CC BY
23
24
Украгнський неейрохгрурггчний журнал, №1, 2001
УДК: 616.831—006.4.484:612.017.1:612.124.017.1
Особливост1 1мунного та цитокшового статусу у хворих з глюмами головного мозку (огляд л1тератури)
Л1сяний М.1., Розуменко В.Д., Сгатяк С.А.
1нститут нейрохирурги 1м. акад. А.П.Ромоданова АМН Украши, м. Ки!в, Украша Ключов1 слова: глгома, ттерлейкти, цитокгни, мунгтет,, лгкування.
Незважаючи на сучасш досягнення нейрохирурги, результата лжування первинних внут-р1шньомозкових пухлин головного мозку, особливо злояшсних глюм, ще далеш в1д бажаних.
Комбшоване л1кування пухлин головного мозку, яке складаеться з максимального вида-лення !х, променево! та хмютерапп, не е дос-татньо ефективним.
Позитивна зрушення в цьому напрямку мож-лив1 при вивченш взаемодп пухлини з оргашз-мом, а саме — його 1мунною системою. Необхь дно враховувати здатнють пухлини пригшчу-вати 1мун1тет, а також здатшсть оргашзму стри-мувати рют пухлини. Ефективнють л1кування багато в чому залежить в1д протипухлинно! резистентности в якш значне м1сце належить 1мунним реакщям оргашзму .
1мунолопчш фактори забезпечують части-ну природного захисту оргашзму, який поля-гае у запоб1ганш утворенню ракових клггин .
Рядом досл1джень показано, що у хворих 1з злояшсними пухлинами мозку спостер1гаеться пригшчення 1мунно! системи, особливо клггин-ного 1муштету [5].
Н.1.Люяний 1 ствавтори [6], встановили, що у хворих з глюмами вмют Т-розеткоутворюю-чих лмфоцшге в1рог1дно нижчий, н1ж у здоро-вих ос1б, 1 це найбшьш виражене при злояшсних глюмах. Вм1ст В-розеткоутворюючих кл1тин при доброяшсних пухлинах не в1др1зняеться в1д такого ж показника у здорових людей. При зло-яшсних пухлинах головного мозку абсолютний вмют В-л1мфоцит1в вищий, шж при доброяшс-них пухлинах та у здорових оаб.
У раз1 наявноел пухлин, яш безпосередньо впливають на гшоталамус, виявлено зниження вщносного та абсолютного р1вшв Т-розеткоут-ворюючих лгмфоцитгв, у той час як при ¡нших топограф1чних групах глюм спостер1гаеться збшьшення вщносного вм1сту В-розеткоутворюючих л1мфоцит1в, але абсолютна кшьшсть !х не змшена. У м1ру наростання невролог1чних симптомов, попршення та декомпенсаци загаль-ного стану хворого в1дносний 1 абсолютний вмют Т-л1мфоцит1в ще больше зменшуеться, як при
злояк1сних, так 1 при доброяк1сних пухлинах головного мозку.
У ранн1й шсляоперацшний период зни-жуеться 1мунна реактивность организму. Хоча видалення маси пухлини деякою м1рою л1кв1дуе 11 токсичний вплив, повного в1дновлення 1му-нореактивност1 при цьому не в1дбуваеться .
1нш1 автори [8] також вказують на змен-шення в1дсоткового вмюту Т-л1мфоцит1в та ¿х функционально! активности при незр1лих ново-утвореннях головного мозку. При зр1лих ново-утвореннях процентний вм1ст л1мфоцит1в пе-риферично! кров1 коливався в межах норми, але ¿х функциональна активность була знижена. Ц1 зм1ни трактуються авторами як 1мунодеф1-цитний стан, розвиток якого при пухлинах головного мозку частково обумовлений також п1двищенням супресивно! активности Т-кл1тин.
При дослщженш гуморально! ланки 1муш-тету у хворих з гл1омами констатовано, що так1 пухлини супроводжуються п1двищенням р1вня сироваткового 1муноглобулшу А (IgA) при змен-шенш вм1сту 1муноглобул1ну О ( ^О) та 1му-ноглобулшу М ( IgM).
Якщо пухлини мозку, розташоваш поблизу г1поталамуса, а, отже, впливають на нього, вм1ст ^М та IgG в сироватц1 кров1, пор1вняно з даними тих хворих, у яких пухлини головного мозку не виявляють прямо! д1! на г1поталам1чн1 структури, в1рог1дно нижчий.
Великий 1нтерес становлять роботи по досл1дженню 1мунолог1чних показник1в л1квору хворих з гл1омами [6].
Було встановлено, що р1вень IgG, IgA, IgM у цих пащенпв перевищуе в1дпов1дн1 величи-ни у здорових ос1б.
Найбшьший вм1ст IgM виявлено у л1квор1 хворих з пухлинами гшоф1за. Значення його утрич1 перевищувало зареестроване у обсте-жених 1з злояк1сними пухлинами мозку та в 10 раз1в — одержане у хворих з доброяк1сними новоутвореннями. Вм1ст IgG в л1квор1 хворих 1з злояк1сними пухлинами був статистично ви-щий, н1ж у пащешге з доброяк1сними пухлинами. Найбшьш високий р1вень IgA зафжсова-
OcoÖAueocmi шунного та цитотнового статусу у хворих з глюмами головного мозку
25
но у хворих з доброяшсними пухлинами головного мозку . Показано, що р1зним видам пухлин
— доброяшсним, злояшсним, пухлинам гшоф-i3a — вщповщае свм 1мунний профшь лжво-ру, що, в свою чергу, вiдобрaжae стан iмун-но! системи мозку, або, як вважають Ю.А.Ма-лашх^я та ствавтори [8] , стан його iмунного бар'еру.
Численнi дослiдження було проведено з метою вивчення змш субпопуляцм лiмфоцитiв пе-риферично! кровi при глiомaх головного мозку, особливо популяцш СК3+, СК4+, CK 16+ та СК8+ клiтин [5].
СК4+ лiмфоцити — хелпери-iндуктори, ви-конують головним чином хелперну функцда. Вони допомагають B-клiтинaм перетворювати-ся на aнтитiлопродукуючi плaзмaтичнi клпи ни; а СК8+ лiмфоцитaм — на зрш цитоток-сичнi T-клiтини, макрофагам допомагають ви-конувати ефекти гшерчутливост уповшьнено-го типгв. Haведенi функцп T-хелперiв реaлiзу-ються за рахунок того, що вони, в свою чергу, роздшяються на двi субпопуляцii — першого та другого типу, яш здiйснюють хелпернi функцп шляхом продукування рiзних цитокiнiв
- штерлейшшв.
