстро прогрессирующим течением заболевания. В возрасте от 25 до 49 лет (в среднем 32,9±1,4 года). Среди наблюдаемых больных 71 (53%) женщин и 63 (47 %) мужчин. Контрольную группу для установления нормальных показателей составили 24 практически здоровых пациентов.
Диагноз заболевания устанавливался согласно принятой на Украине классификации поражений пародонта [11,12].
Продолжительность заболевания составляла от 2-х до 5-и лет (в среднем 2,16±0,3 лет).
Клиническое, параклиническое и рентгенологическое обследование проводили по общепринятой схеме. При опросе выясняли жалобы, анамнез заболевания и жизни, особенности индивидуальной гигиены.
При анализе анамнеза установлено, что у 73,2% пациентов в прошлом отмечались частые рецидивы воспалительного процесса в тканях паро-донта, несмотря на регулярно проводимые лечебные и профилактические мероприятия. Установлено, что в течении последних 3-5 лет больные генерализованным пародонтитом получали эмпирическую антибактериальную и противовоспалительную терапию по общепринятым, протокольным схемам в различных лечебно - профилактических учреждениях. Проводилось хирургическое устранение пародонтальных карманов, шинирование подвижных зубов и др.). Отсутствие стойкого эффекта чаще всего было связано с нерегулярностью лечения, назначением антибиотиков с минимальной антибактериальной активностью в неадекватных дозировках (например - линкомицин), отсутствием микробиологического контроля эффективности лечения с учетом выявляемых возбудителей. Кроме того, на этапах противорецидив-ного лечения пациенты не получали современную иммунокоррегирующую терапию. Ограничивались назначением адаптогенов и чаще всего различных витаминов. Исходно, при выборе антибактериаль-
ных средств, также не учитывалась чувствительность пародонтальных возбудителей к используемым антибактериальным препаратам.
Оценка состояния пародонта осуществлялась с учетом клинических проявлений заболевания, объективных данных, полученных при анализе значений основных пародонтальных индексов и проб. Для объективной оценки состояния тканей пародонта также использовали цифровую диагностическую систему «Флорида Проуб».
В ходе регистрации пародонтального статуса определи индекс гигиены по J.C.Green, J.R.Vermillion (OHI-S), пародонтальный индекс по Russel (PI), модифицированный индекс кровоточивости десне-вой борозды по Muhlemann (SBI), глубину пародонтальных карманов (ПК) и величину рецессии десны посредством градуированного пародонтального зонда. Величину деструкции и тяжести процесса регистрировали с помощью электронной диагностической системы «Флорида Проуб». Для оценки степени и распространенности воспаления десны использовали папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (РМА).
Рентгенологическое обследование включало в себя ортопантомографию до и через 6-12 месяцев после лечения. В ряде случаев, состояние костных структур пародонта оценивали по результатам объемного дентального компьютерно-томографического исследования.
Микробиологические исследования включали в себя выделение и идентификацию бактерий, заселяющих пародонтальные карманы, с использованием техники аэробного и анаэробного культивирования. В работе были использованы классический, общепринятый метод бактериального культивирования на питательных средах и метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и был направлен на выявление следующих видов пародонтопа-тогенных микрооргнизмов: Aggregatibacter, Actino-bacillus, Actinomycetemcomitans, Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus, Treponema denticola, Candida albicans.
Изучение чувствительности условно-патогенных бактерий и пародонтопатогенных бактерий к стандартным (протокольным) антибактериальным средствам (хлоргексидину, линкомицину, метрони-дазолу, амоксиклаву, ампицилину, доксициклину, гентамицину, эритромицину) осуществляли в соответствии с методическими указаниями. В работе использовали касетный микрометод.
С целью определения состояния ряда показателей гуморального иммунитета определяли содержание в слюне sIgA, IgG, IgM, интерлейкины ИЛ-1ß, ФНО-а, ИЛ-4 методом твердофазного иммуно-ферментного анализа с использованием стандартных наборов фирмы «Биофарма», и уровень концентрации общего интерферона и его фракций.
Состояние системного иммунитета определяли путем количественной оценки популяцион-ного и субпопуляционного состава лимфоцитов: CD3 +, CD4 +,CD8+, CD20+, CD25+, натуральных киллеров (CD16+) и клеток экспрессирующих молекулы адгезии (CD54+, CD116+) и апоптоза (CD95+).
Фагоцитарную активность нейтрофилов крови оценивали по проценту фагоцитирующих лейкоцитов (фагоцитарный индекс - ФИ), фагоцитарному числу (ФЧ) и на основании изменений фагоцитарной активности клеток крови.
Оценку функционирования общего и локального клеточного иммунитета проводили на основании исследования субпопуляций лимфоцитов в сыворотке крови и данных иммуногистологического метода с использованием субпопуляционных маркеров иммуноцитов, локализованных в тканях десны у больных генерализованным пародонтитом (СД3+, СД4+, СД8+, СД16+, СД25+, СД30+, СД45+, HLA-DR+, СД95+, СД116+).
На момент обращения больные предъявляли жалобы однотипного характера. Наиболее часто они указывали на значительную кровоточивость и болезненность десен (100%), отчасти наличие диффузной гиперемии (98,5%), отечность десневых тканей (87,1%), выраженную подвижность зубов (96,9%), гноетечения в межзубных промежутках (75,7%), перемещение зубов ( 68,2%), потерю зубов в короткие сроки (39,4%).
