CC BY
19
УДК616. 248: 612. 015
ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ПРОТЕИНАЗНО-ИНГИБИТОРНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
С. А. БАГЛУШКИН
(Иркутский государственный медицинский университет — ректор акад. МТА и АН ВШ просЬ, А. А. Майборода, кафедра госпитальной терапии — зав. проф. Т. П. Сизых)
Резюме. Представлены данные комплексного исследования показателей протеиназно-ингибиторной системы крови у больных с бронхиальной астмой. Полученные результаты показали отчетливое различие патохимических нарушений, сопутствующих разным формам бронхиальной астмы. При эндогенной бронхиальной астме изменения носят более глубокий характер, являясь производными первичного инфекционно-воспалительного процесса. Напротив, при экзогенной бронхиальной астме на первый план выступает первичная недостаточность антипротеоли-тической системы, возможно врожденного генеза. Выявленные нами, у больных бронхиальной астмой, выраженные патохимические нарушения позволяют сделать вывод о том, что дисбаланс протеиназно-ингибиторной системы участвует в патогенезе бронхиальной астмы, определяя, наряду с другими факторами, тяжесть клинических проявлений заболевания.
Бронхиальная астма представляет собой одну из важнейших медико-социальных проблем в связи с высокой распространенностью, ростом заболеваемости, инвалидизации и смертности, большим экономическим ущербом, наносимым обществу (5, 6, 9). Существующие методы диагностики и лечения бронхиальной астмы, а также меры ее профилактики все еще далеки от совершенства и не всегда оказываются эффективными. Связано это, по видимому, с недостаточной изученностью всех звеньев в механизме возникновения и развития разных форм бронхиальной астмы. Недостаточная эффективность терапии делает актуальным поиск новых принципов диагностики и лечения.
Большой интерес в этом плане представляет возможное участие в патогенезе бронхиальной астмы изменения баланса протеиназно-ингибиторной системы крови (1, 7, 14). Интерес к этой теме возрос в связи с появлением работ по изучению динамики этих процессов при развитии воспалительной, деструктивной и обструктивной патологии бронхолегочного аппарата (2, 3, 8, 15). Дисбаланс протеиназно-ингибиторной системы может значительно активизировать процессы протеолиза, усиливать воспаление. Учитывая литературные данные (12, 4, 10, 11, 12, 13) о большем проценте лиц с дефицитными и частично дефицитными фенотипами альфа-1-протеиназного ингибитора (а-1-ПИ). Среди больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких в сравнении со здоровыми возникает необходимость динамического исследования показателей протеиназно-инги-
биторной системы также среди больных боонхиаль-ной астмой. Работ, посвященных комплексным исследованиям этих систем у больных бронхиальной астмой, в доступной нам литературе не встретилось.
МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ
Были обследованы в динамике заболевания 114 больных с разными формами бронхиальной астмы. В соответствии с классификацией бпонхиальной астмы А. Д. Адо и П. К. Булатова (1967) и классификацией Международного консенсуса по диагностике и лечению астмы (1992) больные были разделены на две группы.
Первая группа — АБА (экзогенная астма) состояла из 54 человек, средний возраст — 32,1+1,5 лет. В дальнейшем больные АБА были разделены на 2 подгруппы в зависимости от тяжести заболевания: АБА1 — больные с легким течением заболевания — 31 человек (54,4%), АБА2 — со средней степенью тяжести — 23 человека (42,6%). Тяжелое течение заболевания среди больных АБА встречается очень редко, поэтому создать такую подгруппу не представилось возможным.
Вторая группа — ИАБА (эндогенная астма) состояла из 150 человек, средний возраст 40,5+1,8 лет. Больные ИАБА в свою очередь были разделены на 3 подгруппы: ИАБА1 — с легким течением заболевания — 6 человек (10%), ИАБА2 — со средней степенью тяжести — 33 человека (55%), ИАБАЗ — с тяжелым течением болезни — 21 человек (35%).
Среди обследованых больных 32 страдали другими аллергическими заболеваниями: аллергическим ри-ноконъюнктивитом — 19, крапивницей и отеком Квинке — 10, нейродермитом — 3. Таким образом, в качестве основного сопутствующего заболевания, из числа аллергозов, мы наблюдали риноконъюнктивит, на долю которого приходилось 62% от общего количества сопутствующих аллергических заболеваний.
Контрольную группу составили 29 здоровых лиц, средний возраст 32,5+1,3 лет, у которых, на момент исследования анамнестически, физикально и с помощью лабораторных методов не было выявлено заболеваний.
