CC BY
28
УДК 612.018:611.663-006.6:616-08-06
ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ СТАТУСА ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЭТАПА ЛЕЧЕНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДАЛЬНЕЙШЕГО ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ
© 2011 г. Г.А. Неродо, Е.А. Калабанова, Е.А. Гуськова
Ростовский научно-исследовательский Rostov Research Cancer Institute,
онкологический институт, 14Line, 63, Rostov-on-Don, 344037,
14линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037, rnioi@list.ru
rnioi@list.ru
Показателем, сигнализирующим появление метастазов, в первые два года после операции может быть снижение фракции эстрона более чем в 1,4 раза; менее чем 3-кратное уменьшение коэффициента эстрадиол/прегнандиол; сохранение на дооперационном уровне коэффициента отношения фолликулостимулирующего гормона к лютеинизирующему гормону; повышение после операции величины, отражающей отношение андростерона и этиохоланолона, в 1,5 и более раза. При значении коэффициента отношения эстрадиола к прегнан-диолу более 0,8 прогнозируют появление метастазов/рецидивов в ближайшие 2 года после лечения. При величинах данного коэффициента, не превышающих 0,8, прогнозируют продолжительность жизни больных без возвращения злокачественного процесса свыше 10 лет.
Ключевые слова: рак шейки матки, эстрон, эстрадиол, прегнандиол, метастазы, ремиссия, прогностический фактор.
More than 1,4-fold decrease of estron fraction, less than 3-fold reduction of estradiol/pregnandiol coefficient, preservation of the coefficient of ratio follicle-stimulating hormone/luteinizing hormone at preoperative level, more than 1,5-fold postoperative increase of androste-rone/etiocholanolon ratio may be a parameter signaling of metastases occurrence within the first two years after operation. The coefficient of estradiol/pregnandiol ratio being higher than 0.8, occurrence of metastases/relapses is predicted within the nearest two years after treatment. This coefficient being not higher than 0.8, the life-span of patients in free period may exceed 10 years.
Keywords: cervical cancer, estrone, estradiol, pregnandiol, metastasises, remission, prognosis factor.
В настоящее время большинством исследователей признана гормонозависимость рака шейки матки (РШМ) [1, 2]. Главными стимуляторами пролифера-тивных процессов в данном органе являются женские половые гормоны - эстрогены. Они принадлежат к митогенам, усиливающим клеточное деление [3, 4]. Митотическое действие эстрогенов увеличивается по мере повышения их уровня в клетках и тканях эстро-генчувствительных органов и усиления их эстроген-рецепторного статуса [4-6].
Теория усиления гормональной стимуляции, или эстрогенная теория, в развитии рака репродуктивных органов до настоящего времени остается ведущей и значимой [4]. Согласно ей эстрогены независимо от того, продуцируются ли они в эндокринных органах или на периферии (жировая ткань, эндометрий, опухолевая ткань), в повышенных количествах стимулируют злокачественный рост.
При оценке пролиферативного и гиперпластического влияния эстрогенов на шейку матки необходимо учитывать, что колебания митотической активности клеточного состава шейки матки регулируются ритмическими изменениями не только эстрадиола, но прежде всего его взаимодействием с другими фракциями эстрогенов (эстрон, эстриол), а также с другими половыми стероидами, оказывающими на женские половые органы синергическое с эстрогенами или антагонистическое влияние: прогестерон, андроген-ные гормоны.
Лишь комплексное изучение баланса половых гормонов: эстрогенов, прогестинов, андрогенов может быть полезным как в плане установления их этиопа-тогенетической роли при раке шейки матки, исполь-
зования в качестве критериев прогнозирования результатов лечения, дальнейшего течения болезни после проведения противоопухолевого воздействия, так и для дальнейшей разработки методов гормонокор-рекции, применяемых во время основных видов противоопухолевой терапии.
Действие половых гормонов на клетки-мишени опосредуется наличием у них соответствующих рецепторов. В нормальной и опухолевой ткани шейки матки обнаружены рецепторы к эстрогенам, прогес-тинам, андрогенам. Рецепторный статус опухоли составляет молекулярную основу гормонотерапии больных с поражением опухолью репродуктивных органов. Клинические исследования показывают, что он несет важную прогностическую информацию в отношении развития заболевания и реакции опухоли на лекарственные воздействия [7].