Результаты объективного исследования подтвердили у включенных в работу пациентов присутствие в пародонтальном комплексе активного и затяжного инфекционно-воспалительно-деструк-тивного процесса, независимо от степени тяжести заболевания. При анализе изменений у пациентов средних значений пародонтальных индексов и проб отмечалось увеличение средних значений индекса гигиены до 2,78±0,21 балов; кровоточивости - до 2,87±0,35балов; РМА- до 82,8±0,3%; пародонталь-ного индекса до 5,62±0,2 балов; глубины пародон-тальных карманов -до 6,14±0,5 мм. Кроме того, в нашем исследовании почти у всех наблюдаемых (98,5%) ренгтгенологически устанавливались деструкция костной ткани, входящей в пародонталь-ный комплекс, от !! до 2/3 и более длины корня зуба и явление активного остеопороза в области сохраненных межзубных костных перегородок.
Сравнительный анализ микробного состава данных биоматериалов зубодесневой борозды здоровых и патологических карманов больных прогрессирующим генерализованным пародонтитом закономерно выявил не идентичную по своему составу и представительности флору в исследуемых материалах.
При отсутствии поражений тканей пародонта частота обнаружения бифидо- и лактобактерий в десневых тканях составила 100%. Интенсивность колонизации в среднем достигла 4,7±0,3 LgKOE ед/мг. В группе больных генерализованным пародонтитом частота выявления эубиозных микроорганизмов снижалась соответственно до 64,4% лак-тобацилл и до 68,9% бифидобацилл. Интенсивность колонизации лактобацилл пародонтальных тканей в среднем снижалась до 1,4±0,3 LgKOE ед/мг, а бифидобацилл до 2,8±0,25 LgKOE ед/мг.
Различия в составе микробного «пейзажа» и показателей удельного веса условно-патогенных и патогенных пародонтальных микроорганизмов
наблюдались особенно отчетливо у больных генерализованным пародонтитом и здоровых. Микробный спектр зубодесневой борозды был представлен весьма скудно: в 50% случаев изолировались Acti-nomycetemcomitans, Str. intermedius, Candida albicans; несколько чаще (15-20% случаев) Porphy-romonas gingivalis, Str. Salivarius и Peptostreptococ-cus micros. Обсемененность перечисленных бактерий была очень низкой и колебалась в основном в пределах менее 1,7 Lg КОЕ ед/мг- 2,5 Lg КОЕ ед/мг.
Нами еще раз подтверждено, что особенно важным моментом в развитии тяжелых, быстро прогрессирующих форм генерализованного паро-донтита являются изменения в составе микрофлоры в сторону доминирования выявляемости особенно агрессивных пародонтальных бактерий: Aggregati-bacter, Actinomycetemcommitans, Prevotella intermedia, Porphyromonas Gingivalis, Bacteroides forsythus, Treponema denticola, Peptostreptococcus micros, Fusobacterium nucleatum, Candida albicans.
В наших исследованиях не зарегистрировано ни одного случая отсутствия в составе микробиоты пародонтальных карманов хотя бы одного из перечисленных выше видов бактерий. Наиболее часто у исследуемых выявлялись P. Gingivalis (100%), A.Actinomycetemcomitans (88,6%), P. Intermedia (82,5%); реже Bacteroides forsythus (53%) и Treponema denticola (46,9%). Интенсивность колонизации пародонтопатогенными бактериями десневых тканей пародонтальной экониши была высшей (соответственно 5,8±0,22; 6,0±0,24; 4,0±0,19; 4,9±0,32 и 2,1±0,14 Lg КОЕ ед/мг, в среднем- 4,51±0,2 Lg КОЕ ед/мг).
В содержимом пародонтальных карманов больных тяжелым быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом также был выявлен широкий спектр условно-патогенных микроорганизмов. Отмечена весомая частота встречаемости Str.intermedius (90,9%), Str.salivarius (92,4%), Fusobacterium nucleatum (74,2%), Str.aureus (59,8%), Str. Haemoliticus (79,5%), Candida Albicans (38,6%). Выявлена более низкая, чем у пародонтопатоген-ных бактерий, выявляемость Peptostreptococcus micros (24,2%), Enterobacter spp. (25,0%), Coryne-bacterium (22,7%). Количество совокупной условно-патогенной микрофлоры в пародонталь-ной эконише составило 3,72±0,36 Lg КОЕ ед/мг.
В 65% (86 чел.) случаев наблюдалось формирование 2-3-х компонентных ассоциаций из основных пародонтопатогенных микроорганизмов, у остальных (46 человек- 35%) регистрировались 1-2-х компонентные ассоциации общепризнанных возбудителей заболевания. Установлено, что по мере нарастания ассоциативных компонентов у больных прогрессирующим генерализованным пародонти-том обсемененность пародонтопатогенными бактериями увеличивается: при наличии 3-х компонентных ассоциаций интенсивность колонизации составила в среднем 5,2±0,2 Lg КОЕ ед/мг, при 2-х -соответственно 3,9±0,3 Lg КОЕ ед/мг; при одном-2,1±0,1 Lg КОЕ ед/мг.
Сравнительный анализ микробного состава условно-патогенных и пародонтопатогенных микроорганизмов в ассоциативных взаимоотношениях выявил, что Candida albicans с подавляющей частотой (у 66,7% случаев) регистрируется у больных с интенсивной колонизацией парадонтального кармана наиболее агрессивными видами инфекции (Actinomycetemcommitans, Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis).
