CC BY
122
УДК 616.24 + 612.2
П.И. ПАВЛОВ, В.А. КИЧИГИН, А.В. ОРЕШНИКОВ, А.В. ГОЛОВИН,
О.М. МУЧУКОВА, Е.И. ГЕРАНЮШКИНА, Е.П. АЛЕКСЕЕВА
ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, иммунный статус. Проанализирован иммунный статус у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Показана зависимость иммунологических сдвигов от тяжести ХОБЛ и фазы заболевания. Установлена связь показателей иммунограммы с функцией внешнего дыхания и выраженностью одышки.
P.I PAVLOV, V.A. KICHIGIN, A.V. ORESHNIKOV, A.V. GOLOVIN,
O.M. MUCHUKOVA, E.I. GERANUSHKINA, E.P. ALEKSEEVA IMMUNOLOGICAL FEATURES DURING EXACERBATION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
Key words: chronic obstructive pulmonary diseases, immune status.
We analyze the immune status of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The dependence of immunological changes on the severity of COPD and the phase of the disease. The connection with the performance immunogram lung function and severity of dyspnea.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), согласно определению GOLD 2009 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases, основополагающий международный консенсус экспертов по проблеме ХОБЛ) - «заболевание, которое можно предупредить и лечить, характеризующееся значительными внелегочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни у отдельных пациентов. Легочный компонент ХОБЛ характеризуется не полностью обратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока обычно прогрессирует и связано с анормальным воспалительным ответом легких на вредные частицы или газы» [10]. Главный фактор риска ХОБЛ - курение табака [3. С. 303-360].
Распространенность ХОБЛ в общей популяции около 1% и увеличивается с возрастом, достигая 10% и выше у людей старше 40 лет [11]. В соответствии с прогнозом ВОЗ, к 2020 г. ХОБЛ станет третьей среди ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире [10].
Основу патогенеза ХОБЛ составляет хроническое, диффузное, неаллергическое воспалительное поражение дыхательных путей. Неуклонное прогрессирование заболевания, частые инфекционные обострения, отсутствие достаточно эффективных методов терапии позволяют предположить и недостаточность функционирования иммунной системы, которая во многом может определять как характер, так и течение воспалительного процесса. По данным многих исследователей, при ХОБЛ имеются нарушения в иммунной системе [6, 8, 12, 13].
Обострение ХОБЛ утяжеляет в последующем течение болезни, а зачастую является причиной неблагоприятного исхода [1, 2, 7]. Обострения обычно связаны с участием инфекционных агентов, что в большинстве случаев требует назначения антибактериальных препаратов.
В патогенезе обострений значительную роль играет несостоятельность специфического и неспецифического противоинфекционного иммунного ответа: снижение фагоцитарной активности макрофагов, нарушение клеточного иммунитета, повышение уровней провоспалительных цитокинов [4, 12]. К тому же частое и длительное использование антибиотиков способствует появлению резистентных штаммов возбудителей, снижая клиническую эффективность антибактериальной терапии и ослабляя реакции иммунной системы [8].
Цель исследования - изучение иммунного статуса у больных ХОБЛ и его связи с особенностями течения заболевания.
Материалы и методы. Работа проведена на базе пульмонологического отделения БУ «Республиканская клиническая больница» Минздравсоцразвития Чувашии. Обследовано 88 больных ХОБЛ, из них 58 пациентов находились в фазе обострения, 30 пациентов - в фазе ремиссии. Контролем служила группа из 25 здоровых лиц. Проводили спирограмму, общеклинические анализы, изучали иммунный статус. Из показателей функции внешнего дыхания (ФВД) брали жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ). Учитывали стадию ХОБЛ [10], тяжесть обострения [9], выраженность одышки по шкале MRC [13].
Для суждения о гуморальном звене адаптивного иммунного ответа определяли абсолютное и относительное (%) содержание В-лимфоцитов (С£20), уровни сывороточных иммуноглобулинов О, М, А (/^О, IgM, IgA), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Клеточное звено адаптивного иммунитета оценивали по показателям абсолютного и относительного (%) содержания Г-лимфоцитов (С£3), Г-хелперов (С£4), цитотокси-ческих Т-лимфоцитов (С£8), иммунорегуляторного индекса (СЕ>4/СЕ>8). Оценку системы фагоцитоза проводили по фагоцитарному индексу (ФИ) и фагоцитарному числу (ФЧ). Для более глубокого суждения о состоянии иммунного статуса определяли содержание активированных лимфоцитов (С£71), лимфоцитов с маркером апоптоза (С£95) [5].