Наиболее ярко о причастности гормональных факторов к становлению и развитию рака шейки матки могут свидетельствовать различия в их уровне при разной эффективности лечебных воздействий. Результаты исследования функции гипофиз-овариальной системы в этом плане позволили выявить у больных раком шейки матки неоднородность в изменении уровня половых и гонадотропных гормонов, сопряженную с разной эффективностью проводимого лечения. Критерием эффективности лечебных воздействий явился общепринятый объективный показатель продолжительности бессобытийного периода.
Целью данной работы явилось изучение особенностей динамики половых гормонов у больных РШМ репродуктивного периода после радикальной операции в зависимости от эффективности лечения.
Материалы и методы
Нами обследованы 43 больные раком шейки матки, находившиеся в репродуктивном возрасте. У данных больных изучено количество половых стероидов и го-надотропных гормонов гипофиза. Исследование уровня эстрогенов, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, прегнандиола, андросте-рона, этиохоланолона проводили при помощи общепринятых классических методов их определения (методы Брауна, Клоппера, Зелинского). Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента.
Все пациентки были с начальными стадиями злокачественного процесса (I - 11а), у всех больных был плоскоклеточный рак различной степени дифференци-ровки. Эти больные разделены на 2 группы. В первой группе было 24 женщины, у которых, как выявлено при дальнейшем динамическом наблюдении, продолжительность безметастатического периода превысила 10 лет. Вторую группу составили 19 чел., ремиссия у которых была менее 2 лет с последующим возникновением метастазов. Неоднородность гормональных изме-
нений в представленных группах прояв-лялась как в абсолютном уровне большинства гормональных показателей, так и в соотношении между ними (табл. 1, 2).
Результаты и обсуждение
В первой группе (24 женщины), где на протяжении более чем 10 лет сохранена стойкая ремиссия, количество эстрона после радикальной операции в среднем существенно не изменилось (р > 0,10). Уровень эстрона у больных первой группы до операции 10,14 + +0,94 нмоль/сут, после операции - 9,2 + 0,86.
Во второй группе (19 больных) при низкой эффективности лечебных воздействий (продолжительность метастатического периода менее 2 лет) количество эс-трона после операции снизилось в среднем в 1,4 раза: с 12,29 + 0,91 до 8,70 + 0,65 нмоль/сут (р < 0,05). Одновременно в обеих группах уменьшилось количество эст-радиола. При этом степень уменьшения этой фракции при наличии стойкой ремиссии (I группа) была выше, чем при его кратковременном проявлении (II группа). Статистически значимые различия в сравнении с уровнем гормонов до начала лечения в первой группе более выражены р < 0,001, во второй - р < 0,05 (табл. 1).
Таблица 1
Особенности динамики половых гормонов у больных РШМ репродуктивного периода после радикальной операции
в зависимости от эффективности лечения
Гормоны Продолжительность безметастатического периода
более 10 лет (n = 24) менее 2 лет (n = 19)
До операции После операции До операции После операции
ФСГ, нг/мл 3,70 +0,28 3,20 + 0,25 р >0,10 3,80 +0,31 5,88 + 0,76 р<0,05
ЛГ, нг/мл 3,90 + 0,21 6,20 + 0?42 р <0,05 4,50 + 0,36 6,89 + 0,52 р<0,05
Эстрон, нмоль/сут 10,14 + 0,94 9,2 + 0,86 р>0,10 12,29 + 0,91 8,70 + 0,65 р<0,05
Эстрадиол, нмоль/сут 3,80 +0,19 1,90 + 0,12 р<0,001 4,82 + 0,31 2,63 + 0,15 р<0,05
Эстриол, нмоль/сут 13,30 +1,30 10,10 + 0,96 р>0,10 14,81 + 1,36 13,1 + 1,22 р>0,05
Сумма эстрогенов, нмоль/сут 37,94 +3,82 31,3 + 2,98 р>0,05 31,92 + 2,61 24,40 + 2,33 р>0,05
Прегнандиол, мкмоль/сут 2,40 +0,16 3,80 + 0,21 р<0,05 2,22 + 0,16 2,70 + 0,25 р>0,05
Андростерон, мкмоль/сут 4,82 +0,31 2,10 + 0,16 р<0,001 3,62 + 0,30 2,56 + 0,18 р<0,05
Этиохоланолон, мкмоль/сут 5,01 +0,41 3,30 + 0,26 р<0,01 6,01 + 0,42 2,94 + 0,19 р<0,001
Определенные различия, коррелирующие с эффективностью лечения, отмечены и со стороны динамики прегнандиола. В первой группе количество его после радикальной операции возросло, превысив исходный уровень почти вдвое. Во второй группе существенно не изменилось.