При II-III степени тяжести быстро прогрессирующего генерализованного пародонтита происходит расширение спектра пародонтопатогенных и снижение выявляемости условно-патогенных микроорганизмов с более низкой колонизацией, чем у больных, страдающих I-II степенью заболевания.
Исследование чувствительности и резистентности пародонтогенных бактерий проводилось у специально отобранных больных быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом с неэффективным и нестойким предыдущим комплексным лечением к общепринятой протокольной локальной (0,01% р-р хлоргексидина биглюконата) и системной антибиотикотерапии- наиболее часто используемой в стоматологической практике: лин-комицину, метронидазолу, бензилпенициллину, эритромицину, ампициллину, доксициклину, ген-тамицину, амоксиклаву.
Учитывали две категории антисептической и антибиотико чувствительности: чувствительность и устойчивость (резистентность).
Полученные при определении лекарственной устойчивости данные свидетельствовали о том, что условно-патогенные микроорганизмы, выделенные из пародонтальных карманов больных быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом, безуспешно леченных ранее, характеризовались хорошей чувствительностью у 75,8% исследуемых (диапазон выявления от 71,3 до 86,7% случаев в зависимости от бактериального спектра). При регистрации чувствительности у условно-патогенных бактерий пародонтальной экониши к антибиотическим препаратам, наиболее широко используемых в комплексном лечении заболевания- линкоми-цину, метронидазолу, эритромицину, гентамицину, бензилпенициллину, гентамицину, выявлено значительное увеличение устойчивости названных микроорганизмов к перечисленным веществам. Согласно полученных результатов высокая резистентность отмечалась к левомицетину, эритромицину, гентамицину, бензилпенициллину; относительно хорошая чувствительность - к ампицилину, амок-сиклаву и метронидазолу.
Согласно нашим исследованиям и полученным результатам большинство видов пародонталь-ных патогенных микроорганизмов, выделяемых у больных быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом, проявляли выраженную резистентность как по отношению к антисептику хлор-гексидину, так и к протокольным антибиотикам. Причем, частота выделяемых культур, проявляемых устойчивоть к хлоргексидину, составила в среднем менее 50% случаев (диапазон выявления от 31,2 до 57,9% случаев).
В содержимом пародонтального кармана больных быстро прогрессирующим пародонтитом, не поддающимся комплексному лечению с применением наиболее часто общепринятых антибактериальных средств, чаще встречались резистентные, чем устойчивые к антибиотикам виды микроорганизмов. Отмечалась низкая выявляемость чувствительных пародонтопатогенных микроорганизмов к линкомицину (в диапазоне от 11,4% до 18,3% случаев), к эритромицину (в диапазоне от 11,4% до 24,2%), к бензилпенициллину (в диапазоне от 11,3% до 21,4%), к метронидазолу (от 12,9% до 23,8% случаев).
Наиболее активными антибиотиками в отношении пародонтопатогенных бактерий были амок-сиклав и ампициллин.
К факторам, способствующим развитию лекарственной устойчивости бактерий пародонталь-ной экониши, относится высокая степень обсеменения пародонтальных карманов агрессивными видами микробной флоры (более 4 Lg КОЕ ед/мг). В дальнейшем проведено углубленное изучение влияния на формирование и частоту развития лекарственной резистентности у пародонтальных возбудителей тех или иных отклонений в функционировании локального и системного иммунитета. С этой целью для клинико-лабораторных исследований из общего числа пациентов были отобраны и сформированы в две равноценные группы по половому и возрастному составу, и тяжести воспалительно-деструктивного процесса в пародонтальном комплексе. В I (сравнительную) группу (42 чел.) включались больные с прогрессирующим генерализованным пародонтитом с чувствительными штаммами пародонтальных бактерий к общепринятой антибактериальной терапии, во II (основную) группу- 90 человек с устойчивыми. Установлено, что у больных генерализованным пародонтитом, имеющих как лекарственно-чувствительные паро-донтальные возбудители, так и лекарственно-устойчивые пародонтальные бактерии, уровень функционирования системного иммунитета по большинству показателей практически не имел различий между собой. Однако, у пациентов II группы с лекарственной резистентностью, отмечался более низкий уровень экспрессии рецепторов апоптоза CD95+ (соответственно 7,5±0,4% против 14,2±0,6%; p <0,05), что указывало на нарушение баланса между активированными цитостатическими лимфоцитами и клетками, готовыми к вхождению в апоптоз. На этом фоне неизбежен срыв общих защитных компенсаторных реакций и приводящих к формированию глубокого системного иммунодефицита (значительное снижение CD25+) клеток, что, очевидно, не позволяет организму полноценно справляться с инфекцией.