Всем исследуемым больным было проведено комплексное исследование, включающее в себя:
1. Традиционное клинико-лабораторное обследование больных: осмотр, общий и биохимический анализ крови, анализ мочи, исследование мокроты, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, спирография, пневмотахометрия.
2. Аллергологическое обследование: анамнез, ска-
рификационные и внутрикожные тесты с бытовыми, эпидермальными и растительными аллергенами, провокационные тесты, включая эндоназальные и ингаляционные, которые проводились согласно рекомендации НИАЛ АМН (А. Д. Адо, 1978).
3. Специальные методы исследования ПИС:
а) Определение протеолитической активности сыворотки крови (БАЭЭ-эстеразной активности) по методике В. Ф. Нартиковой, Т. С. Пасхиной (1977).
б) определение активности a-1-ПИ по методу В. Ф. Нартиковой, Т. С. Пасхиной (1977) в модификации Г. О. Каминской (1985).
в) Определение концентрации альфа-2-макро-глобулина (a-2-МГ) по методу К. Н. Веремеенко, JI. И. Волохонской (1969).
Расчеты производных параметров и математикостатистическая обработка проводились с помощью персонального компьютера класса IBM PC/AT. Достоверность различий одноименных показателей вычисляли по формулам параметрической вариационной статистически с использованием t-критерия Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В группе больных АБА, в фазу обострения заболевания, нами установлено достоверное, по отношению к контролю, повышение БАЭЭ-эстеразной активности сыворотки крови — 0,378+0,001 ИЕ/мл (р<0,001). В фазу ремиссии, перед выпиской, этот показатель, существенно снижаясь (р<0,01), приходил к норме — 0,317+0,001 (р>0,1 по отношению к контролю). При анализе полученных данных, в зависимости от степени тяжести заболевания, картина изменений протеолитической активности сыворотки крови получилась несколько иной. Если в подгруппе АБА1 активность протеолиза, снижаясь, приходила к норме, то в подгруппе АБА2 она была достоверно высокой не только во время обострения (р<0,001), но и в ремиссию (р<0,001). Более того, уровень БАЭЭ-эстеразной активности сыворотки крови в подгруппе АБА2 существенно превышал таковой в подгруппе АБА1 (р<0,001), табл. 1.
В группе ИАБА в фазу обострения заболевания нами установлено гораздо более значительное, почти двукратное, повышение БАЭЭ-эстеразной активности сыворотки крови — 0,575+0,001 ИЕ/мл (р<0,001). В фазу ремиссии этот показатель достоверно снижался (р<0,001), но не нормализовывался (р<0,001). Здесь нами установлен значительно более высокий уровень активности протеолиза не только при среднетяжелом (ИАБА2) и тяжелом (ИАБАЗ) течении болезни, но и при легком (ИАБА1). При этом, значимое повышение БАЭЭ-эстеразной активности сыворотки крови было зафиксировано как при обострении (р<0,001), так и в ремиссии (р<0,001), уже в подгруппе ИАБА1. Чего не установлено у больных АБА1. БАЭЭ-эстеразная активность в фазу обострения в подгруппах ИАБА2 и ИАБАЗ была еще более высокой и статистически достоверно превышала цифры не только контроля, но и подобных подгрупп среди больных АБА. В фазу ремиссии у больных ИАБА происходит достоверное снижение про-^¿олиза (р<0,001). Но это снижение не приводит к ¿■^нормализации БАЭЭ-эстеразной активности сыво-I ротки даже в подгруппе ИАБА1, табл. 1.
Таблица 1. Протеолитическая активность (БАЭЭ-эстеразная) сыворотки крови у больных БА в зависимости от тяжести течения и фазы заболевания (ИЕ/мл).
Группы и подруппы Показатели
п Р* р**
Контроль 29 0,302+0,002 р<0,001
АБА1 обостр. 31 0,356+0,002 р<0,01 р<0,001
АБА1 ремис. 31 0,292+0,002 Р>0,1 р<0,001
АБА2 обостр. 23 0,409+0,004 р<0,001 р<0,001
АБА2 ремис. 23 0,350+0,003 р<0,01 р<0,001
ИАБА1 обостр. 6 0,443+0,033 р<0,001 р>0,05
ИАБА1 ремис. 6 0,348+0,026 р<0,001 р>0,01
ИАБА2 обостр.' 33 0,555+0,003 р<0,001 —
ИАБА2 ремис. 33 0,376+0,002 р<0,001 р<0,001
ИАБАЗ обостр. 21 0,639+0,007 р<0,001 р<0,01
ИАБАЗ ремис. 21 0,447+0,005 р<0,001 р>0,01
Примечание: р* — достоверность различия по сравнению с контролем; р** —достоверность различия между сравниваемыми группами.