Вычисляли среднее арифметическое и стандартную девиацию (М±Ж), коэффициент линейной корреляции. О различиях между группами судили по ^/-критерию Манна-Уитни. Различия считали значимыми при вероятности ошибки (р) менее 0,05.
Результаты исследования. У больных ХОБЛ по сравнению с контролем, независимо от фазы заболевания, выявлены статистически значимые отклонения в показателях клеточного иммунитета (снижение С£4, С£8, С£>4/С£>8) и системы фагоцитоза (снижение фагоцитарного индекса), в показателях гуморального иммунитета (увеличение ^) (табл. 1).
Таблица 1
Показатели иммунного статуса у больных ХОБЛ
Показатель Фаза ХОБЛ Контроль (п=25) Достоверность различий между группами, рт.и
ремиссия (п = 30) обострение (п = 58)
1 2 3 1-2 1-3 2-3
Лейкоциты, х109/л 5,8±1,53 8,08±2,92 5,96±1,27 <0,001 >0,05 <0,001
Лимфоциты, % 34,55±7,38 31,05±9,82 35,06±6,6 >0,05 >0,05 <0,05
Лимфоциты, х109/л 1,98±0,60 2,43±0,98 2,08±0,6 <0,001 >0,05 >0,05
СТО, % 42,52±9,43 50,9±12,7 59,6±5,8 <0,001 <0,001 <0,001
СТО, х109/л 0,83±0,32 1,26±0,57 1,25±0,37 <0,001 <0,001 >0,05
СТО, % 22,6±5,0 30,6±7,7 36,2±2,0 <0,001 <0,001 <0,001
СТО, х109/л 0,44±0,15 0,40±0,03 0,78±0,05 >0,05 <0,001 <0,001
СТО, % 21,48±7,02 25,64±5,96 24,2±3,5 <0,01 >0,05 >0,05
СТО, х109/л 0,43±0,21 0,34±0,20 0,47±0,04 >0,05 >0,05 <0,001
СТО/СТО, отн. ед. 1,14±0,38 1,20±0,30 1,60±0,10 >0,05 <0,001 <0,001
С£95, % 19,9±6,1 18,2±10,2 19,7±3,1 >0,05 >0,05 >0,05
С£95, х109/л 0,37±0,13 0,41±0,26 0,41±0,13 >0,05 >0,05 >0,05
СТО0, % 14,9±4,23 16,1±6,2 15,4±5,0 >0,05 >0,05 >0,05
СТО0, х109/л 0,30±0,14 0,38±0,21 0,32±0,17 <0,05 >0,05 <0,05
1%М, г/л 1,3±0,5 1,5±0,5 1,3±0,4 >0,05 >0,05 >0,05
1%О, г/л 14,1±3,3 12,7±4,6 12,0±2,0 >0,05 <0,01 >0,05
1%А, г/л 3,48±1,77 3,52±1,72 1,80±0,60 >0,05 <0,001 <0,001
ФИ, % 50,8±8,4 56,1±8,7 64,0±5,1 <0,001 <0,01 <0,001
ФЧ, ед. 3,7±0,6 3,85±0,55 4,10±0,80 >0,05 >0,05 >0,05
ЦИК, у.е. 18,1±11,0 10,2±13,6 16,9±8,6 <0,01 >0,05 >0,05
В период ремиссии иммунный статус при ХОБЛ сопровождается угнетением клеточного иммунитета (снижение уровней CD3-, CD4-, С08-лимфоцитов и иммуно-регуляторного индекса - CD4/CD8) и угнетением фагоцитоза (снижение ФИ).
В период обострения заболевания происходит некоторое повышение показателей клеточного иммунитета в виде роста указанных параметров, однако уровни CD8, CD4/CD8 и ФИ остаются достоверно ниже показателей контрольной группы.
Показатели гуморального иммунитета при ХОБЛ в фазе ремиссии (уровни CD20, IgG и IgM) не отличаются от показателей контрольной группы, но повышен уровень IgA, что, вероятно, связано, с наличием хронического воспаления в дыхательных путях независимо от фазы заболевания [10]. В фазу обострения происходит рост значений CD20-клеток и IgM, не имеющий статистической значимости. Сдвиги в гуморальном иммунном ответе могут свидетельствовать о компенсаторном напряжении гуморального иммунитета в ответ на угнетение клеточного иммунитета и фагоцитоза, а в период обострения заболевания связаны с активацией антителопродук-ции в ответ организма на инфекционный патоген.