Эта закономерность подтверждалась и при исследовании уровней локального клеточного иммунитета у больных генерализованным пародонтитом с лекарственно-чувствительными пародонтопато-генами. Отмечены более значимые повышения в биоптатах десны процентного содержания Т-цито-
токсических клеток и снижения удельного веса активированных клеток CD 25+ (или интерлейкин-2 клетки) и экспрессии рецепторов апоптоза (CD95+) по сравнению с аналогичными показателями пациентов, которые выделяли лекарственно чувствительные пародонтальные бактерии (соответственно 12,1±0,4% и 14,2±0,6% против 5,38±0,7% и 7,6±0,2%; р <0,05). Кроме того, при проведении статистического анализа выявлено, что для развития лекарственной резистентности характерно более глубокое снижение среднего суммарного процента фагоцитирующих нейтрофилов, фагоцитарной активности и завершенности фагоцитоза (соответственно 32,8±1,9%; 2,13±0,14 и 26,4±2,3% против 44,6±1,2%; 3,31±0,21 и 38,1±1,8 у больных, выделяемых чувствительные к антибактериальным препаратам бактерии; р <0,05). Вероятно, формирование резистентности пародонтальных бактерий становится возможной при снижении этой неспецифической защиты в очаге воспаления, что обусловлено уменьшением числа нейтрофилов, участвующих в данной реакции со сниженной их функциональной активностью. Допустимо при этом, что число агрессивных бактерий, устойчивых к лекарственному воздействию, нарастает.
Таким образом, нами установлено, что у больных быстропрогрессирующим генерализованным пародонтитом на фоне выделения лекарственно -чувствительных бактерий с пародонтальных тканей к протокольным антибактериальным средствам комплексной терапии не отмечаются существенные нарушения регуляторных взаимоотношений в системе клеточной противоинфекционной защиты, а лишь регистрируются признаки слабо выраженного Т-клеточного иммунитета. Напротив, при наличии в тканях пародонта лекарственно-резистентных условно-патогенных и патогенных микроорганизмов иммунограммы клеточного иммунитета характеризуются глубоким снижением клеток, экспрессирующих маркеры активации лимфоцитов СД4+, СД8+, СД16+, СД25+, HLA-DR+ и апоатоза
СД95+.
Исследования гуморального звена иммунитета позволили установить неблагоприятное воздействие на развитие лекарственной резистентности, резкого снижения продукции sIgA и ^М в смешанной слюне (соответственно 0,37±0,02 г/л и 0,23±0,01 г/л). Признаки угнетения синтеза этих иммуноглобулинов у больных, выделяемых чувствительные к антибактериальным препаратам бактерии, были менее существенны (соответственно 0,65±0,03 г/л и 1,8±0,03 г/л; р <0,05).
Установлено, что у лиц с генерализованным быстро прогрессирующим пародонтитом лекарственная устойчивость выявлялась, в основном, на фоне недостаточной продукции не только sIgA и IgM, но и угнетения синтеза а-ИНФ и у-ИНФ. Данное обстоятельство свидетельствовало, что у названных больных формирование резистентных бактерий к стандартным антибактериальным препаратам происходит в условиях дефицита или от-
сутствия адекватного гуморального иммунологического ответа на пассивно заселяющую пародонтальные ткани бактериальную флору.
Отмечено, что в группе носителей лекарственно-резистентных пародонтальных микроорганизмов регистрировалась более низкая продукция а-ИНФ и у-ИНФ, чем у лиц, выделяющих лекарственно-чувствительные пародонтальные бактерии к стандартным антибактериальным средствам комплексной терапии генерализованного пародонтита (соответственно 8,7±0,2 мг/мл и 16,9±0,2 мг/мл против 20,6±1,7 мг/мл и 22,7±2,6 мг/мл; р <0,05).
При изучении содержания провоспалительных цитокинов в ротовой жидкости и последующий анализ полученных результатов выявил, что у всех больных быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом выявлено закономерное увеличение их уровней. Концентрация ИГ-1Р и ФНО-а при наличии лекарственно-чувствительных бактерий у больных контрольной группы превышала в 2,8 и 2,3 раза нормальные величины (соответственно 199±6,2 пг/мл и 103,9±4,0 пг/мл. У носителей лекарственно-резистентных штаммов эти показатели возрастали в 6,7 и 4,7 раза по сравнению со здоровыми (соответственно 471,7±4,12 пг/мл и 208,2± 6,0 пг/мл).
Исследование уровней ИЛ-1Р, являющегося синергический ФНО-а в опосредовании активности воспалительной реакции, и вместе с ним обычно сопутствующего воспалительно-деструктивного процесса в тканях пародонтального комплекса больных генерализованным пародонтитом показало, что максимальное повышение концентрации этих цитокинов выявлено в основной группе больных, имеющих устойчивые условно-патогенные и паро-донтопатогенные микробиологические агенты к протокольным лекарственным воздействиям.
Наши исследования позволяют утверждать, что гиперпродукция ИЛ-1Р и ФНО-а у носителей резистентных видов микроорганизмов пародон-тальных карманов больных тяжелым быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом с отрицательным исходом стандартной антибактериальной терапии, сопровождается снижением также уровней рецептора к противовоспалительному ИЛ-4 в большей мере, чем у лиц с выявленной чувствительной пародонтальной флорой (соответственно 25,1±5,8 пг/мл против 49, 6±5,1 пг/мл; р <0,05).