T-лiмфоцити — хелпери першого типу (Тх1) — виробляють штерферон (IFN-y), штер-лейкiн-2 (IL-2), фактор некрозу пухлин (TNF-а). Наведет цитокiни активують макрофаги, природнi шлерш клiтини (NK-клiтини), дозрь вання цитотоксичних T-лiмфоцитiв-кiлерiв, забезпечуючи переважний розвиток кл^инно! iмунноi вiдповiдi.
На противагу ¿м, T-лiмфоцити-хелпери другого типу (Tх2) продукують iнтерлейкiн-4 (IL-4), iнтерлейкiн-5 (IL-5), штерлейшн-10 (ILIO) та iнтерлейкiн-13 (IL-13), яш вiдповiдaють за розвиток гуморально! вiдповiдi, в тому числi за вироблення IgE. Kрiм того, IL-10 виявляе iнгiбуючу дю по вщношенню до Tk1.
На рaннiх етапах iмунноi вiдповiдi пiд впли-вом штерлейшну (IL-12), який виробляеться ан-тигенпрезентуючою клiтиною, диференцювання Tх0 ще переважно в бж дозрiвaння Tх1, якi починають виробляти IL-2, IFN-y та TNF-а. У випадках впливу на Tх0 IL-4, який продукуеться тканинними базофiлами (тучними клiтинaми) та базофшьними гранулоцитами кровi, Tх0 починають диференцюватися на Tх2 i виробляти свiй цитокiновий профiль: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13. IFN-y та IL-10 здатш реципрокно при-гшчувати функцiонувaння Tх1 та Tх2 [1]. Вста-новлено, що Tх1 i Tх2 вiдповiдaють за рiзнi мунопатолопчш реaкцii у людини. Taк, наприк-лад, функцiя Tх1 переважае при розвитку роз-сiяного склерозу, шсулшозалежного цукрового дiaбету, aутоiмунного тирео!диту, хвороби
Крона. В свою чергу, функцiя Tх2 переважае при нормальному переб^у вaгiтностi, транс-плaнтaцiйнiй толерaнтностi, при алерпчнш пaтологii та у В1Л-шфжованих хворих iз швид-ким прогресуванням хвороби.
У боротьбi з внутргшньомозковими пухлинами, такими, як глюма, головну роль вщгграе клiтинно обумовлена (Tх1) цитотоксична вщповщь. Гуморальна iмуннa вiдповiдь мае мен-шу ефективнiсть внaслiдок того, що пенетра-цiя aнтитiл у пухлину in sity дуже мала.
IL-6 та IL-10 е продуктами синтезу Tх2 i вiдповiдaють за гуморальш мехaнiзми захисту. Можливо, що IL-6 та IL-10, похщш з глюм aбо(i) мiкроглii, переключають T-клiтини, що шфшьтрують пухлину, на шлях Tх2. Пере-мгщення T-клiтин на Tх2 може нaдaлi посилю-ватися похщним з глiоми простагландином Е2 ( PGE2), що пригнiчуe продукцiю IL-12 (сильного Tх1- цитокiну). Виходячи з вищенаведеного, W.H.Brooks et al. [13] зафжсували Tх2- пере-ключення в периферичних мононуклеарах пiд впливом супернатанпв глiомноi культури.
СК8+ лiмфоцити —0s субпопулящя T-лiмфоцитiв, яка може диференцдаватися на T-кшери (цитотоксичнi T-лiмфоцити) або на T-супресори i виконувати рiзномaнiтнi функцп залежно вщ потреб оргaнiзму.
Мехашзм цитолiтичноi дii T-лiмфоцитiв-кiлерiв полягае в такому: на першому етат (програмованого лiзису) мiж клiтиною-ефекто-ром (шлером) та клiтиною-мiшенню встанов-люеться специфiчний контакт; на другому етат (летального удару) клггини-кшери здiйснюють лггичну дiю на клiтини-мiшенi; на третьому етат (заключному) вщбуваеться ушкодження клггин-мшеней. Taким чином, T-кiлери тiльки запускають цитолггичну реaкцiю, але не бе-руть учaстi у безпосередньому руйнуванш клiтин-мiшеней. Сама кiлернa клiтинa може брати участь у послщовному руйнуванш дек-iлькох клiтин-мiшеней, залишаючись при цьо-му неушкодженою та функцюнально активною.
Ще одну групу клггинних фaкторiв, якi ма-ють велике значення для протипухлинного за-хисту, складають кiлернi клiтини. До них належать: NK-клггини, просто кiлернi (К-клггини) та лiмфокiнaктивовaнi кiлернi клiтини (ЛАК-клiтини).
Загальною особливiстю NK- та К-клггин е здaтнiсть лiзувaти клггини-мшеш без поперед-ньо! сенсибiлiзaцii, що в^^зняе ¿х вiд цитотоксичних T-лiмфоцитiв-кiлерiв. Позитивна ре-гуляцiя ^кл^инно! aктивностi здiйснюeться iнтерфероном та IL-2, а негативна — PGE2, сироватковими шпбггорами проте!наз.
ЛАK-клiтини — це звичайш лiмфоцити, якi
26
Лгсянуй M.I, Розуменко В.Д., Сттлк С.А.
були активоваш тд впливом IL-2 та набули здатност виконувати кшнговий ефект.
Роботами А.1.Свадовського та ствавтор1в [10], якГ вивчали мунний статус хворих з глю-мами головного мозку, показано, що найбшь-ше пригшчення спостерГгалося в популящях СК3+, СК4+ та СК16+ л1мфоцит1в. Автори стверджують, що параметри ¿мунного статусу не розрГзнялися залежно вгд типу пухлини (пер-винна чи метастатична). Не виявлено будь-яко! кореляци мГж ступенем атипп первинно! пух-лини мозку i параметрами ¿мунного статусу хворих.
На противагу даним вищезгаданих авторiв, M.I.Лiсяний та спiвавтори [7] вказують на вГро-гiдне зменшення популяцiï СК3+, СК4+ та СК8+ лiмфоцитiв периферично! кровi у хворих з глюбластомою порiвняно з хворими з ас-троцитомою (I—II стутнь злоякiсностi).
Дослщження останнiх рокiв [29] були спря-мованi на виявлення причини такого пригшчення Т-ланки iмунiтету. Встановлено, що це явище е наслiдком того, що глюмш клiтини вившьня-ють iмуносупресивнi фактори, серед яких трансформуючий фактор росту (TGF-ß) та про-стагландини [14].