Пациенты с частыми обострениями заболевания (более двух в год) отличаются от пациентов с редкими обострениями абсолютным и относительным снижением содержания CD20-лимфоцитов (0,33±0,18*109/л против 0,43±0,23*109/л, p < 0,05 и 13,9±4,3 против 18,1±7,0%, р < 0,05). Отличия по содержанию CD20-клеток сохранялись и на момент выписки из стационара.
Не имеет особого значения выраженность обострения ХОБЛ, так как не найдено различий средних значений показателей иммунного статуса между группой пациентов с легким и среднетяжелым обострением и группой пациентов с тяжелым и крайне тяжелым обострением ХОБЛ. Тем не менее тяжесть обострения ХОБЛ обратно коррелировала с CD4/CD8 (r = -0,33, p < 0,05) и CD71 (r = -0,36, p < 0,05).
Отклонения в иммунном статусе в фазу обострения ХОБЛ усиливались при нарастании тяжести ХОБЛ. У пациентов с III и IV стадиями ХОБЛ по сравнению с пациентами, имеющими II стадию заболевания, было ниже относительное и абсолютное содержание CD3, CD4, CD8, ниже отношение CD4/CD8, что характеризует депрессию клеточного иммунитета.
Компенсаторно параллельно нарастанию степени тяжести ХОБЛ имелась тенденция к усилению гуморального иммунитета, о чем судили по увеличению уровней В-лимфоцитов (CD20) и иммуноглобулинов (табл. 2).
У пациентов с крайне тяжелой стадией ХОБЛ был усилен активационный апоп-тоз, о чем свидетельствовало повышение уровня CD95-клеток, хотя различия не были статистически значимыми. Также с увеличением стадии заболевания в крови возрастало содержание ЦИК.
В период обострения ХОБЛ выявлены значимые корреляционные связи параметров ФВД с рядом показателей иммунного статуса. Чаще других такие связи регистрировались у ФЖЕЛ (табл. 3). Следует обратить внимание, что корреляционные связи у пациентов с обострением ХОБЛ при поступлении не были статистически значимыми, а все выявленные закономерности регистрировались ко времени выписки, когда исчезали клинические проявления обострения и улучшались параметры ФВД.
Выявлены статистически значимые корреляции показателей иммунного статуса и с клинико-лабораторными данными. Имеется обратная связь степени одышки (оценивалась по шкале MRC) с уровнем CD3-клеток (r = -0,65, p < 0,001). Имеется обратная связь уровня CD20-клеток со степенью ДН (r = -0,31, р < 0,05) и количеством обострений хОбЛ за год (r = -0,33,р < 0,05).
У пациентов с обострением ХОБЛ в динамике имелась тенденция к угнетению показателей системы иммунитета с приближением их к показателям, наблюдаемым в фазу ремиссии ХОБЛ.
Таблица 2
Особенности иммунного статуса у больных с обострением ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания
Показатель Стадия заболевания
II (и=21) III (и=20) IV (и=17)
Le, *107л 7,54±2,50 7,63±2,40 9,19±3,66
Лимфоциты, % 35,2±9,39 29,0±8,64 29,0±10,7
Лимфоциты,х109/л 2,62±1,01 2,19±0,90 2,51±1,03
CD3, % 53,5±10,7 50,6±15,3 48,6±11,3
CD3, х109/л 1,43±0,67 1,13±0,46 1,25±0,59
CD4, % 31,78±7,4 30,5±8,04 29,31±7,91
CD4, х109/л 0,47±0,27 0,35±0,18 0,38±0,22
CD8, % 25±7,08 26,95±4,73 24,81±6
CD8, х109/л 0,38±0,26 0,31±0,16 0,33±0,19
CD4/CD8 1,30±0,36 1,17±0,35 1,24±0,34
CD95, % 16,6±10,08 19,8±11,5 17,9±9,0
CD95, х109/л 0,39±0,24 0,37±0,15 0,50±0,36
CD20, % 14,28±5,57 16,6±5,26 17,63±7,76
CD20, х109/л 0,34±0,17 0,35±0,18 0,36±0,19
IgM, г/л 1,47±0,52 1,47±0,47 1,56±0,47
IgG, г/л 12,43±4,32 12,21±4,28 13,56±5,53
IgA, г/л 3,14±1,27 3,71±1,79 3,70±2,06
ФИ, % 55,61±9,86 57,35±8,96 55,24±7,29
ФЧ, ед. 4,03±0,49 3,67±0,57 3,89±0,55
ЦИК, у.е. 5,83±8,84 11±9,47 13,94±20,38
Таблица 3
Статистически значимые корреляции показателей иммунного статуса с клинико-лабораторными параметрами при обострении ХОБЛ
Показатель ЖЕЛ ФЖЕЛ ОФВ1 ОФВ1/ФЖЕЛ
IgM - -0,32 -0,34 -
ФИ - - - -0,32
CD71(%) +0,45 +0,32 - -
CD71/CD95 +0,37 +0,34 - -
CD4/CD8 - +0,35 - -
Таким образом, у больных ХОБЛ наблюдаются сдвиги в гуморальном, клеточном звеньях иммунного статуса и фагоцитозе независимо от фазы заболевания. Изменения могут отражать, с одной стороны, наличие хронического воспалительного процесса, с другой - наличие инфекционных обострений, а также последствий влияния терапии ХОБЛ, в первую очередь антибактериальных препаратов и глюкокорти-коидов, на состояние иммунной системы.