Полученные сведения существенно дополняют представления о факторах, приводящих к безуспешности инициальной терапии быстро прогрессирующей формы генерализованного пародонтита. Наиболее значимой и критической причиной неэффективного лечения может быть сформированная резистентность условно-патогенных и пародонто-патогенных микроорганизмов пародонтальных тканей к используемым широко и эмпирически в комплексной терапии стандартным антибактериальным препаратам (хлоргексидин содержащим препаратам и таким антибиотикам как линкомицин, метронидазол, эритромицин, гентамицин, бензил-пенициллин). Раскрыта иммунологическая состав-
ляющая лекарственной устойчивости пародонталь-ноц флоры. Важное значение для её реализации имеет место иммунодефицит в механизмах системной и локальной защиты: угнетение синтеза SIgA, IgM фагоцитоза, снижение продукции альфа и гамма интерферона, числа Т- цитостатических клеток, уменьшение в десневом биоптате количества активированных клеток (СД25+), и особенно клеток, осуществляющих процесс апоптоза (СД95+,), ускорение экспрессии HLA-DR+ клеток.
Выявленные в исследовании клинико-микро-биологические и иммунологические взаимосвязи у больных с малоэффективным лечением тяжелого быстро прогрессирующего генерализованного па-родонтита доказывают целесообразность поиска и проведения комплекса мероприятий, направленных на преодоление лекарственной резистентности к стандартной антибактериальной терапии, используемой наиболее широко и часто в комплексном лечении заболевания. Вероятнее всего, решение поднятого вопроса невозможно без применения в комплексном лечении быстро прогрессирующего пародонтита иммунологических препаратов, что вероятнее всего, позволяют повысить чувствительность возбудителей быстро прогрессирующего па-родонтита и полной их элиминации в целом.
Изменение в иммунном статусе как у больных генерализованным пародонтитом с лекарственно-чувствительной, так и лекарственно-устойчивой флорой, обосновало необходимость дифференциального включения в комплексное лечение имму-номоделирующей терапии для повышения активности компенсаторно-защитных механизмов и восстановление параметров иммунной системы: для лекарственно-резистентных больных выбрана комплексная иммунокорригирующая терапия препаратами ликопидом, ронколейкином и полиоксидо-нием; для лекарственно-чувствительных- традиционная полиоксидонием, что, по нашему мнению, должно способствовать оптимизации используемой общепринятой антибактериальной терапии.
Апробация разработанных методов комплексного лечения быстро прогрессирующего пародон-тита проводилась в 4-х группах больных, сформированных по принципу пар-копий и не имеющих существенных различий по полу, возрасту, по клиническому и параклиническому проявлению инфекционного, воспалительного и деструктивного процесса в тканях пародонтита.
В состав первой группы включено 42 больных, у которых из пародонтальных карманов высевались лекарственно-чувствительные бактерии (группа сравнения). Во II, III и IV основные группы вошли пациенты, носители резистентных бактерий к стандартным антибактериальным средствам комплексной терапии генерализованного пародонтита, по 30 человек каждая. В состав группы отбирались пациенты с выраженной (88 %) и слабовыраженной резистентностью (12 %) к амоксиклаву и только с выраженной к линкомицину, метронидазолу и ампи-цилину.
На начальном этапе обязательным компонентом для пациентов всех групп было:
1. Обучение правилам гигиенического ухода за полостью рта с последующим неоднократным контролем.
2. Проведение профессиональных гигиенических мероприятий, направленных на устранение местных, вредно действующих факторов, способствующих снижению и активации микробного фактора (удаление зубного налёта и камня, полировка корней зубов, функциональное избирательное при-шлифовывание преждевременных окклюзионных контактов, лечение кариеса, коррекция пломб и
др.).
Пациенты I, II и III групп получали стандартную антибактериальную терапию: местно использовали хлорсодержащие средства (0,2% раствор хлоргексидина) «Гивалекс», «Гексорал». Общая ан-тибиотикотерапия включала назначение амок-сиклава или линкомицина (в суточной дозе по 875 мг и по 0,5 г 3 раза в день курсом 6-7 дней).
Пациентам IV группы лечебный комплекс предусматривал замену лекарственных средств, используемых в предыдущей группе, фотодинамической терапией, осуществляемой с помощью HELBO-системы.
HELBO-терапию проводили стерильными одноразовыми световодами по следующей методике: после тщательной супра- и сублингвальной очистки тупой канюлей вводили фотосенситазу в самые глубокие места пародонтальных карманов и воздействовали лазером по стандартной методике. Время действия фотосенсибилизатора и экспозиции лазера определялись хронометром системы HELBO, воздействие красителя продолжалось 3 минуты в шести точках. После чего остаток фото-сенситазы тщательно выполаскивали водой, для того чтобы дальнейшей активации лазером не препятствовал краситель. Облучение проводили на протяжении от одной до двух минут. Курс лечения состоял из 4-5 процедур, после чего удалялись грануляции с пародонтального кармана и манипуляции продолжали в количестве от 3 -х до 4-х раз.
У больных I и II групп иммунокоррекция осуществлялась полиоксидонием. Схема лечения пациентов III группы включала использование комбинированной иммуномодулирующий терапии (поли-оксидонием и ликопидом или ронколейкином). С целью восстановления нормобиоза пародонтальной экониши по завершении лечебных мероприятий всем больным назначали эубиотик Линекс (по 1 таблетке ежедневно, продолжительностью 6-7 дней). Оценивалась сравнительная эффективность разработанных лечебных мероприятий у всех групп наблюдения от наступившей полноты и сроков регрессии основных клинико-параклинических симптомов заболевания на основании динамики показателей биоценоза пародонтальных тканей, учета изменения чувствительности бактерий к используемым антибактериальным средствам, в зависимости от динамического состояния иммунологического статуса, прекращения или замедления деструктивных явлений в костной ткани альвеолярного отростка.