TGF-ß мае численнi впливи на мунну систему, бiльшiсть з яких шпбуючг TGF-ß конт-ролюе низхiднi елементи каскадно! клiтинноï активацп та регулюе експресю генiв, яш е есен-цiальними для клггинно1 прогресiï та мiтозу.
У той час, як TGF- ß обумовлений "арешт" Т-клiтинних лiнiй проявляеться в ¿х апоптозi in vitro, похщний з глiоми TGF-ß може пере-шкоджати елiмiнацiï глiомних ¿муномедшова-них клГтин завдяки апоптозу лiмфоцитiв, шфшьтруючих пухлину (Л1П).
Апоптоз Т-клiтин у мозку може бути спри-чинений вщсутнютю професiйних антигенпре-зентуючих клгшн або вiдповiдних костимулю-ючих сигналiв [29].
Велика кiлькiсть проведених дослщжень in vitro свiдчить, що похщний з глiом TGF-ß може робити недieздатними розвинутi in vitro та локально ЛАК-клггини та Л1П [14,29]
Отже, на TGF може бути частково покла-дена вщповщальнють за недостатнiсть адоптив-но1 iмунотерапiï при злоякiсних глiомах [6].
Велике значення у протипухлинному захистi надаеться цитотоксичним Т-лiмфоцитам. Сучас-на iмунотерапiя глiом передбачае одним з на-прямкiв свое! дп пiдвищення цитотоксично! функцп iмунокомпетентних клiтин.
О.В.Маркова [9], дослщжувала стан кглер-но1 активност лiмфоцитiв периферично! кровi у хворих з пухлинами головного мозку. Автор виявила значне зниження цieï функцп у хворих з глюмами III—IV ступеня анаплази та
вщсутнють порушення функцiональноï актив-ностi NK-клггин у хворих з глiомами I—II ступеня анаплази. Констатованоно рiзке зниження NK-функцiï при використанш глюкокортико'1-дно! терапп та на 5—7-му добу толя оперативного втручання. Зареестровано рiзнi вели-чини NK-активностi при лiво- та правостороннiй локалiзацiï пухлини.
На сучасному етапi цитотоксичнi Т-лГмфо-цити використовуються для клiнiчного лжуван-ня пухлин. H.Tsurushima et al. [8] запропонува-ли метод шдукци аутологiчних цитотоксичних Т-лiмфоцитiв з лiмфоцитiв периферично! кровi при 1х культивуванш з фрагментами тканин мультиформно! глюбластоми i IL-1, IL-2, IL-4, IL-6 та IFN-y. Через 2 тиж лiмфоцити зни-щували 82—100% клггин мультиформно! глюб-ластоми протягом 48 год, в той час як ауто-лопчт лiмфокiнактивованi кiлери убивали тшьки 33% глiобластомних клгшн у тих же умовах. Автори рекомендують використовува-ти щ клгшни для мунотерапп пухлин мозку [27].
Iнтерлейкiни та rnrni цитокши беруть без-посередню участь у вах реакцiях системного та мюцевого iмунiтету, в тому числГ i проти-пухлинного. Етапами протипухлинно'1 вщповда е розпiзнавання пухлинних антигенiв, актива-щя антигенпрезентуючих клгшн, мiграцiя ¿му-нокомпетентних клгшн до дшянки розвитку пухлини, шдукщя апоптозу клГтин пухлини [24].При наявностi пухлинного процесу завжди юнуе загроза поламки вищенаведених етатв, що призводить до того, що мунна система не дае адекватно! вщповда на появу пухлини.
Серед штерлейшшв е таш, основним ефектом яких е шдукщя цитотоксично'1 ак-тивноси рГзних кшерних клГтин. До них належать IL-2, IL-12, IL-15.
IL-2 — перший з iнтерлейкiнiв, у якого було виявлено здатнють iндукувати активнють май-же всГх клонГв цитотоксичних клгшн. Також вш уперше був використаний для мунотерапп раку [3].
При рГзномаштних злояшсних пухлинах у людини та тварин спостерГгаеться зменшення продукування IL-2 Т-лГмфоцитами-хелперами першого типу (ТхД що може корелювати зГ зниженням активност кшерних клГтин [2].
Треба зауважити, що вГроггдне зменшення продукування даного штерлейшну мае мюце тшьки на тзнГх стадГях розвитку пухлини, що особливо характерно для III—IV стадп хворо-би. Аналопчш результати отримано при вив-ченн вироблення IL-2 лГмфоцитами регюнар-них та вгддалених лмфатичних вузлГв в експе-риментах з первинною рабдомюсаркомою мишей.
Ocoàëueocrni iмyннoгo та цumoкiнoвoгo статусу у xeopux з глioмaмu гoлoвнoгo мoзкy
27
He тшьки змeншeння пpoдyкyвaння caмoгo IL-2 мoжe пpизвoдити до пopyшeння пpoти-п^линного зaxиcтy. Ocoбливy poль вiдiгpaють змiни peцeптopa IL-2 (IL-2R) тa гeнiв, що ко-дують дaний peцeптop.
Пpи дeякиx пyxлинax мозку, a caмe глюб-лacтoмax, poзвивaeтьcя ceлeктивний дeфeкт пpoдyкyвaння IL-2R нa цитoтoкcичниx клети-нax [ 12].
3'яcyвaння мoжливиx мexaнiзмiв знижeння eкcпpeciï IL-2R пoкaзaлo, що воно пoв'язaнe з низьким piвнeм тиpoзинфocфopилювaння в T-клiтинax. Taкий вигаовок зpoблeнo в peзyль-тaтi пapaлeльнoгo вивчeння пpoдyкyвaння IL-2 тa e^^ecii IL-2R нa T-клiтинax xвopиx з глюб-лacтoмoю y вiдпoвiдь m дю IL-2 . Пpи iншиx пyxлинax мозку цього нe cпocтepiгaлocя.
Bcтaнoвлeнo тaкoж, що змiнa виpoблeння IL-2 тa eкcпpeciï IL-2R мae вибipкoвий xapa^ тep i ж пoшиpюeтьcя нi нa IL-4 чи IFN-y, m na eкcпpeciю peцeптopiв до циx лiгaндiв.
Aвтopaми [12] тaкoж вcтaнoвлeнo, що пpo-лiфepaтивнa peaкцiя T-лiмфoцитiв, стимульо-вaниx ôrA, y xвopиx з глioблacтoмaми бyлa знaчнo cлaбшoю пopiвнянo з xвopими з мeнiнгi-oмaми, oлiгoдeндpoглioмaми тa здopoвими до-нopaми.