Степень выраженности иммунных сдвигов, как правило, возрастает с утяжелением состояния пациента и, в свою очередь, может привести к снижению эффективности проводимой терапии и прогрессированию заболевания. Выявленные изменения в иммунном статусе свидетельствуют о целесообразности включения иммуномодулирующих препаратов в стандарты лечения ХОБЛ.
Выводы. 1. У пациентов с ХОБЛ в фазу ремиссии отмечается угнетение клеточного иммунитета, что проявляется в виде уменьшения содержания субпопуляций Г-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8) и иммуннорегуляторного индекса (CD4/CD8).
2. Гуморальный иммунитет у больных ХОБЛ в фазе ремиссии сопоставим с показателями контрольной группы. Для обострения ХОБЛ характерно усиление гуморального иммунного ответа (увеличение уровней 5-лимфоцитов, иммуноглобулинов М и G).
3. Для ХОБЛ в фазе ремиссии характерно угнетение фагоцитоза (снижение фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа). Фагоцитоз активируется при обострении ХОБЛ, но не достигает показателей контрольной группы.
4. Проводимая стандартная терапия обострения ХОБЛ не приводит к существенному улучшению показателей иммунной системы.
5. Изменения в иммунном статусе отражают тяжесть заболевания, о чем свидетельствуют прогрессирование сдвигов в иммунном статусе со стадией заболевания и наличие корреляционных связей параметров иммунограммы с показателями функции внешнего дыхания.
Литература
1. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: руководство для практических врачей. М.: Атмосфера, 2010. 160 с.
2. Авдеев С.Н., Шанина А.Г., Чучалин А.Г. Бактериальная инфекция у больных ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2005. Т. 7, № 3. С. 245-254.
3. Баур К., Прейссер А. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких / пер. с нем. под ред. И.В. Лещенко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 192 с.
4. Брыляева Е.В., Крюков Н.Н., Жестков А.В. Иммунологические аспекты при патологии легких // Молодой ученый. 2011. № 1. С. 243-244.
5. ДранникГ.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: МИА, 2003. 604 с.
6. Изучение цитокинового статуса у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н.Д. Ухтерова, А.В. Орешников, П.И. Павлов и др. // Здравоохранение Чувашии. 2009. № 1. С. 37-43.
7. Пульмонология: национальное руководство / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 303-360.
8. Роль иммунологических и иммуногенетических факторов в развитии хронической об-структивной болезни легких / Л.М. Карзакова, Л.Н. Иванов, Е.П. Сунгоркина и др. // Здравоохранение Чувашии. 2008. № 2. С. 45-51.
9. Burge S., Wedzicha J.A. COPD exacerbations: definition and classifications // Eur Respir J. 2003. Vol. 21. P. 46-53.
10. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Updated 2009 [Electronic resource] // Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): site. URL: www.goldcopd.com.
11. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis / R.J. Halbert, J.L. Natoli, A. Gano et al. // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 28. P. 523-532.
12. Phenotypic characterisation of T-lymphocytes in COPD: abnormal CD4+CD25+ regulatory T-lymphocyte response to tobacco smoking / B. Barcely, J. Pons, J.M. Ferrer et al. // Eur Respir J. 2008. V. 31, № 3. P. 555-562.