Проведённый анализ результатов стандартной антибактериальной терапии, включающей дополнительно назначение иммуномодулятора полиок-сидония (I группа) у 42 больных быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом, инициированным лекарственно-чувствительными условно-патогенными и пародонтопатогенными бактериями, свидетельствовал о ее адекватности. Установлено, что купирование воспалительного процесса у пациентов данной группы достигалось на 6-7 день лечения (в среднем через 6,4±0,2 дней) у 40 (95,2%) исследуемых. В ходе лечения выделение пародонтопатогенов имело место в 2 (4,8%) случаях и только у больных с неполным устранением признаков воспалительной реакции в десне-вой ткани. Причём, обременённость пародонталь-ной экониши снизилась более чем в 3 раза, по сравнению с исходной. На момент окончания лечения у больных I группы достигалась нормализация паро-донтальных индексов и проб, а также показатели системного и местного иммунитета у всех пациентов с ликвидированным воспалительным процессом в пародонте. Через 6-12 месяцев после лечения достигнутые результаты характеризовались стойкой стабильностью. Рентгенологическое исследование состояния костных структур указывали на приостановление дальнейшей резорбции межзубных альвеолярных перегородок, исчезновение или уменьшение очагов остеопороза у 38 (90,4% больных).
Аналогичная комплексная терапия у больных первой основной группы с изначально выявленными резистентными бактериями к стандартным антибактериальным средствам оказалась неполной, кратковременной и в целом малоэффективной. Так купирование воспалительного процесса в тканях пародонта в процессе лечения у данной категории пациентов регистрировалось менее, чем в 60% случаев и запаздывало в среднем на 3,6±0,2 дней, по сравнению с данными, полученными у больных I группы.
По завершении лечения в анализируемой группе основные пародонтальные индексы не достигали уровней условной нормы у 58,5% исследуемых, а у остальных 61,4% они находились в диапазоне нижней их границы.
Особо следует обратить внимание на то, что у пациентов второй основной группы после курса лечения нормализация показателей местной гуморальной защиты и системного клеточного иммунитета одновременно совпадала с ликвидацией симптомов заболевания или положительной и выраженной динамикой со стороны основных па-родонтальных индексов и проб. Напротив, худшие клинические и параклинические результаты наблюдались у лиц с несостоявшейся коррекцией нарушений в функционировании изучаемых иммунных звеньев быстро прогрессирующего генерализованного пародонтита.
По завершении лечения больных второй группы средние показатели sIgA, IgG и IgM, а-ИНФ, у-ИНФ, фагоцитоза не достигали уровней условной коррекции у 53% исследуемых, а у
остальных находились в диапазоне нормальных величин или регистрировались в пределах физиологических границ.
При бактериологическом мониторинге установлено, что полная элиминация пародонтопато-генных микроорганизмов пародонтальных карманов достигалась у больных второй группы под влиянием лечебного комплекса, выключающего полиоксидоний в комбинации с эубиотиками, и при условии достижения нормализации показателей местного гуморального иммунитета (у 58,6% случаев). В результате этого частота выделяемых бактерий из пародонтальных карманов по завершению лечения у пациентов II основной группы существенно снижалась: A. actinomycetamcommitans с 80% до 56,6%; Prevоtella intermedia с 90% до 43,3%; Porphyromonas gingivalis с 80% до 53,3%; Bac-teroides forsithus с 73,3% до 33,3% и Treponema denticola с 60% до 30%.
Снижение резистентности к стандартной антибактериальной терапии было неполным у лиц с полностью не устранёнными иммунологическими отклонениями. Так, стандартная антибактериальная терапия у таких пациентов по завершении лечения приводила к уменьшению перечисленными микроорганизмами лишь выраженности обсеменения ими тканей пародонта (Lg КОЕ ед/мл в 1,5-2 раз). Представленные данные свидетельствуют о важности нормального функционирования иммунных механизмов в преодолении резистентности па-родонтопатогенных бактерий, выделяемых у больных быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом к стандартной антибактериальной терапии.
Контрольные осмотры, проведённые через 3 месяца после лечения у больных второй группы с неликвидированный пародонтопатогенной инфекцией (у 53,3%) выявили тенденцию к возврату па-родонтальных индексов к исходным величинам и появлению рецидивов воспалительного процесса в пародонтальном комплексе, через 6-12 месяцев выраженности деструктивных явлений в костных структурах околозубных тканей.
Проведённый анализ полученных результатов комплексного лечения у больных третьей группы показал, что включения в программу терапии быстро прогрессирующего генерализованного па-родонтита, инициируемого резистентными бактериями к общепринятым антибактериальным средствам, комбинированной иммунореабилитации по-лиоксидонием и ликопидом или ронколейкином способствует оптимизации клинико-лабораторного эффекта проводимых лечебных мероприятий.
Проведённые нами клинические исследования выявили, что купирование воспалительного процесса в пародонтальных тканях у пациентов III основной группы по завершению лечения имело место в 28 (90,5%) случаев и происходило, как правило, через 6-7 дней (в среднем 6,4±0,2 дней). Полноту ликвидации воспалительного процесса к этому моменту подтверждали и полученные данные индексной оценки состояния тканей паро-
донта, которые через 1 месяц после лечения в большинстве своём стремились к нулевым значениям. Так, в среднем, отмечено снижение индекса гигиены до 0,27±0,3 балла; индекса кровоточивости до 0,17±0,01 балла; папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса до 1,2±0,2% и пародонтального индекса до 0,9±0,2 балла.