Об особенностях в гормональном статусе, связанных с эффективностью лечебных воздействий, наиболее ярко свидетельствуют величины соотношения между его отдельными ингредиентами (табл. 2). Наблюдаемые различия в уровне эстрона и эстрадиола после хирургического этапа лечения определили различия в соотношении этих двух фракций, связанные с эффективностью лечебных воздействий.
При низком лечебном результате изменение величины коэффициента отношения эстрона к эстрадиолу после операции статистически не достоверно. При наличии стойкого клинического эффекта средняя величина данного коэффициента возросла почти в 1,8 раза с высокой степенью достоверности (р < 0,001), смещаясь в сторону менее активного в проканцеро-генном действии эстрона.
Коэффициент отношения эстрадиола к прегнан-диолу в среднем снизился в обеих группах: в первой с длительной ремиссией в 3,8 раза - с 1,90 + 0,16 до 0,50 + 0,04, во второй с быстрым появлением метастазов - в 2,2 раза: с 2,19 + 0,21 до 0,96 + 0,08. Абсолютная величина данного показателя во II группе превысила таковую I группы вдвое.
Специфические особенности динамики, связанные с эффективностью лечебных воздействий, отмечены и со стороны коэффициента отношения андростерона к этиохоланолону: в первой группе больных его величина до лечения составила 0,86 + 0,06, а после лечения - 0,63 + 0,05. Во второй группе пациенток коэффициент отношения андростерона к этиохоланолону до лечения был 0,60 + 0,05, а после лечения повысился до 0,89 + 0,07. Таким образом, статистически достоверно при стойком безметастатическом периоде продолжительностью более 10 лет величина данного коэффициента после радикальной операции снизилась в среднем в 1,4 раза, а при кратковременном лечебном эффекте во столько же раз повысилась.
Таблица 2
Изменения в соотношении половых гормонов после радикальной операции, связанные с особенностями
дальнейшего течения болезни
Соотношение гормонов Продолжительность безметастатического периода
более 10 лет (п=24) менее 2 лет (n=19)
До операции После операции До операции После операции
ФСГ/ЛГ 0,94 + 0,07 0,60 + 0,04 р<0,05 0,84 +0,07 0,85 + 0,09 р>0,1
Э1/Э2 2,65 + 0,19 4,84 + 0,25 р<0,001 2,50 + 0,31 3,30 + 0,35 р>0,05
Э1+Э2/ Эз 1,04 +0,09 1,11 + 0,10 р>0,10 1,16 + 0,10 0,84 + 0,08 р>0,05
Э2/прегнандиол 1,90 + 0,16 0,50 +0,04 р<0,001 2,19 + 0,21 0,96 + 0,08 р<0,01
Андростерон/этиохоланолон 0,86 +0,06 0,63 +0,05 р<0,05 0,60 + 0,05 0,89 + 0,07 р<0,05
Из вышепредставленных данных следует, что показателем, сигнализирующим развитие рецидива/ метастаза в первые два года после операции, может быть снижение фракции эстрона более чем в 1,4 раза; менее чем трехкратное уменьшение коэффициента эст-радиол/прегнандиол; сохранение на дооперационном уровне коэффициента отношения фолликулостимули-рующего гормона к лютеинизирующему гормону; повышение после операции величины, отражающей отношение андростерона и этиохоланолона в 1,5 и более раза.
В данной работе мы изучили возможность использования величины отношения эстрадиола к прегнан-диолу (Э2/прегнандиол) в качестве прогностического теста развития метастазов рака шейки матки после радикальной операции у больных репродуктивного возраста. С этой целью проведен ретроспективный анализ количества экскретируемых за сутки эстрона, эстра-диола, эстриола и прегнандиола с вычислением величины соотношения между эстрадиолом и прегнандио-лом до операции и через 10-14 дней после нее у двух групп больных. Выделенные группы больных отличались продолжительностью безметастатического периода после лечения. В первой из них продолжительность его составила 10 лет и более, во второй - менее 2 лет.
