CC BY
43Особенности и механизмы действия аторвастатина: взгляд биолога (часть II)
В.А. Метельская
Плейотропные эффекты аторвастатина
В первой части обзора [1] был проведен подробный анализ благоприятных эффектов статинов - препаратов, ингибирующих ключевой фермент биосинтеза холестерина (ХС) в организме - ГМГ-КоА-редуктазу.
Как известно, статины используют не только в целях первичной и вторичной профилактики заболеваний атеро-склеротического генеза, но и при других патологиях, включая сахарный диабет (СД), метаболический синдром и др. Эти эффекты обусловлены именно гиполипидемическим, ХС-снижаю-щим действием указанных средств. Вместе с тем кардиопротективное действие статинов нельзя объяснить только их воздействием на липидный профиль крови. В этой связи среди специалистов не прекращаются дебаты о так называемом плейотропном действии статинов, которое, как показывают многочисленные данные, оказывается клинически значимым [2].
Доказано, что статины обладают противовоспалительным действием, о чем свидетельствует их способность снижать накопление провоспа-лительных соединений в атероскле-ротической бляшке; эти препараты ингибируют миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) -один из ключевых процессов атероге-неза, угнетают агрегацию тромбоцитов, тормозят активацию каскада
Виктория Алексеевна Метельская - профессор, рук. лаборатории гормонально-клеточных взаимодействий ФГУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава", Москва.
свертывания и усиливают фибрино-лиз, снижая тем самым тромбогенный потенциал сосудистой стенки. Стати-ны нивелируют окислительный стресс, а также улучшают функциональную активность эндотелия, способствуя в основном увеличению биодоступности оксида азота (N0) [2-4].
Более того, статины оказывают положительное влияние и на иммунную систему, ЦНС, почки, костную и инсу-линчувствительные ткани [4, 5]. Действительно, аторвастатин (как и другие липофильные статины) ингибиру-ет ГМГ-КоА-редуктазу не только в ге-патоцитах, но и в клетках эндотелия, ГМК, моноцитах/макрофагах, оказывая влияние на функционирование важнейших сигнальных путей в клетке. При этом если заметное гиполипиде-мическое действие проявляется примерно через 2 нед после начала терапии, то, как показано и в экспериментах, и в клинических исследованиях, плейотропные эффекты проявляются уже через несколько часов и также зависят от препарата [6]. Это дает веские основания говорить о последовательном (каскадном) развитии терапевтических эффектов [7]. Плейо-тропные эффекты аторвастатина и их клиническая значимость представлены в таблице.
Механизмы плейотропных эффектов статинов обусловлены в основном следующим. Блокируя биосинтез ме-валоновой кислоты, эти препараты, в том числе и аторвастатин (это было продемонстрировано в экспериментах на животных и клеточных культурах), снижают не только образование ХС, но и продукцию изопреноидов. Изопреноиды, как уже упоминалось, играют существенную роль в посттрансляционной модификации ряда
низкомолекулярных белков (ГТФ-свя-зывающие, или О-белки), участвующих в регуляции многих внутриклеточных процессов (так называемые регу-ляторные белки) [4, 8, 9].
Влияние
на функциональную активность эндотелия
Дисфункцию эндотелия как одно из ранних проявлений атеросклероза связывают, прежде всего, со сниженной продукцией и/или усиленной деградацией оксида азота - важнейшего эндогенного вазоактивного соединения. Способность статинов улучшать (восстанавливать) функцию сосудистого эндотелия считается одним из наиболее значимых плейо-тропных действий [3, 10]. Ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и снижая продукцию изопреноидов, эти препараты усиливают высвобождение эндотели-альной N0-синтазы ^N08) и подавляют ее ингибирование модифицированными окисленными ЛНП [3-5, 10]. В результате возрастает продукция N0 и снижается его деградация, т.е. увеличивается биодоступность.
Получены данные о том, что аторвастатин в дозе 40 мг в сутки в течение 4 нед восстанавливает эндотелийза-висимую вазодилатацию у курильщиков с нормальным уровнем ХС. Причем этот эффект не зависит от его влияния на ЛНП [11]. Положительный эффект аторвастатина в отношении функциональной активности сосудистого эндотелия был продемонстрирован у женщин в постменопаузе (в дозе 10 мг в сутки) [12], у молодых больных СД I типа (в дозе 40 мг) [13], у пациентов, перенесших сердечно-легочное шунтирование (в дозе 20 мг в сутки в течение 3 нед перед операцией) [14].