Знaчнoю пepeшкoдoю нa шляxy peaлiзaцiï пoзитивниx впливiв IL-2 МОЖУТЬ 6УТИ виcoкi ^m^mpa^'i poзчиннoï фopми peцeптopa до IL-2 (sIL-2R). Bиcoкий piвeнь sIL-2R зapeecтpoвaнo пpи piзнoмaнiтниx злoякicниx нoвoyтвopeнняx: мeлaнoмax, paкy ниpки, кишeчникy, лeгeнь, ceчoвoгo мixypa. Taкoж виcoкий piвeнь sIL-2R cпocтepiгaeтьcя пpи мeтacтaзyвaннi пуклини i пpoгpecyючиx фopмax зaxвopювaння. R.Nano et al. [2O] дocлiджyвaли cиpoвaткoвi piвнi IL-2 тa sIL-2R y xвopиx з глioмaми. Hими виявлeнo, що cиpoвaткoвий piвeнь IL-2 був знaчнo пщви-щeний у в^ xвopиx, у той чac як piße^ sIL-2R був витоким тiльки пpи глioблacтoмax.
Iнтepлeйкiн-12 (IL-12) — пoлiпoтeнтний aH-тивaтop клггинного iмyнiтeтy з пpoтипyxлин-ною тa aнтимeтacтaтичнoю aктивнicтю . Biн е aктивним cинepгicтoм IL-2 в шдукцп цитоток-cичниx клiтин (T-лiмфoцитiв тa NK-клiтин). Його дiя пpocтeжyeтьcя в piзниx мoдeляx п^линно-го pocry, a тaкoж пpи дocлiджeннi пyxлинниx клiтин людини. O.Salvucci et al. [25 ] дoвeли, що летичний пoтeнцiaл NK-клiтин пiд впливом IL-12 зpocтae, вiн cтae aктивним iндyктopoм отн-тeзy INF тa вiдiгpae ключову poль у пocилeннi вiдпoвiдi Tx1-лiмфoцитiв.
IL-12 здaтний тaкoж aктивyвaти i цитоток-cичнicть мaкpoфaгiв.
У мexaнiзмi пpoтипyxлиннoi дп IL-12, по-p^o; з aктивaцieю цитoтoкcичниx клiтин, зac-луговуе нa yea^ здaтнicть його пpигнiчyвaти
aнгioгeнeз [26]. Пpoтиaнгioгeннa дiя IL-12 peaлi-зyeтьcя нa piвнi peцeптopiв пpoтeiнкiнaз, aдгe-зивниx мoлeкyл, iнтeгpинiв тa iншиx пoвepx-нeвиx cтpyктyp, що пояшюе його iнгiбyючий вплив нa piCT пу^лини . Дocлiди з викopиcтaн-ням peкoмбiнaнтнoгo IL-12 пoкaзaли, що вш здaтний зaпoбiгaти мeтacтaзyвaнню в лeгeнi тa лiмфaтичнi вузли [19 ].
Baжливoю pиcoю IL-12 е iндyкцiя ammo-зу, що пoв'язaнo з його влacтивicтю пocилювa-ти e^^ecto FAS-L [21 ].
Ha жaль, в лiтepaтypi вiдcyтнi дaнi пpo poль цього iнтepлeйкiнy пpи глioмax.
Aктивaцiя цитoтoкcичниx кiлepниx клгтин — oднa з ocнoвниx дш IL-15. 3a гаохми бюлогь чними oзнaкaми вш нaгaдye IL-2 i бaгaтo в чому е його cинepгicтoм. Пoдiбнo до iнтepлeйкiнy-2, IL-15 поотлюе пpoдyкyвaння цитoкiнiв CK4+ лiмфoцитaми , цитoтoкcичнicть кiлepiв cтocoвнo piзнoмaнiтниx пyxлинниx клiтин , мae виpaжe-ний cинepгiзм з IL-2 пpи шдукцп aктивнocтi ЛAK-клiтин [15,1В].
T.Jamaguchi et al. [16] пoвiдoмляють, що iнкyбaцiя гaммa-, дeльтa- T-клiтин, взятиx у xвopиx з глioблacтoмoю, в пpиcyтнocтi IL-15 пpoявляeтьcя нe тшьки aктивнicтю NK- тa ЛAK-клiтин aлe й cпeцифiчнoю ayтoлoгiчнoю здaтнicтю вбивaти п^линт клiтини. Дoдaткo-вий eфeкт cпocтepiгaeтьcя пpи iнкyбaцii в cyмicнiй пpиcyтнocтi IL-15 тa IL-2. Ця шдуко-вaнa IL-15 пyxлинocпeцифiчнa aктивнicть мoжe бути cyттeвo блoкoвaнa affrn-IL-2R-y тa aнrи-IL-2R-ß, aлe ж aнти IL-2R-a. Taким чином, та вiдмiнy вiд IL-2, IL-15 aктивiзye пyxлинocпe-цифiчнi гaмa-, дeльтa- T-клгшни чepeз компо-нeнти IL-2R-ß тa IL-2R-y, aлe нe чepeз IL-2R-a. Öe пiдвишye in vitro пyxлинocпeцифiчнy та пpoлiфepaтивнy вiдпoвiдь гaммa-, дeльтa- T-клiтин в пpиcyтнocтi IL-15, oбгpyнтoвyючи pa-цioнaльнe aд'ювaнтнe iмyнoтepaпeвтичнe вико-pиcтaння гaммa-, дeльтa- T-клiтин у oнкoлoгi-чниx xвopиx.
3нaчнe мicцe у пpoтипyxлиннiй вщповда зaймae тaкoж IL-7, вiдoмий як pocтoвий фaк-тop нeзpiлиx B- i T-лiмфoцитiв тa зpiлиx T-лiмфoцитiв [З ]. IL-7 re^pye пyxлинocпeцифiчнi T-кiлepи piзнoi лoкaлiзaцii , бepe yчacть y гe-^pa^'i ЛAK-клiтин i пpoявляe ceбe в peaлi-зaцii циx eфeктiв як cинepгicт IL-2 [1] .
IL-7 peгyлюe eкcпpeciю гeнa IL-2 нa aкти-вoвaниx T-лiмфoцитax i тому знижвння пpoдy-кyвaння цього iнтepлeйкiнy »œe нeгaтивнo впливaти нa виpoблeння IL-2.