Через 3-6 месяцев после окончания комплекса всех лечебных мероприятий у больных третьей группы не отмечено ни одного случая рецидивов инфекционно-воспалительного процесса в паро-донтальном комплексе. В этот период диспансерного наблюдения установлено, что средние показатели данных индексов указывали на отсутствие патологических явлений в тканях пародонта. При этом наблюдалось снижение глубины пародонталь-ных карманов в среднем от 6,7±0,3 мм до 3,2 ±0,2 мм.
Пациенты с длительной стабилизацией достигнутых клинических результатов (до 12 месяцев) не предъявляли каких-либо жалоб, не нуждались в повторном лечении. Контрольное исследование не выявило у них существенной динамики со стороны показателей гигиены (0,7±0,1 баллов), ИК (0,6±0,03 баллов), ПМЛ (5,9±0,8 баллов) и ПИ (1,8±0,7 баллов).
Полученные результаты иммунологического исследования непосредственно по завершении лечения выявили, что у пациентов III группы под влиянием комплексной терапии, включающей использование стандартной антибактериальной терапии и применение комбинированной иммунореабилита-ции (полиоксидоний+ликопид) приводило к усилению продукции sIgA, IgM, а-ИНФ, у-ИНФ, ФАН, ФЧ и ФИ до показателей здоровых ( соответственно 1,2±0,3 г/л; 0,67±0,02 г/л; 13,8±0,7пг/мл; 32,4±1,2 пг/мл; 72,1±1,8%; 5,8±0,3 и 54,2±1,8) до нормального уровня значений системного иммунитета.
Адекватное восстановление показателей иммунитета у больных III группы способствовало усилению антибактериального эффекта стандартной антибактериальной терапии, приводило к быстрой и полноценной элиминации пародонтопатогенной флоры, обильно заселяющей ткани пародонталь-ного комплекса. Уже к 14-15 дню лечения у исследуемых отмечено прекращение выделения возбудителей заболевания у 93,5 % исследуемых.
Полученные сведения ещё раз убедительно свидетельствуют о возможности преодоления резистентности агрессивной патогенной микрофлоры пародонтальных тканей к стандартным антибактериальным средствам комплексной терапии тяжелого быстро прогрессирующего генерализованного пародонтита путём нормализации нарушений в системе локальной и системной иммунологической реактивности. Таким образом, выполненные клинические, рентгенологические и иммунологические исследования подтвердили возможность преодоления лекарственной устойчивости у больных быстро прогрессирующим генерализованным паро-донтитом путём коррекции иммунологического реагирования, что способствовало повышению эф-
фективности антибактериальных средств, используемых в комплексном лечении заболевания. Применение комбинированной иммунореабилитации полиоксидонием и ликопидом в программе комплексной терапии быстро прогрессирующего генерализованного пародонтита способствует сокращению сроков регресса основных симптомов заболевания и помогает добиться длительной ремиссии воспалительно-деструктивного процесса в паро-донтальных тканях.
В четвертой группе больных, у которых в качестве безлекарственного метода антимикробной терапии использовалось применение фотодинамической терапии в сочетании с проведением имму-нореабилитации полиоксидонием. Полученные в процессе наблюдений клинические, рентгенологические, микробиологические и иммунологические результаты были близки к таковым, как у больных третьей группы и не имели статистически значимых различий (р <0,05).
На основании результатов исследования выявлено, что полная элиминация пародонтопатоген-ных бактерий в пародонтальных тканях больных быстро прогрессирующим генерализованным паро-донтитом, безуспешно леченными ранее стандартными антибактериальными средствами, регистрировали уже после 5-6 процедур (в среднем 5,7-+0,2 процедур). К моменту отсутствия основных паро-донтопатогенов в содержимом пародонтальных карманов подвергались регрессу основных симптомов заболевания у всех пациентов.
Полученный высокий клинико-микробиологи-ческий эффект был подтверждён параклиническими данными на всех этапах наблюдений. Полученные данные об изменении основных десневых индексов через 1 месяц после лечения не имели достоверной разницы между второй группой (соответственно отмечено снижение индекса гигиены с 2,79±0,3 балла до 0,24±0,03 балла; индекса кровоточивости с 2,82±0,3 балла до 0,14±0,01 балла; ПМА с 78,4±0,9 балла до 0,9±0,1 балла; ПИ с 5,68±0,6 балла до 0,8±0,1 балла).
У больных четвертой группы параметры sIgA, IgG, IgM, а-ИФ и у-ИФ и фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов нормализовались у 95,3% пациентов с ликвидированными клиническими симптомами заболевания и практически не менялись на протяжении 6-12 месяцев после окончания лечения. На момент окончания лечения средние значения перечисленных иммунологических показатели были следующими: SIgA-1,56±0,3 г/л; IgG-11,4±0,06 г/л; IgM-0,34±0,02 г/л; а-ИНФ-14,2±0,8 пг/мл; у-ИНФ-29,1±2,0 пг/мл; ФАН-71,6±1,4%; ФЧ-6,2±0,4; ФИ-55,8±2,17.