Плейотропные эффекты аторвастатина
Эффект Клиническая значимость Ссылка
I. Влияние на функциональную активность эндотелия Усиливает экспрессию/активность еШБ и продукцию N0 Угнетает экспрессию iN0S Угнетает продукцию эндотелина-1 Восстановление баланса продукции вазоактивных соединений - регуляция сосудистого тонуса [3, 10, 16-18, 38, 62]
II. Противовоспалительные эффекты Снижает уровень СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, CD40L, матриксных металлопротеиназ, ЦОГ-2, иРА Снижает активность Lp-PLA2 Стабилизация атеросклеротической бляшки Снижение риска развития инсульта у пациентов с ОКС [20-26, 28, 29]
III. Антиоксидантная активность Снижает субстрат окисления (ЛНП) Угнетает продукцию супероксид-ионов в макрофагах Сохраняет активность СОД Усиливает экспрессию каталазы Снижение продукции АКФ в клетках Увеличение биодоступности N0 [3, 31]
IV. Влияние на гемостаз Усиливает экспрессию ЬРА и снижает продукцию иРА Ингибирует продукцию РАМ Угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов Активация фибринолиза Торможение активации каскада свертывания крови Снижение тромбогенного потенциала сосудистой стенки [34, 36, 37]
V. Влияние на ГМК Угнетает миграцию и пролиферацию ГМК Индуцирует апоптоз гМк Снижение количества ГМК в атероме Новый подход к лечению онкологических заболеваний [39-42]
VI. Иммуномодулирующие эффекты Снижает уровень молекул адгезии лейкоцитов (ЮАМ и VCAM) Повышает концентрацию Е-селектина "Переключает" трансформацию Т-лимфоцитов на продукцию цитокинов ТИ2 Снижает экспрессию CD40L Уменьшение воспаления, стабилизация атеросклеротической бляшки; замедление прогресса/регрессия атеросклероза Применение для лечения аутоиммунных заболеваний [8, 20, 21, 23]
VII. Модуляция ангиогенеза Влияет на ангиогенез и неоваскуляризацию Ускорение реэндотелизации Ускорение дифференциации клеток-предшественников [24, 47-49]
Обозначения: АКФ - активные формы кислорода, ИЛ - интерлейкин, ОКС - острый коронарный синдром, СОД - супероксиддисмутаза, СРБ - С-реактивный белок, ФНО-а - фактор а некроза опухоли.
Противовоспалительные эффекты
Одним из доказанных плейотроп-ных влияний статинов является их антивоспалительная активность [19] -способность снижать уровень провос-палительных агентов в крови и уменьшать воспаление в очаге атеросклеро-тического поражения.
Положительное воздействие статинов на уровень СРБ, сопряженное со снижением риска ССО, было продемонстрировано в ряде клинических исследований. Аторвастатин в суточной дозе 10 мг, симвастатин (20 мг), права-статин (40 мг) снижают концентрацию СРБ в крови на 15-20% [25]. Интенсивная терапия аторвастатином (80 мг в сутки) приводила к выраженному снижению СРБ на 36,4% (REVERSAL [26]); при этом снижение СРБ было достоверно более выраженным на фоне терапии аторвастатином по сравнению с
умеренной терапией правастатином (на 5,2%). Подобный уровень снижения СРБ был сопряжен с более значимым уменьшением размеров атеромы. Полученные данные свидетельствуют о том, что в замедление прогрессиро-вания атеросклероза вносит определенный вклад и противовоспалительный эффект аторвастатина. В исследовании ANDROMEDA [27] аторвастатин (20 мг) и розувастатин (20 мг) практически одинаково - на 34 и 40% соответственно - снижали уровень СРБ у больных СД II типа. Интересные результаты были получены в исследовании ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol) [22]. Аторвастатин в суточной дозе 80 мг индуцировал снижение толщины интимы сонной артерии, тогда как в группе больных, принимавших правастатин (40 мг), имело место прогрессирование атероскле-
роза. При этом, хотя интенсивная терапия аторвастатином была сопряжена с более выраженным, чем при использовании правастатина, снижением уровня ХС ЛНП (на 48,6 против 27,2%), наибольшие различия между препаратами проявились в их воздействии на концентрацию СРБ, которая уменьшилась на 51% на аторвастатине и всего на 12% на правастатине.