Eкcпepимeнти з тpaнcфeкцieю гешв IL-7 в клiтини глioми пoкaзaли, що peгpeciя пyxлини вiдбyвaeтьcя тшьки зa paxyнoк iнфiльтpaцiï CKB+ лiмфoцитaми, IL-7 виявивcя нeeфeктив-ним у бeзтимycниx мишeй тa пpи дeякиx iмy-
2В
Лгслнуй M.I, Ртум^'т В.Д., Сктяк C.A.
нoдeфiцитax. Ha вщмшу вщ цього тpaнcфeкцiя гeнiв IL-2 тa IL-4 пpизвoдилa до peгpeciï п^-лини за yчacтю як CK4+, тaк i CKB+ лмфо-цитiв .
F.Urbani et al. [2В] вивчaли eкcпpeciю INF-y, гpaнyлoцитapнo-мaкpoфaгaльнoгo колошести-мулюючого фaктopa, TNF a та IL-6 нa активо-вaниx лiмфoцитax пepифepичнoï кpoвi xвopиx з глюмою. Hими вcтaнoвлeнo, що у тaкиx пaцieнтiв cпocтepiгaeтьcя piзкe пpигнiчeння тек-peцiï IL-6, TNF-a та огабливо IFN-y пopiвнянo зi здopoвими дoнopами. Зpaзки цитoкiнoвoï mPHK на aктивoвaниx IL-2 пepифepичниx мо-нoнyклeapax пащенпв iз глioмoю пiдтвepджy-ють пopyшeння eкcпpeciï mPHK IFN-y пapa-лeльнo з peдyкцieю IL-6, TNF та GM-CSF вщпо-вiднo до здopoвиx ocí6. Taкoж виявлeнo низькi pibrn eкcпpeciï mPHK IL-4, IL-1O та TGF-ß в кyльтypax пepифepичниx мoнoнyклeapiв як у xвopиx з глюмою, так i в кон^ольнй Tpym пaцieнтiв.
Oпyблiкoвaнo багато poбiт, пpиcвячeниx вив-чeнню poлi TNF в пу^линному pocтi [22,2З]. Oc-новними клгтинними пpoдyцeнтaми TNF вва-жaютьcя aктивoвaнi мoнoцити(мaкpoфaги). У пpoтипyxлиннiй дп TNF cлiд видiлити тpи мe-xaнiзми: гeмopaгiчний нeкpoз пу^лин, пpямy ци-тoтoкcичнy дю на п^линш клiтини i актива-цiю пpoтипyxлинниx iмyнниx peaкцiй.
TNF викликае гeмopaгiчний нeкpoз вашу-ляpизoвaниx п^лин з наступним ïx poзcмoк-туванням. Олщ зазначити, що нeкpoз обумов-лeний cклaдним кoмплeкcoм змiн кpoвoнocниx cyo^ та зaлeжить вiд cтyпeня вacкyляpизaцiï п^лини, а peгpeciя п^лини е iмyнoлoгiчним фeнoмeнoм. Ocтaннe пiдтвepджyeтьcя тим фактом, що у твapин тотя pe^ecn poзвиeaeтьcя cпeцифiчний пpoтипyxлинний iмyнiтeт, що пpoявляeтьcя у вiдтopгнeннi пoвтopнoгo щ^п-лeння аналопчно' пу^лини. Cлiд додати, що TNF пpивoдить до poзcмoктyвaння тiльки витокоь мyнoгeнниx пу^лин, у той чac як те^оз rnoc-тepiгaeтьcя i у вигако-, i у низькoiмyнoгeнниx нeoплaзмax [11].
Mexaнiзм гeмopaгiчнoгo нeкpoзy пов'язаний зi cклaдними кoмплeкcними eфeктaми TNF, що cпpямoвaнi на пopyшeння мiкpoциpкyляцiï в ка-пiляpax пyxлини, отобливо нeoвacкyляpизoвa-ниx дiлянoк, пocилeння згopтaння кpoвi, сти-муляцю виpoблeння пpocтaциклiнy та IL-1 e^ дoтeлiaльними кл^инами кpoвoнocниx cyдин, aктивiзaцiю нeйтpoфiлiв. Пpи гicтoлoгiчнoмy дocлiджeннi в нeкpoтизoвaнiй пyxлинi вияв-ляeтьcя ypaжeння мiкpocyдин вна^^ок пте-peмiï та yтвopeння вeликoï кiлькocтi фiбpинo-виx тpoмбiв.
Oбгoвopюючи пpoтипyxлиннi eфeкти TNF, важливо зазначити i той пapaдoкcaльний факт,
що, пopяд з iндyкцieю гeмopaгiчнoгo ^^озу, TNF здатний cтимyлювaти aнгioгeнeз у п^-линi . Цeй фeнoмeн мoжe бути oднieю з пpичин пocилeння пyxлиннoгo pocтy пiд впливом TNF [11].
TNF здiйcнюe бeзпocepeдню цитoтoкcичнy дгю на шиpoкий cпeктp пyxлинниx клiтин. Oд-нак вкaзaнi eфeкти надзвичайно мiнливi: вiд повного лiзиcy до вiдcyтнocтi впливу. Разом з тим, TNF те цитoтoкcичний по вiднoшeнню до нopмaльниx клiтин людини i твapин. Для peaл-iзaцiï цитoтoкcичнoï дИ TNF пoтpiбнa така кон-цeнтpaцiя цитoкiнy, яка в 1O—1OO paзiв rnpe-вищуе кoнцeнтpaцiю in vivo, нeoбxiднy для iндyкцiï нeкpoзy пyxлин.
Пpи вивчeннi in vitro кiнeтики цитoтoкcич-но' д^ TNF видiлeнo З фази: шдукцмну, (тpи-eaлicтю 4-9 год тотя впливу цитокгну), заги-бeлi клiтин у цeй чac нe cпocтepiгaeтьcя; фазу вибyxy, коли зaгибeль клiтин вiдбyвaeтьcя зi швидкicтю 12-14%/год, i фазу пoвiльнoгo лiзиcy, що xa-paктepизyeтьcя зaгибeллю клгтин зi швидкicтю 1-2%/год. Tpивaлicть шдукцшно' фази та пpo-цeнт лiзoвaниx клiтин у фaзi вибyxy зaлeжaть вiд зв'язування TNF зi cпeцифiчними caйтaми. B той жe чac швидкicть зaгибeлi клiтин у фaзi вибyxy та фаза пoвiльнoгo лiзиcy yжe е TNF-нeзaлeжними. Taким чином, cпocтepiгaeтьcя зв'язок мiж взaeмoдieю TNF та його peцeптo-paми i вiдпoвiдними фазами пpoцecy лiзиcy клiтин-мiшeнeй.