Таким образом, мы получили данные, свидетельствующие о значительной активации процессов протеолиза в сыворотке крови среди больных бронхиальной астмой. При этом БАЭЭ-эстеразная активность среди больных ИАБА значительно превышает таковую у больных АБА.
Рост протеолитической активности сыворотки крови сопровождался существенными изменениями со стороны ингибиторного звена протеиназно-ингиби-торной системы. При этом показатели ингибиторного звена этой системы крови у больных с разными формами бронхиальной астмы кардинально отличались друг от друга. В группе АБА существенно снижалась активность а-ШИ — 1,078+0,003 мг/мл (р<0,05) и более чем в 1,5 раза, повышалась концентрация ингибитора а-2-МГ — 4,348+0,01 1 г/л (р<0,001). У больных ИАБА, наоборот, происходило повышение активности а-1-ПИ — 2,154+0,005 мг/ мл (р<0,001) при незначительных изменениях инги-битора а-2-МГ — 2,550±0,006 г/л ((р>0,1).____
Таблица 2.
Активность ингибитора а-1-ПИ (мг/мл) и концентрация а-2-МГ (г/л) у больных БА в зависимости от тяжести и фазы заболевания.
Группы и подгруппы п a-1-ПИ a-2-МГ
Контроль 29 1,302+0,009 2,582+0,017
АБА1 обостр. 31 1.135+0.007 4,022+0,025*
АБА1 ремис. 31 1.203+0.007 3.465+0.021*
АБА2 обостр. ?з 1.003+0.010* 4.788+0.045*
АБА2 ремис. ?3 1.017+0.010* 3.920+0.037*
ИАБА1 обостр. 6 1.718±0.127* 2.515+0.185
ИАБА1 ремис. 6 1,383+0,102 2,355+0,174
ИАБА2 обостр. 33 2.379+0.013* 2.701+0.015
ИАБА2 ремис. 33 1.708+-0.009* 2.165+0.012*
ИАБАЗ обостр. 21 1,923+0,021* 2,322+0,025*
ИАБАЗ ремис. 21 1,589+0,017* 1,854+0,020*
Примечание: * — различия достоверны по сравнению с кон-тролем (р<0,001)._______________________________________
В подгруппе АБА1 мы отметили только тенденции к снижению а-1-ПИ (р>0,1). Концентрация ингибитора а-2-МГ изменялась сильнее, повышаясь при поступлении (р<0,001), не нормализуясь при выписке (р<0,001). У больных АБА2, в фазу обострения, подобные разнонаправленные изменения активности а-
1-ПИ и а-2-МГ были выражены более значительно, нежели в подгруппе АБА1. Активность а-1-ПИ достоверно снижалась (р<0,001), при еще большем возрастании концентрации ингибитора а-2-МГ (р<0,001). В ремиссию активность а-1-ПИ не восстанавливалась (р>0,1 в сравнении с фазой обострения), оставаясь существенно ниже цифр контрольной группы (р<0,001). Концентрация а-2-МГ достоверно снижалась (р<0,001), но оставалась еще очень высокой по отношению к контролю (р<0,001), табл. 2.
Снижение активности а-1-ПИ в группе АБА, вероятно, свидетельствует об уже имеющемся относительном дефиците этого ингибитора и, следовательно, о быстром расходовании его на нейтрализацию активированного протеолиза. В этих условиях резкое повышение концентрации ингибитора а-2-МГ может являться защитной компенсаторной реакцией, не позволяющей развиться глубокому дисбалансу протеи-назно-ингибиторной системы.
Сохранение дисбаланса протеиназно-ингибиторной системы крови в группе АБА2 в фазу ремиссии, выражающееся высоким уровнем протеолиза (р<0,01) и достоверно низкими цифрами а-1-ПИ (р<0,001), вероятно, может свидетельствовать о незавершенном обострении, а возможно обусловлено остающейся гипоксией. Ранее, при комплексном исследовании газового состава и кислотно-щелочного состояния артериальной и венозной крови (Т. П..Сизых, 1972), было установлено, что выраженное нарушение газового состава крови при среднетяжелом течении бронхиальной астмы проявляется не только при обострении, но и в межприступный период (артериальная и венозная гипоксемия, гипокапния, циркуляторная гипоксия). Это подтверждается клиническими данными у исследуемых. Так, например, хотя у больных АБА2 на протяжении последних двух недель к моменту выписки не было приступов удушья и в легких не выслушивались сухие хрипы, у них все же сохранялись признаки эмфиземы легких (рентгенологически) и стойкой гипертензии малого круга кровообращения (акцент 2-го тона на легочной артерии).