Итак, совокупность всех результатов четко свидетельствует о благоприятном влиянии статинов на уровень СРБ в различных когортах, включая больных ИБС, СД и др. Например, анализ данных исследования PROVE-IT [28] показал, что терапия аторваста-тином позволяет достичь целевого уровня СРБ <1 мг/дл у 28% пациентов, что сопряжено со значительным дополнительным снижением риска осложнений ИБС. Этот факт, с одной стороны, еще раз подтверждает, что
клинически значимый эффект статинов в значительной мере обусловлен их противовоспалительным действием, а с другой - дает основание применять статины у пациентов, также относящихся к группе высокого риска, -с нормальным уровнем ХС ЛНП, но с проявлениями воспаления.
В то же время следует отметить, что хотя противовоспалительная активность считается класс-эффектом для статинов, отдельное сравнение противовоспалительной активности дает основания предполагать и определенные различия между препаратами. Так, мощный противовоспалительный потенциал аторвастатина можно объяснить, во-первых, его способностью попадать в системный кровоток в довольно высоких концентрациях (ряд других статинов способны "работать" только в печени); во-вторых, липо-фильным свойством его молекулы. Это облегчает проникновение препарата в артериальную стенку. В-третьих, имеют значение и длительный период полужизни, а также наличие активных метаболитов, которые обеспечивают почти круглосуточный внут-рисосудистый эффект; и наконец, дополнительная антиоксидантная активность метаболитов аторвастатина.
Анализ данных исследования MIR-ACL показал возможность интенсивной терапии аторвастатином (80 мг) эффективно - на 50% - снижать риск развития мозгового инсульта у больных ОКС [29]. Одним из объяснений этого феномена может служить снижение (на фоне лечения аторвастати-ном) провоспалительных маркеров СРБ и Lp-PLA2, которые ассоциируются с повышенным риском мозгового инсульта [8].
Для выяснения клинической значимости биомаркеров воспаления и других нарушений, усугубляющих течение атеросклероза, необходимы длительные проспективные исследования. Однако уже сейчас очевидно, что оценка этих биомаркеров и их использование в качестве мишеней для терапии позволит более целенаправленно осуществлять выбор вида и/или интенсивности гиполипидемической терапии.
Антиоксидантная активность
Положительным свойством стати-нов является их антиоксидантная активность. Учеными обсуждается ряд возможных механизмов, объясняющих антиоксидантные свойства статинов [9]. Во-первых, это сам по себе гипо-липидемический эффект, за счет которого снижается количество ЛНП - субстрата для окисления. Во-вторых, угнетение продукции супероксид-ионов макрофагами и за счет этого снижение образования АКФ в клетках, включая ГМК и сосудистый эндотелий. Кроме того, статины способствуют сохранению активности антиоксидантных систем самого организма, например фермента СОД, усиливают экспрессию ка-талазы и тем самым снижают количество свободных радикалов [3, 31].
Подтверждением антиоксидант-ных эффектов аторвастатина служат и результаты клинических исследований. Так, в исследовании MIRACL [29] было показано, что препарат в дозе 80 мг уже через 16 нед индуцировал достоверное снижение количества окисленных липидов на всех апоВ-со-держащих липопротеидах. Способность аторвастатина оказывать клинически значимые эффекты в течение весьма короткого времени от начала терапии во многом объясняется именно антивоспалительными и антиокси-дантными свойствами его активных метаболитов [3]. Так, исследования ASCOT-LLA [32] и CARDS [33] были остановлены задолго до запланированного срока именно в связи с очевидными благоприятными эффектами аторвастатина по сравнению с плацебо.
Влияние на гемостаз
Результаты завершенных сравнительных исследований показали, что статины (сравнивали аторвастатин, флувастатин, ловастатин, праваста-тин и симвастатин) практически не влияют на уровень фибриногена - еще одного белка острой фазы воспаления и важнейшего фактора коагуляции (снижение обычно не превышает 2-10%) [34]. Однако в литературе встречаются и противоположные дан-
ные, в частности о том, что аторваста-тин индуцирует повышение уровня фибриногена в крови [35]. Очевидно, что такие эффекты необходимо регистрировать и по возможности предотвращать, поскольку они могут в определенной мере нивелировать положительный эффект препарата.