У мexaнiзмi цитoтoкcичнoï дп TNF найб-iльшe мicця вiдвoдитьcя активац^ лiзocoмaль-ниx фepмeнтiв. Пpoдeмoнcтpoвaнo yчacть у ци-тoтoкcичнocтi TNF пpoтeaз, вiльниx paдикaлiв киcню та ш. [4].
Пpoтипyxлиннa дiя TNF також oпocepeдкo-вана iмyнopeгyлятopним eфeктoм. Taк, кacкaд iндyкцiйниx cигнaлiв, початий TNF, зумовлюе пocлiдoвнe пpoдyкyвaння IL-1, aктивiзaцiю T-лiмфoцитiв, виpoблeння IL-2 та, в шн^вому peзyльтaтi, гeнepaцiю популяц^ пpoтипyxлин-ниx eфeктopниx климн — ЛAK, що лiзyють piзнoмaнiтнi пyxлиннi клiтини-мiшeнi. Bcтaнoв-лeнo cинepгiзм TNF та IL-2 в шдукцп ЛAK-клiтин, пpи цьому TNF по^люе дiю низькиx кoнцeнтpaцiй IL-2, те впливаючи на дгю опти-мaльниx доз лiмфoкiнy. 3 одного боку, IL-2 тдвищуе cпeцифiчнicть зв'язування TNF з вe-ликими гpaнyляpними лiмфoцитaми, з гншого боку, TNF по^люе eкcпpeciю Tac-aнтигeнa (мapкep pe^rnopa IL-2) на пoвepxнi ЛAK-кл^ин та вeликиx гpaнyляpниx лiмфoцитiв [14,2З]. Ocтaннe мае надзвичайно вaжливe зна-чeння, тому що на пoвepxнi циx eфeктopниx клiтин звичайно eкcпpecyeтьcя дpyгий тип pe-цeптopiв IL-2 (p75), якi paзoм з Tac-pe^rno-
Особливосш1 iмyннoгo ma цишотнового cmamycy y хворих з глюмами головного мозщ
29
paми yтвopюють виcoкoaфiнний кoмплeкc. TNF cпpияв iндyкoвaнoмy IL-2 дифepeнцiювaнню вeликиx гpaнyляpниx лiмфoцитiв нa ЛAK-клiти-ни.
TNF ^^люс пpoлiфepaтивнy вiдпoвiдь y змiшaнiй кyльтypi лiмфoцити-пyxлиннi клгги-ни, являе coбoю pocтoвий фaктop для T- тa B-лiмфoцитiв. TNF е кocтимyлятopoм cтocoвнo пpoдyкyвaння IFN-y aктивoвaними T-клiтинa-ми[4].
TNF — oppa з eфeктopниx мoлeкyл пукли-нoцидниx мaкpoфaгiв, щo виpoбляeтьcя y пpo-цeci ïx aктивaцiï. Пpи ц^му TNF дie як ayrm-pинний фaктop. Ocoбливa poль в цитoтoкcичнiй дiï мaкpoфaгiв нa пуклинш клггини вiдвoдить-ca мeмбpaнoзв'язaнiй фopмi TNF. ^нують тa-кoж дaнi, яш cвiдчaть, щo TNF виявляе цито-тoкcичнy aктивнicть мaкpoфaгa лишe cтocoвнo чyтливиx дo TNF пyxлинниx лшм. Caм пo co6í TNF те е aктивyючим cигнaлoм для мaкpoфaгiв, xoчa дoвeдeнo, щo вiн cпpияe виpoблeнню мaк-poфaгaми цитoтoкcичнoгo фaктopa, який, iмo-вipнo, iдeнтичний IL-1 [17]. ^и кoмбiнaцiï TNF з IFN-y cпocтepiгeтьcя cинepгiзм щoдo шдукцп пyxлинoцидниx влacтивocтeй мaкpoфaгiв. Öe гoвopить пpo дoцiльнicть кoмбiнaцiï TNF з INF-Y тa iншими цитoкiнaми.
TNF cпpияe iндyкцiï цитocтaтичнoï !a ци-тoтoкcичнoï aктивнocтi нeйтpoфiлiв то вщте-шeнню дo пyxлинниx клггин. Пpи цьoмy у ци-тocтaтичнiй дiï нeйтpoфiлiв ocнoвнy poль вiдiгpae пepeкиc вoдню. Для здiйcнeння лггич-нoгo впливу нeoбxiднa тpивaлiшa iнкyбaцiя тей-тpoфiлiв з клiтинaми-мiшeнями (пoнaд 24 гoд).
Cлiд зaзнaчити, шр cтимyльoвaнi TNF тей-тpoфiли ceкpeтyють бiльшy кiлькicть лiзoци-му. TNF тдвищуе aнтитiлoзaлeжнy клiтиннy цитoтoкcичнicть.
Пpoтипyxлиннa aктивнicть TNF мoжe бути пoв'язaнa з йoгo yчacтю в шпбщп пpoцeciв o^ кoгeнeзy. TNF знижуе eкcпpeciю oнкoгeнa c-myc у пyxлинниx клiтинax людини. INF-y пoтeнцiюe шпбуючу дю TNF нa eкcпpeciю oнкoгeнiв [30].
Haвeдeнi дaнi cвiдчaть як пpo мoжливicть бeзпocepeдньoгo впливу TNF та пуялину, тaк i ^o yчacть цьoгo цитoкiнy у фopмyвaннi пpo-типyxлинниx peaкцiй.
A.I.Cвaдoвcьким i cпiвaвтopaми [10 ] вияв-лeнo знижeння пpoдyкyвaння дaнoгo цитoкiнy пpи глioмax гoлoвнoгo мoзкy, oднaк те вега-нoвлeнo кopeляцiï мiж cтyпeнeм aнaплaзiï пук-лини чи ïï гeнeзoм (пepвиннa чи мeтacтaтичнa) !a cтyпeнeм цьoгo знижeння.
Ùe oдним цитoкiнoм з пoтyжнoю пpoти-пyxлиннoю дieю e IFN-y.