В результате анализа установлено, что величина коэффициента эстрадиол/прегнандиол у всех обследуемых пациенток первой группы (24 чел.) после операции не превышала 0,8, составив в среднем 0,56+ 0,03. Во второй группе эта величина у всех 19 пациенток превышала 0,8, составив в среднем 1,18 + 0,11. Различия между средними величинами данного коэффициента двух обозначенных групп больных статистически значимы (р < 0,001).
Примером могут служить следующие клинические данные.
1. Больная С-о, 1969 г. р., история болезни 20330/ц, поступила в отделение гинекологии № 1 РНИОИ в октябре 2007 г. с диагнозом рак шейки матки 81 1в2, с жалобами на контактные кровомазания из половых путей.
10.10.07 г. выполнена операция Вертгейма. Гистологический анализ 972940-55 умереннодифференци-рованный плоскоклеточный рак с инвазией 6 мм. Через 14 дней после операции в суточной моче больной определили гормоны эстрадиол и прегнандиол. Содержание в суточной моче эстрадиола 2,8, прегнан-диола - 2,3; вычисленный коэффициент отношения эстрадиола к прегнандиолу составил 1,21.
С 23.10.07 по 6.12.07 г. проведена ДГТ на органы малого таза в СОД 40 Гр, внутриполостная Со60 -терапия в СОД 18 Гр.
22.09.09 г. в связи с болями в пояснице назначено СРКТ-исследование поясничного и крестцового отдела позвоночника. Выявлено метастатическое поражение парааортальных лимфоузлов, боковой поверхности тела второго поясничного позвонка, подвздошно-поясничной мышцы.
Через год и одиннадцать месяцев после комбинированного лечения у больной был выявлен метастаз в лимфатические узлы и боковую поверхность тела позвонка. В дальнейшем проведена ДГТ на парааор-тальные лимфоузлы и 2-й поясничный позвонок в СОД 40 Гр и 3 курса аутогемохимиотерапии. Курсовая доза - циклофосфан 600 мг, цисплатин 150 мг, доксорубицин 30 мг.
2. Больная К-а, 1956 г. р., история болезни 4536/л, поступила в отделение гинекологии № 1 РНИОИ в апреле 2000 г. с диагнозом рак шейки матки 81 1в, жалобами на контактные кровомазания в течение 2 мес.
18.04.2000 г. выполнена операция Вертгейма. Гистологический анализ 565268-82 умереннодифферен-цированный плоскоклеточный рак с ороговением, инвазия 6 мм. В лимфатических узлах метастазов нет. Через 14 дней после операции в суточной моче больной определили гормоны эстрадиол и прегнандиол. Содержание в суточной моче эстрадиола 4,1, пре-гнандиола - 7,3; вычисленный коэффициент отношения эстрадиола к прегнандиолу составил 0,56.
В послеоперационном периоде проведена ДГТ на органы малого таза в СОД 40 Гр и внутриполостная Со60 терапия в СОД 30 Гр.
12.02.2009 года на осмотре в поликлинике РНИОИ данных за рецидив и метастазы не выявлено, больная в состоянии ремиссии, продолжается диспансерное наблюдение.
Полученные данные позволяют сделать вывод о высокой информативности показателя отношения эстрадиола к прегнандиолу, используемого с целью прогноза эффективности проведенного лечения и возможности выявления раннего метастазирования опухоли в отдаленные органы.
Литература
1. Сидорова И.С., Леваков С.А. Фоновые и предраковые
процессы шейки матки. М., 2006. 96 с.
2. Сидоренко Ю.С. Нейроэндокринный статус больных
раком шейки матки. Ростов н/Д, 2010. 239 с.
3. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинеколо- 6
гии. М., 2006. 784 с.
4. Коломиец Л.А. Метаболизм и рецепция эстрогенов при 7
гиперпластических процессах и раке эндометрия. Томск, 2007. 188 с.
5. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб.,
2000. 199 с.
Поступила в редакцию_19 ноября 2010 г.
Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: традиции, современность и перспективы. СПб., 2004. 344 с. Бассалык Л.С., Кузьмина Н.Н., Муравьева Н.Н. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. М., 1987. С. 24.