Примечательно, что аторвастатин усиливает экспрессию eNOS и, соответственно, продукцию NO не только в сосудистых эндотелиальных клетках, но и в тромбоцитах, что сопровождается торможением их адгезии и агрегации и, соответственно, уменьшением вероятности тромбообразования [10, 15, 37, 38]
Влияние
на гладкомышечные клетки
Необходимо еще раз подчеркнуть значимость такого свойства аторвастатина (как и других жирорастворимых статинов), как липофильность. Например, более выраженное цито-протекторное действие аторвастати-на и флувастатина на кардиомиоциты по сравнению с правастатином объясняют именно их способностью проникать в любые клетки, а не только в гепатоциты. Именно этим обусловлена способность всех статинов, за исключением гидрофильного праваста-тина, угнетать пролиферацию ГМК и индуцировать их апоптоз (запрограммированную гибель) как в культуре, так и у экспериментальных животных [39-41]. Например, если кроликам за 5 дней до индукции атеросклеротиче-ского поражения артерий давали аторвастатин, то в бляшке обнаруживали повышенное по сравнению с контролем количество клеток в состоянии апоптоза [40].
Модуляция ангиогенеза
У больных ИБС была показана способность аторвастатина (в дозе 40 мг) увеличивать количество предшественников эндотелиальных клеток в крови. Эти клетки усиливают неовас-куляризацию ишемизированной ткани примерно в 1,5 раза через 1 нед после начала терапии и в 3 раза через 4 нед
[47], кроме того, ускоряется их дифференциация в кардиомиоциты [48]. Недавно опубликованы результаты изучения способности аторвастатина (10 мг/сут, 12 нед) индуцировать выход предшественников эндотелиаль-ных клеток (стволовых) из костного мозга (в 1,7-8,0 раз увеличивая их концентрацию в крови) и тем самым улучшать функцию эндотелия [49].
Обсуждая вопросы клинической значимости плейотропных эффектов статинов, следует понимать, что отделить влияние этих препаратов, связанное с улучшением липидного профиля, от их действия, не зависящего от снижения уровня ХС, довольно сложно. В то же время очевидно, что стабилизация атеросклеротической бляшки на фоне интенсивной терапии статинами обусловлена в основном биологическим воздействием этих препаратов на воспаление, эндотелиальную функцию и процессы коагуляции, что, несомненно, вносит существенный вклад в снижение риска ССО у больных, принимающих эти препараты.
Статины
и комбинированная терапия
Говоря о применении статинов в реальной практике, следует отметить, что результаты не всегда столь впечатляющи, как можно было бы ожидать исходя из данных рандомизированных контролируемых клинических исследований [50]. Не всем пациентам при лечении статинами в начальных и средних дозах удается достичь целевых значений ХС ЛНП, а применение высоких доз препаратов сопряжено с риском возрастания частоты развития побочных явлений и с увеличением стоимости лечения. В таких случаях возникает необходимость комбинированной гиполипидемической терапии. Согласно имеющимся данным, присоединение к статинам фибратов, никотиновой кислоты, ю-3-полинена-сыщенных жирных кислот позволяет значительно снизить уровень ТГ и повысить ХС ЛВП у больных комбинированной ГЛП [51]. Очевидно, что применение таких сочетаний препаратов
требует тщательного контроля транс-аминаз печени и КФК.
В последнее время исследовалась возможность так называемого двойного ингибирования поступления ХС в кровоток: подавление его эндогенной продукции с помощью статинов в сочетании с торможением всасывания в кишечнике экзогенного (поступающего с пищей) ХС с помощью препарата эзетимиб. Добавление этого препарата к начальной дозе статина позволяет дополнительно снизить ХС ЛНП на 15-20%.
Несмотря на довольно высокую опасность нежелательных побочных явлений, продолжается активное изучение возможности комбинированной терапии статинами и фибратами [35]. Такое сочетание показано пациентам, у которых с помощью монотерапии статинами, невзирая на адекватное снижение уровня ХС ЛНП, не удается контролировать уровни ТГ и ХС ЛВП. В одном из исследований сравнивали эффективность и безопасность монотерапии аторвастатином (20 мг в сутки), микронизированным фенофибра-том (200 мг) или комбинацией этих препаратов у больных метаболическим синдромом и жировым перерождением печени неалкогольного генеза. Согласно полученным данным, через 54 нед биохимические и функциональные изменения печени отсутствовали у 67% больных, получавших аторваста-тин, и у 70% - комбинированную терапию, что было достоверно выше, чем среди больных, принимавших только фенофибрат (42%) [54].