Ocoбливicтю IFN-y е шиpoкий cпeктp йoгo iмyнoтpoпнoгo впливу, тoмy paнiшe йoгo тази-вaли "мунним iнтepфepoнoм". Taк, IFN-y a^
тивуе кaльмoдyлiнoвий oбмiн у лiмфoцитax i викликae eкcпpeciю та мeмбpaнax клiтин arnM-гeнiв HLA-KR, зa yчacтю якиx вiдбyвaeтьcя poзпiзнaвaння aнтигeнiв тa нacтyпнa aктивaцiя T-лiмфoцитiв, у тoмy чиcлi T-xeлпepiв, щр cтимyлюють aнтитiлoyтвopeння, i T-xeлпepiв, cтимyлюючиx дoзpiвaння нaтypaльниx кiлepiв, a тaкoж cyбпoпyляцiй B-клiтин. Koмплeкc KR-Ar, щс знaxoдитьcя нa мaкpoфaгax, мae виpi-шaльнe знaчeння y зaпycкy iмyннoï вiдпoвiдi, a тpивaлe ^re пepeбyвaння нa мeмбpaнax клiтин, як i циpкyляцiя y кpoвooбiгy, пiдтpимyють iмyннy вiдпoвiдь. IFN-y гндукуе в T-M^^ax cинтeз IL-2 тa peцeптopiв дo ньoгo, TNF, лiмфo-тoкcинy, cтимyлюe пpoлiфepaцiю B-лiмфo-цитiв[4].
IFN бepe yчacть y вcix iмyнниx peaкцiяx мaкpoфaгiв тa нeйтpoфiлiв, здiйcнюючи нa ниx чиcлeннi впливи, i e нiби фaктopoм фaгoцитiв [17]. Ta^ вгн cпpияe piзкoмy пiдвищeнню aфiн-iтeтy мoлeкyл aдгeзiï, ^^люс мiгpaцiю тa фaгoцитoз мaкpoфaгiв, тдвищуе ïx цитаток-cичнicть зa paxyнoк cтимyляцiï лiзocoмaльниx фepмeнтiв тa вившьтення вiльниx фopм O2, збiльшyючи тим caмим кiлiнг бaктepiй, пapa-зитyючиx мiкpoopгaнiзмiв тa пyxлинниx клiтин. У мaкpoфaгax IFN-y збiльшye у дecятки paзiв cинтeз TNF, a тaкoж пpoдyкyвaння IL-1 тa IL-б, бepe yчacть y мeтaбoлiзмi apaxiдoнoвoï киc-лoти. Ùe oднa yнiкaльнa влacтивicть IFN-y пo-лягae y стимуляцп виpoблeння iндoлaмiн-дeoкcидaзи, фepмeнтy, щo мae aнтитyмopoгeн-ний вплив[1].
INF-y виpoбляeтьcя NK- тa T-лiмфoцитaми. Haйбiльш пoтyжними пpoдyцeнтaми йoгo e Tx1. Пocилeння cинтeзy цьoгo цитошну вiдбyвaeть-ch aa дoпoмoгoю IL-1, aлe гoлoвним чинникoм йoгo cинтeзy e IL-12, який виpoбляeтьcя мaк-poфaгaми. IL-12 cтимyлюe пpoдyкyвaння IFN-y sa paxyнoк eкcпpeciï йoгo гета тa пpиcкopeння зчитyвaння iнфopмaцiï з mPHK y клiтинax-пpo-дyцeнтax. Цитoкiнaми, якi пpигнiчyють виpoб-лeння IFN-y, e IL-10 тa IL-4.
Heoбxiднo пiдкpecлити, щo caмe IFN-y нa-лeжить ключoвa poль в a^raa^'i пpиpoднoï цитoтoкcичнocтi. Bci типи IFN стимулюють NK-клiтини. IFN пщвищують тaкoж лiтичний пo-тeнцiaл кiлepiв (збiльшyють виpoблeння лiтич-нoгo фaктopa нa cтaдiï aлeтaльнoгo yдapy", i, тaким чинoм, вiдiгpaють вaжливy poль y лiзиci клiтин-мiшeнeй) [15].
У лiтepaтypi HoKna зycтpiти пooдинoкi вiдo-мocтi пpo cинтeз IFN-y пpи глioмax. Дaнi F. Urbani et al. [28 ] œi^a^ ^o piзкe знижeння йoгo пpoдyкyвaння y xвopиx з глioмaми.
Пiдcyмoвyючи нaвeдeнi вищe дaнi пpo iмy-нoлoгiчнi тa цитoкiнoвi poзлaди пpи глioмax, HoKna зpoбити виcнoвoк, ща вoни мaють piзнo-
30
Лгсяний M.I., Розуменко В.Д., Сктяк С.А.
направлений характер. Далеко не завжди зро-зумшо, в яких випадках ц розлади призво-дять до патологи, а коли е 11 наслщком. 3 огля-ду на неоднозначшсть вщповщей на ц питання icHye настшна необхщшсть подальших пошугав виргшення проблеми, порушено! в статт!
Список лiтератyри
I. Бережная H.M. Иммунитет и злокачествен-
ные новообразования// Журн. АМН Украи-ны.—1998.—№1.—С.20—31. 2 Бережная H.M., Горецкий Б.А. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования.— Киев: Наукова думка, 1992.—С.172. 3. Бережная H.M., Чехун В.Ф. Система интер-
лейкинов и рак.— Киев, 2000.—С.223. 4 Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цито-кины. Биологические и противоопухолевые свойства.— Киев:Наукова думка,1998.—С.313.
5. Зозуля Ю.П., Лжяний M.I. Нейрогенний му-
нодефщит при вогнищевих ураженнях головного мозку та його клИчне значення// Журн. АМН Укра!ни.—1998.—Т.4,№1.— С.44—63.
6. Лисяный Н.И., Mамытов M.M. Изменение иммунологических показателей у больных с опухолями головного мозга// Журн. "Вопросы нейрохирургии им Н.Н.Бурденко".— 1985.— №6.— С.43—49.
7. Лисяный Н.И., MapKaea О.В., Главацкий АЯ. и
др. Содержание FC у RIII-положительных клеток в глиомах разной степени злокачественности// Иммунология. —1999.— №4.— С.56—58.
8. Maлaшхия Ю.А., Ломджария Л.Д., Сигуа О.А.
Некоторые показатели состояния Т- и В-систем иммунитета при опухолях головного мозга// Иммунология .— 1981.— №2.— С.36—39.
9. Mapковa О.В. Состояние естественной кил-лерной активности лимфоцитов периферической крови больных с опухолями головного мозга: Автореф. ... канд. мед. наук.— Киев, 1990.— С.18.