В группе ИАБА, в отличие от АБА, показатели ингибиторного звена протеиназно-ингибиторной системы крови, как мы уже упоминали, имели совершенно другой характер. Здесь во время обострения на фоне резкого усиления протеолиза мы получили существенное (в 1,6 раза) увеличение активности а-1-ПИ (р<0,001), при тенденции к снижению концентрации ингибитора а-2-МГ (р>0,1). В ремиссию происходило снижение активности а-1-ПИ (р<0,001), не нормализующееся при выписке (р<0,001). Дефицит ингибитора а-2-МГ проявлялся в ремиссию больше, становясь достоверно ниже, чем в контроле (р<0,001).
При детализации полученных данных мы выявили, достоверное повышение активности а-1-ПИ во время обострения уже в подгруппе ИАБА1 (р<0,001). В подгруппах ИАБА2 и ИАБАЗ отмечался еще больший рост активности этого ингибитора. Как видно из табл. 2, в группе ИАБА1 концентрация ингибитора а-2-МГ почти не отличается от контрольной ни во время обострения, ни в фазу ремиссии. Зато при тяжелом течении ИАБА в фазу обострения и особенно в ремиссию падение концентрации ингибитора а-2-МГ наибольшее (р<0,01; р<0,001). Это может служить плохим прогностическим признаком. Снижение концентрации ингибитора а-2-МГ, скорее всего, объясняется нару-
шением его синтеза клетками моноцитарно-мак-рофагального ряда в результате изменения их функционального состояния под влиянием длительного и тяжелого воспалительного процесса, который всегда сопровождается выраженными гипоксией, ацидозом, интоксикацией. Повышение активности главного сывороточного ингибитора в группе ИАБА свидетельствует, вероятно, о значительном компенсаторном напряжении защитных субклеточных систем организма, к которым относится и ингибиторное звено протеиназно-ингибиторной системы. А зафиксированная нами тенденция к снижению а-
1-ПИ у тяжелых больных (ИАБАЗ) может быть проявлением развивающейся декомпенсации ингибиторного звена протеиназно-ингибиторной системы.
Таким образом, на фоне резкого снижения активности a-1-ПИ антипротеолитический потенциал сыворотки крови у больных АБА поддерживается, по видимому, ингибитором a-2-МГ. Его концентрация повышается при этом более чем в 1,6 раза. Среди больных ИАБА, наоборот, только повышение активности а- 1-ПИ позволяет уменьшить дисбаланс протеиназно-ингибиторной системы на фоне уменьшения концентрации ингибитора a-2-МГ.
Выявленные нами у больных бронхиальной астмой выраженные патохимические нарушения позволяют высказаться, что: дисбаланс протеиназно-ингибиторной системы крови участвует в патогенезе бронхиальной астмы, определяя, наряду с прочими факторами, тяжесть клинических проявлений заболевания. Изменения протеиназно-ингибиторной системы зависят от формы бронхиальной астмы при этом активация протеолиза вызывает разнонаправленные изменения ингибитора сыворотки крови:
. — АБА в фазу обострения, характеризуется снижением активности a-1-ПИ и повышением концентрации ингибитора a-2-МГ на фоне умеренного повышения протеолитической активности сыворотки крови. Вне приступного периода и после курса лечения происходит нормализация показателей протеиназно-ингибиторной системы.
— ИАБА в фазу обострения, характеризуется резким усилением протеолитической активности сыворотки крови на фоне повышения активности а-1-ПИ и снижения концентрации ингибитора а-
2-МГ. В фазу ремиссии не происходит нормализации показателей протеиназно-ингибиторной системы.
Полученные данные позволяют рекомендовать использование в клинической практике исследования протеиназно-ингибиторной системы для уточнения прогноза заболевания, а также патогенетически обоснованно включать в комплексную терапию обостренний воспалительного процесса ингибиторы протеаз (трасилол, контрикал, Е-аминокап-роновую кислоту), избежать необоснованного и даже опасного у данной категории больных назначения протеолитических ферментов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Величковская Е. В. Диагностическое значение исследований хемилюминесценции моноцитов при атопической бронхиальной астме: Автореф. дис.... канд. мед. наук. -М., 1986.
2. Гембицкая Т. Е., Монахов Н. К., Игнатьев В. А., Алейникова Т. Д., Шавловский М. М. Этиологическое значение наследственного дефицита а-1-ингибитора протеаз в формировании заболеваний органов дыхания// Тер. арх. -1989. -N3. -С. 88-90.
3. Дидковский Н. А., Лебедев Ю. А. Наследственный дефицит а-1-антитрипсина и хронические неспецифические заболевания легких// Тер. аох. -1974. -N11. -С.