Фармакогенетика статинов
Обсуждая статины как общепризнанные ХС-снижающие средства первого выбора, необходимо остановиться еще на двух моментах. Во-первых, несмотря на доказанную безопасность и хорошую переносимость этих препаратов, у незначительного числа пациентов все же возникают серьезные побочные явления. И во-вторых, не у всех пациентов удается достичь целевого уровня для ХС на практике даже при увеличении дозы статина
или его комбинации с другим гиполи-пидемическим средством. Полагают что эффективность гиполипидемиче-ской терапии во многом зависит от полиморфизма генов, участвующих в регуляции гомеостаза ХС, в первую очередь ГМГ-КоА-редуктазы, т.е. фермента, на который, собственно, и действуют статины, а также генов, контролирующих метаболизм самих ста-тинов (цитохром Р450) [58, 59]. Иными словами, пациенты - носители определенных вариантов того или иного гена могут оказаться устойчивыми, или резистентными, к действию статинов. Исследования в этом направлении начаты не так давно, и к настоящему времени в качестве потенциальных детерминантов чувствительности к ХС-снижающей терапии проанализировано более 30 генов-кандидатов, которые могут быть связаны с особенностями фармакокине-тики и фармакодинамики статинов, в том числе и аторвастатина [59].
Заключение
Подводя итог, необходимо отметить несколько важнейших с практической и теоретической точек зрения положений, которые вытекают из опыта многолетнего применения статинов. Общепризнанно, что ингибиторы эндогенного синтеза ХС - статины, в том числе один из наиболее мощных представителей этого класса аторваста-тин, по праву считаются препаратами первого выбора в лечении изолированной ГХС и комбинированных ДЛП.
Широкое применение статинов убедило и врачей, и пациентов в том, что снижение уровня ХС в крови, иногда довольно выраженное, неопасно для организма. Более того, именно благодаря статинам стала очевидной возможность не только лечения, но и профилактики ИБС. Уверенность же в безопасности применения статинов основана на наших знаниях о механизме их холестеринснижающего действия: эффект статинов опосредован, в первую очередь, активацией ЛНП-рецепторов, за счет чего и снижается уровень ХС в крови. Не стоит также забывать, что исследование
статинов шло параллельно с изучением метаболизма липопротеидов как транспортной формы ХС, поэтому результаты использования этих препаратов фактически служат подтверждением липидной гипотезы атеросклероза. Существенно и то, что появление статинов внесло принципиальные изменения в понимание и интерпретацию понятий "идеальный" и "желаемый" (или "целевой") уровень ХС, а также в появление таких понятий, как "стабилизация атеросклеротической бляшки" и "плейотропные эффекты".
Оценивая всю совокупность как уже доказанных, так и недавно обнаруженных эффектов статинов, давайте представим себе эти препараты в виде выпущенного из бутылки "доброго джинна", который исполняет желания, не только задуманные нами заранее (гиполипидемический эффект), но порой и те, которые мы даже не загадывали (множественные плейотроп-ные эффекты). Наша задача - вовремя выявлять и оценивать значимость новых эффектов, а также внимательно следить, чтобы наш "джинн" не вырвался из-под контроля.
Список литературы
1. Метельская В.А. // Атмосфера. Кардиология. 2006. № 3. С. 2.
2. Robinson J.G. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 2005. V. 46. P. 1855.
3. Mason R.P. et al. // Amer. J. Cardiol. 2005. V. 96. Suppl. P. 11F.
4. Liao J.K. // Curr. Opin. Lipidol. 2005. V. 16. P. 624.
5. Aurer J. et al. // Curr. Med. Chem. 2002. V. 9. P. 1831.
6. Ray K.K. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 2005. V. 46. P. 1405.
7. Аронов Д.М. // Кардиология. 2004. № 10. C. 85.
8. Endres M. // Atherosclerosis. 2006. Suppl. 7. P. 31.
9. Stancu C., Sima A. // J. Cell. Mol. Med. 2001. V. 5. P. 378.
10. Laufs U. et al. // Circulation. 1998. V. 97. P. 1129.
11. Beckman J.A. et al. // Circ. Res. 2004. V. 95. P. 217.
12. Mercuro G. et al. // Amer. J. Cardiol. 2002. V. 90. P. 747.
13. Mullen M.J. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol.
2000. V. 36. P. 410.
14. Chello M. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2005. V. 28. P. 805.
15. Rosenson R.S. // Amer. J. Cardiovasc. Drugs. 2001. V. 1. P. 411.
16. Hernandez-Perepa O. et al. // J. Clin. Invest. 1998. V. 101. P. 2711.
17. Strey C.H. et al. // Heart. 2006. V. 92. P. 1603.
18. Lam H.C. et al. // Exp. Biol. Med. 2006. V. 231. P. 1010.
19. Грацианский Н.А. // Кардиология.