10. Свадовский А.И., Бутаков А.А., Переседов В.В. и др. Динамика параметров иммунного статуса больных с глиомами головного мозга при комбинированной терапии с использованием дрожжевого ИЛ-2// Иммунология.— 1996.— № 5.—С.32—36.
II. Суслов А.П. Макрофаги и противоопухолевый иммунитет// Итоги науки и техники/ Онкология.—1990.—Т.19.—С.167.
12. Ashkenazi E., Keutch M., Tirosh R. et al. A selective impairment of the IL-2 system in lymphocytes of patients with glioblastomas:
increased level of soluble IL-2 R and reduced protein tyrosine phosphorylation// Neuroimmunomodulation.— 1997.— V.4.— P.49—56.
13. Brooks W.H., Marford L., Shearer G. et al . Potential exxplanation for the immunodeficiency observed in patients with gliomas. Presented at the 12th international Conference on Brain Tumor Research and Theraphy. Kxford, England, 1997.
14. Foreman N.K., Rill K.R. ,Constan-Smith E. et al. Mechanism of selective killing of neuroblastoma cells and lymphokine activated killer cells. Potential for residual eradication/ / Br.J. Cancer.—1993.—V.67.—P.933—938.
15. Fadok V.A.,, Bratton K.i Konowai A. Macrophages that have indested apoptosis cells in vivo inhibit proinflamatory cytokine production through autocrine /paracrine mechanism involving TGFP, PGE2, and PAF// Clin Invest.—1998.— V.101.—P.890—898.
16. JamaguchiT., Suzuki Y., Katakura R. et al. Interleukin 15 effectively potentiates the in vitro tumor-specific activity and proliferation of periferal blood gamma delta T-cells, isolated from glioblastoma patients// Cancer immunology, immunotherapy.— 1998.—V47, N 2.—P.97—103.
17. Jovanovic K.V., Ki Battista J.A.et al. IL-7 stimulates the production and expression of proinflammatory cytokines IL-beta and TNF-alpha by humman macrophages// J.Immunol.—1998.— V.160, N7.—P.3513— 3521.
18. Leclerq G., Kebacer V., Kesmedt M. et al. Differential effects of IL-15 and IL-2 on differentiation of biopotential T-natural killer cells// J.Exp. Med.— 1996.— V.184, N2.— P.325—346.
19. Mu J., Zou J.P., Yamamoto N. Administration of r IL-12 prevents out-growth of tumor cells methastasizing spontaneously to lung and lymph nodes// Cancer Res.— 1995.— V.95.— P.4404—4408.
20. Nano R, Capelli E, Civallero M. et al. Activated lymphoid cells in human gliomas : morfofunctional and cytohemical evidence// Anticancer Reseach.— 1997.— V1.—P.107—111.
21. ohtsuki T, Micallet M.J., Kohno K.. et al. Interleukin-18 enhances Fas-ligand expression and indused apoptosis Fas-expressing human myelomonocytic KG-1 cells// Anticancer Res.— 1997.— V.17.—P.3253—3258.
22. oppenheim J., Fujiwara H. The role of cytokines in cancer// Cytocine Growth Factor Rev.— 1996.—V.7.—P.279—288.
Ocoôëueocmi iMyunozo ma v^umoKiHoeozo cmamycy y xeopux 3 zaîomomu zoëoeuozo Moçêy
31
23. Rea I.M., McNerlan S.E., Alexander H.K. CK69, CK25 and HLA-KR activation antigen expression on CK3+ lymphocytes and relationshi p to serum TN -alpha, IFN-gamma and sIL-2R levels aging//Exp. Gerontol.— 1999.—V.34, N1.—P.79—93.
24. Romagnani S. Humman TH1- TH2 subsets :" Eppur si muove "// Eur. Cyt. Network.— 1994.— V. 5.—P.7—12.
25. Salvucci o., Koeb J.P., Kugas B. et al. The induction of nitric oxide by interleukin-12 and tumor necrotic factor-alpha in human natural killer cells: relatioshi p with the regulation of lytic activity// Blood.— 1998.— V.92, N6.—P.2093—2102.
26. Thiounn N, Pages S, Flam T. et al. IL-6 is a suvirval prognostic factor in renal cell carcinoma// Immunol. Lett.— 1997.— V.58.— P.121—124.
27. Tsurushima H., Liu S.Q., Tsuboi K et al. Induction of humman autologus cytotoxic T-lymphocytes against minced tissues of glioblastoma multiforme// J. Neurosurg.— 1996.— V.84.—P.258—263
28. Urbani F, Maleci A., La Sala A. et al. Keffective expression of interferon gamma, granulocyte-macrofage colony-stimulating factor, tumor necrosis factor alfa and interleukin 6 in activated periferal blood lymphocytes from glioma patients. Journal of interferon and cytokine research// 1995.—V.15, N5.—P.421— 429.
29. Weller M., Fontana A. The failure of current immunotheraphy for malignant glioma. Tumor-derived TGF P, T-cell apoptosis and the immune privilege of the brain. Brain Research // 1995.— V.21, N2.—P.128—151.
30. William P. Cytocines: poking holes in the network// Nature.—1992.—V.357.—P.16—27.
OcoGeHHOCTM MMMyHHOrO è UèTOKèHOBOTO
CTaTyca y 6oëbHbix c rëèOMaMè ro,noBHoro MO3ra
Mucnubiu H.M., PoçyMeHKo B.ft, CKumax. CA B CTaTbe è3ëoœeHbi coBpeMeHHbie cBe^eHèH o6 è3Me-HeHèHX B MMMyHHOM è qèTOKèHOBOM CTaTyCe y 6oëbHbiX C rëMOMaMM roëOBHoro Moçra. AHaëèç ëèTepaTypti npoBe^e-ho c y^eTOM Tonorpaôè^ecKèx è rèCTOëorè^ecKèx oco6eH-HOCTeé onyxoëeé. YêaçaHO, hto jaHHHe paccTpoécTBa npè rëèOMax hocht paçHOHanpaBëeHHbié xapaKTep. npèBe^eHbi HeKOTOpûe cnoco6bi ëe^eHèH rëèOM c ècnoëbçoBaHèeM èM-MyHOTepanèè.
Peculiarities of immune and cytokine status in patients with brain tumors
Lisiany M.I., Rozumenko V.K., Skityak S.A. The paper rewiews the last information about the disturbanses of immune and cytokine status in patients with gliomas. Also the analyzed literature dependes acording to the localization and histopatological classification of tumors. This peculiarities have different caracteristics. Some methods of immunotheraphy were discussed.