Контрольное рентгенологическое обследование через 12 и более месяцев после лечения у больных IV группы выявило прекращение дальнейших деструктивных явлений, уплотнение периферических отделов межзубных перегородок и отчётливую реминерализацию очагов остеосинтеза в костных структурах тканей пародонта.
Таким образом, использование в комплексном лечении быстро прогрессирующего генерализованного пародонтита фотодинамической терапии вместо стандартных антибактериальных средств весьма эффективно, согласно клинико- рентгенологическим, микробиологическим и иммунологическим данным.
ВЫВОДЫ
1. У больных быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом с нестабильными малоэффективными результатами проведённого ранее комплексного лечения выявляется устойчивость основных возбудителей заболевания к общепринятой антибактериальной терапии не менее, чем в 2/3 случаев.
2. При лекарственно устойчивом пародон-тите к общепринятой стандартной антимикробной терапии, используемой широко в комплексном лечении, выявляется более выраженный, чем у пациентов с лекарственно-чувствительными бактериями пародонтального комплекса, иммунодефицит в механизмах системной и локальной защиты: угнетение фагоцитоза, снижение продукции sIgA, IgM, а-ИНФ и у-ИНФ , числа Т-цитостатических клеток, уменьшение в десневом биотопе количества активированных клеток (СД25+) и особенно клеток, осуществляющих апоптоз ( СД95+).
3. Одним из путей преодоления устойчивости пародонтальной инфекции к стандартной антибактериальной терапии у больных быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом является нормализация нарушений в системе локальных и общих факторов иммунного реагирования при помощи комбинированной иммунотерапии, включающей в программу иммунореабилитации назначение иммунокорректоров полиоксидония и ликопида или ронколейкина.
4. Применение комбинированной иммуноре-абилитации и стандартной антибактериальной терапии у больных быстро прогрессирующим генерализованным пародонтитом способствует быстрой редукции клинических симптомов заболевания (в среднем через 6,4±0,2 дня), позволяет добиться стойкой ремиссии у 90,3 % больных. Полученный клинический эффект, подтверждённый микробиологическим контролем на этапах наблюдения через 1 месяц после окончания лечения, спустя 6-12 месяцев после его завершения.
5. В качестве альтернативы стандартной антибактериальной терапии, резистентной по отношению к основным пародонтопатогенным возбудителям, рекомендуется использовать фотодинамическую терапию, достаточно полно элиминирующую инфекционные факторы в кратчайшие сроки (в среднем через 5-7 процедур); улучшающую состояние местного иммунитета и пролонгирующая кли-нико-рентгенологическую ремиссию заболевания.
Список литературы
1. Льянова Д.К. Цитокиновый статус в развитии воспалительных заболеваний пародонта у больных сахарным диабетом / Д.К. Льянова, Т.Ф. Косы-рева, Г.А. Дроздова // Российский стоматологический журнал.- 2009.- №3.-С. 42-46.
2. Ляшенко А.А. Цитокины и молекулярные основы заболеваний старческого возраста //А.А.Ля-шенко// Клиническая геронтология.- 2003.- Т.3.-№7.- С.45-54.
3. Макеева И.М. Чувствительность микробных ассоциаций экссудата пародонтального кармана и одонтогенного очага к антибактериальным препаратам / И.М. Макеева, Ф.Ю. Даурова, С.Ф. Бя-кова, и др. // Стоматология. 2016. Т. 95, № 3.- С. 2630.
4. Орехова Л.Ю. Метаболические аспекты патогенеза воспалительных заболеваний пародонта у больных сахарным диабетом Л.Ю. Орехова и др.. //Пародонтология. 2012.-№3.- С.7-11
5. Риччи, Д. Диагностика и лечение заболеваний пародонта / Д. Риччи, М. Айметти ; пер с англ. Москва : Азбука, 2015.- 739 с.
6. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцева // Цитокины и воспаление. -2004.- Т.3.- №2.- С.16-25.
7. Norder G.E. Bacterialflora of the human oral cavity, and the upper and loweresophagus / G.E. Norder (et al) // Dis. Esophagus.- Vol.-26,№1.-P. 8490.
8. Page R. Quantification of periodontal risk and disease severity and extent using the Ural Health information Suite (OHIS) / P. Rage, J.A. Marting // Periodontal Practice Today. - 2007. - №4. - P.423-426.
9. Reyes L. Periodontal bacterial invasion and infection: contribution to atherosclerotic pathology / L. Reyes [et al.] // J. Clin. Periodontal. -2013. -№ 84(4). -P.30 - 50.
10. Sgolastra F. Adjunctive photodynamic therapy to non-surgical treatment of chronic periodontitis: A systematic review and meta-analysis / F. Sgolastra, A. Petrucci, M. Severino, F. Graziani, R.Gatto, , A. Monaco // J.Clin. Periodontal- 2013. -V.40 - P. 514526.
11. Малазония Т.Т. Фотодинамическая терапия как эффективный метод эрадикации пародон-топатогенных бактерий и грибов кандида при лечении хронического пародонтита / Т.Т. Малазония, М.С. Подпорин, В.Н. Царев, и др. // Инновационные оздоровительные и реабилитационные технологии : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием М., 2016. С. 68-71.
12. Мащенко И.С. Механизмы формирования различной активности остеопороза в костных структурах пародонта больных генерализованным пародонтитом / И.С. Мащенко, А.А. Гударьян // Вюник соматологи. - 2005.