2001. № 12. C. 14.
20. Nawawi H. et al. // Hormon Metab. Res. 2003. V. 35. P. 479.
21. Youseff S. et al. // Nature. 2002. V. 420. P. 78.
22. Taylor J.A. et al. // Circulation. 2002. V. 106. P. 2055.
23. Ballanthyne C.M., Nambi V. // Atherosclerosis. 2005. V. 6. № 2. Suppl. P. 21.
24. Dulak J. et al. // Endothelium. 2005. V. 12. P. 233.
25. Jialal I. et al. // Circulation. 2001. V. 103. P. 1933.
26. Nissen S.E. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. P. 29.
27. Betteridge D.J., Gibson M. // Atherosclerosis. 2004. Suppl. 5. P. 107.
28. Ridker P.M. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. P. 20.
29. Schwartz G.G. et al. // JAMA. 2001. V. 285. P. 1711.
30. Wagner A.H. et al. // Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. 2002. V. 22. P. 1784.
31. Aviram M. et al. // Atherosclerosis. 1998. V. 138. P. 271.
32. Sever P.S. et al.; ASCOT Investigators // Lancet. 2003. V. 631. P. 1149.
33. Colhoun H.M. et al. // Lancet. 2004. V. 364. P. 685.
34. Rosenson R.S. et al. // Atherosclerosis. 2001. V. 155. P. 463.
35. Wierzbicki A. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2003. V. 19. P. 155.
36. Tekin A. et al. // Amer. J. Cardiol. 2004. V. 94. P. 206.
37. Laufs U. et al. // Stroke. 2000. V. 31. P. 2442.
38. Tannous M. et al. // Thromb. Haemost. 1999. V. 82. P. 1390.
39. Corsini A. et al. // Pharmacol. Ther. 1999. V. 84. P. 413.
40. Baetta R. et al. // Pharmacol. Res. 1997. V. 36. P. 115.
41. Guijarro C. et al. // Circ. Res. 1998. V. 83. P. 490.
42. Bellosta S. et al. // Ann. Med. 2000. V. 32. P. 164.
43. Frick M. et al. // Atherosclerosis. 2003. V. 170. P. 229.
44. Chen J. et al. // Neuroscience. 2006. V. 141. P. 737.
45. Nakajima K. et al. // Life Sci. 2006. V. 79. P. 1214.
46. Coward W., Chow S.C. // Atherosclerosis. 2006. V. 186. P. 302.
47. Vasa M. et al. // Circulation. 2001. V. 103. P. 2885.
48. Rupp S. et al. // Basic Res. Cardiol. 2004. V. 99. P. 61.
49. Kuwana M. et al. // Arthritis Rheum. 2006. V. 54. P. 1946.
50. Goettsch W.G. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2004. V. 20. P. 1025.
51. Vasudevan A.R., Jones P.H. // Curr. Cardiol. Rep. 2005. V. 7. P. 471.
52. Ballantyne C.M. et al. // Circulation. 2003. V. 101. P. 2409.
53. Panichi V. et al. // Biomed. Pharmacother. 2006. V. 60. P. 249.
54. Athyros V.G. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2006. V. 22. P. 873.
55. Fruchart J.C., Duriez P. // Ann. Pharm. Fr. 2004. V. 62. P. 3.
56. Sheng L. et al. // Zhonghua Xin Guan Bing Za Zhi. 2005. V. 33. P. 1040.
57. Grip O. et al. // Inflamm. Res. 2002. V. 51. P. 582.
58. Schmitz G., Drobnik W. // Clin. Clem. Lab. Med. 2003. V. 41. P. 581.
59. Kajinami K. et al. // Atherosclerosis. 2004. V. 175. P. 287.
60. Bays H.E., Stein E.A. // Expert Opin. Pharmacother. 2003. V. 4. P. 1901.
61. Zareba G. // Drugs Today. 2006. V. 42. P. 95.
62. Wagner A.H. et al. // Br. J. Pharmacol. 2002. V. 136. P. 143.