13. Wedzicha J.A., Bestall J.C., GarrodR. Randomized controlled trial of pulmonary rehabilitation in severe chronic obstructive pulmonary disease patients, stratified with the MRC dyspnoea scale // Eur. Respir. J. 1999. Vol. 12. P. 363-369.
ПАВЛОВ ПЕТР ИВАНОВИЧ. См. с. 450.
КИЧИГИН ВАДИМ АЛЕКСАНДРОВИЧ. См. с. 440.
ОРЕШНИКОВ АЛЕКСАНДР ВИТАЛЬЕВИЧ - ассистент, кафедры госпитальной терапии № 1, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары.
ORESHNICOV ALEKSANDR VITALYEVICH - assistant of Therapy Chair № 1, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.
ГОЛОВИН АНАТОЛИИ ВАСИЛЬЕВИЧ - врач-пульмонолог, Республиканская клиническая больница, Россия, Чебоксары.
GOLOVIN ANATOLIY VASILYEVICH - pulmonologist, Republican Clinical Hospital, Russia, Cheboksary.
МУЧУКОВА ОЛЬГА МИХАЙЛОВНА - аспирантка, Чувашский государственный университет; аллерголог-иммунолог, Республиканская клиническая больница, Россия, Чебоксары.
MUCHUKOVA OLGA MIKHAYLOVNA - post-graduate student, Chuvash State University; allergist-immunologist, Republican Clinical Hospital, Russia, Cheboksary.
ГЕРАНЮШКИНА ЕВГЕНИЯ ИВАНОВНА - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии № 2, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары.
GERANUSHKINA EVGENIYA IVANOVNA - candidate of medical sciences, assistant professor of Therapy Chair № 2, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.
АЛЕКСЕЕВА ЕВГЕНИЯ ПАВЛОВНА - врач лабораторной диагностики, Республиканская клиническая больница, Россия, Чебоксары.
ALEKSEEVA EVGENIYA pAvLOvNa - doctor of laboratory diagnosis, Republican Clinical Hospital, Russia, Cheboksary.
УДК 616.24-002.2 + 616.441-008.63 + 616.45
О.В. ПАВЛОВА, В.А. КИЧИГИН, И.В. МАДЯНОВ
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ И ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, щитовидная железа, надпочечники, тиреоидные гормоны, кортизол, дегидроэпиандростерон, альдостерон. Изучено содержание в крови гормонов щитовидной железы и надпочечников у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) Выявлены снижение концентраций общего трийодтиронина, дегидроэпиандростерона и повышение концентраций альдостерона и кортизола. Наблюдается отчетливая связь параметров функции внешнего дыхания, сатурации артериальной крови с концентрацией дегидроэпиандростерона. Стандартная терапия ХОБЛ приводит к улучшению функции внешнего дыхания, но не оказывает существенного влияния на содержание в крови изучаемых гормонов.
O.V. PAVLOVA, V.A. KICHIGIN, I V. MADYANOV FUNCTIONAL STATUS ADRENAL AND THYROID GLAND IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
Key words: chronic obstructive pulmonary diseases, thyroid, adrenals, thyroid hormones, cortisol, dehydroepiandrosterone, aldosterone.
We analyze the blood levels of thyroid hormones and the adrenal glands in the patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Found reduced concentrations of total triiodthyronine, dehydroepiandrosterone, and increasing concentrations of aldosterone and cortisol. A clear relationship between the parameters of respiratory function, arterial blood oxygen saturation is observed at a concentration of dehydroepiandroste-rone. Conducted by standard therapy of COPD results in improvement of respiratory function, but has no significant effect on blood levels of the studied hormones.
Рост заболеваемости и смертности от хронической обструктивной болезни легких в последние годы является одной из важнейших проблем здравоохранения [4, 7]. ХОБЛ считается заболеванием с системными проявлениями, при котором в патологический процесс вовлекается и эндокринная система [4]. Среди гормональных систем особую значимость представляют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная системы. Надпочечники и щитовидная железа (ЩЖ) являются неотъемлемыми и взаимосвязанными элементами общеадаптационной системы организма, в связи с чем целесообразно параллельное изучение этих наиболее важных в адаптационном плане систем организма.
Основным и наиболее изученным гормоном коры надпочечников является кортизол (Кр). В литературе описано увеличение концентрации Кр при ряде заболеваний, в частности при бронхиальной астме [6], ХОБЛ [2], но не конкретизирована связь концентрации кортизола с особенностями течения заболевания, хотя системные и ингаляционные глюкокортикоиды являются средствами базисной терапии ХОБЛ.
