CC BY
93Особенности и механизмы действия аторвастатина: взгляд биолога (часть I)
В.А. Метельская
Немного истории
Известно, что в организм человека холестерин (ХС) либо поступает с пищей, либо вновь синтезируется в печени и кишечнике. Биосинтез ХС осуществляется в несколько этапов. Одним из ранних ключевых моментов этого процесса является необратимое превращение 3-гидрокси-3-метилглюта-рата (ГМГ) в мевалоновую кислоту при участии фермента ГМГ-коэнзим А (КоА)-редуктазы. Мевалоновая кислота - это важнейший промежуточный продукт биосинтеза не только ХС, но и ряда других соединений (рисунок). Именно на этом этапе в клетке расходятся пути синтеза ХС, воздействие на которые во многом обусловливают дополнительные, не связанные со снижением уровня ХС эффекты липидснижа-ющих медикаментозных препаратов.
В 70-х годах прошлого века усилия ученых были направлены на разработку мощных селективных конкурентных ингибиторов фермента ГМГ-КоА-ре-дуктазы. Первые ингибиторы этого класса (статины) представляли собой продукты жизнедеятельности плесневых грибков (это мевастатин (компак-тин)). В 2004 г. медицинская общественность всего мира отмечала 30-летие открытия компактина. И хотя сам компактин не стал лекарством, его метаболиты и структурные аналоги послужили основой для разработки нескольких соединений. Они внесли огромный вклад как в понимание патогенеза гиперхолестеринемии (ГХС) и молекулярных механизмов атероскле-
Виктория Алексеевна Метельская - профессор, рук. лаборатории гормонально-клеточных взаимодействий ФГУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава", Москва.
роза, так и в лечение и профилактику этого заболевания. Фактически можно говорить о том, что в последние годы изучение патогенеза атеросклероза шло параллельно с исследованием эффективности статинов. По образному выражению Нобелевских лауреатов Дж. Голдштейна и М. Брауна (1985 г.), "статины - это пенициллин для больных гиперхолестеринемией".
Позже поиск новых гиполипидеми-ческих агентов был направлен на создание соединений на основе различных структурных предшественников статинов, а также на получение полностью синтетических препаратов. Целью таких разработок было получение сырья независимо от микробиологических источников. Благодаря этим исследованиям были синтезированы
Ацетил-КоА
ил
ГМГ-КоА
такие препараты, как флувастатин и аторвастатин (еще один синтетический препарат церивастатин был снят с производства в 2001 г. в связи с серьезными побочными явлениями).
Особенности структуры и механизм действия аторвастатина
Несмотря на общий механизм действия, отдельные представители ста-тинов различаются между собой по происхождению и структуре, по фар-макокинетическим и фармакодинами-ческим параметрам. Эти особенности оказывают существенное влияние на их гиполипидемический потенциал. Так, аторвастатин (Липримар, Pfizer) в отличие от ингибиторов ГМГ-КоА-ре-дуктазы грибкового происхождения
ГМГ-КоА-редуктаза
-Jf Статины
МЕВАЛОНОВАЯ КИСЛОТА
Изопентенилпирофосфат (С5)
Геранилпирофосфат (С10)
Геранилгеранилпирофосфат (С20)
Фарнезилпирофосфат (С15)
Убихиноны Долихолы
Сквален
а
ХОЛЕСТЕРИН
Изопренилирование низкомолекулярных G-белков
Rho
I
eNOS
Rac
I
НАД(Ф)Н
Схема метаболического пути мевалоновой кислоты. Статины, ингибируя превращение ГМГ-КоА-редуктазы в мевалоновую кислоту, угнетают образование и холестерина, и изопреноидов. Подавляя продукцию геранилгеранилпирофо-сфата, статины инактивируют низкомолекулярные в-белки. Ингибирование белка ЯИо сопровождается активацией еИОв и увеличением биодоступности N0. Ингибирование белка Яас сопровождается угнетением активности НАД(Ф)Н-оксидазы, снижением продукции супероксид-ионов и уменьшением окислительного стресса. N0 - оксид азота; eN0S - эндотелиальная N0-синта-за; НАД(Ф)Н - никотинамиддинуклеотид(фосфат) восстановленный.
представляет собой химически синтезированный препарат. Аторвастатин, так же как правастатин, флувастатин, розувастатин, поступает в организм в активной форме в виде кислоты. Аторвастатин, как симвастатин и ловаста-тин, относится к липофильным (жирорастворимым) соединениям. Благодаря этому свойству препарат способен проникать внутрь клетки, пересекая ее мембрану без какого-либо специфического переносчика. Полагают, что именно этим обусловлена способность аторвастатина подавлять биосинтез ХС не только в печени (гепато-цитах), но и в других клетках, включая кардиомиоциты, сосудистые эндоте-лиальные клетки и макрофаги [1].
Метаболизм аторвастатина происходит преимущественно в печени под действием изоформы CYP3A4 фермента цитохрома Р450. В результате образуются фармакологически активные метаболиты. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Время полужизни у аторвастатина максимальное из всех представителей этого класса препаратов и составляет около 15 ч, а благодаря наличию активных метаболитов ин-гибирующая активность аторвастати-на сохраняется до 20-30 ч [2]. Именно этим обусловлена высокая мощность аторвастатина в отношении ингибиро-вания биосинтеза ХС.
Наиболее серьезные побочные эффекты статинов связаны с их гепа-то- или миотоксичностью (миопатия и рабдомиолиз). Полагают, что миоток-сичность в значительной мере обусловлена особенностями фармакоки-нетики различных представителей этого класса лекарств [3]. Однако при применении аторвастатина в стандартных терапевтических дозировках побочные эффекты наблюдались очень редко и были легкими и преходящими; их количество даже при использовании высоких доз было сопоставимо с группой плацебо [1, 4]. Тем не менее при назначении высоких доз аторвастатина необходимо тщательно контролировать основные параметры безопасности (уровни АСТ и АЛТ, КФК).
Механизм ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы статинами основан на их обратимом конкурентном взаимодействии с активным центром этого фермента и изменении его пространственной структуры (конформации). За счет этого блокируется доступ природного субстрата к активному центру. Большая активность и специфичность этих препаратов во многом обусловлена высоким сродством к ГМГ-КоА-ре-дуктазе. Ингибируя активность этого фермента, аторвастатин подавляет синтез ХС в печени и увеличивает число "печеночных" рецепторов к липо-протеидам низкой плотности (ЛНП), что приводит к усилению захвата и катаболизма этих липопротеидов.
Аторвастатин был первым препаратом из класса ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, для которого была показана способность снижать уровень ТГ у больных с изолированной гипертриг-лицеридемией (ГТГ) и комбинированной гиперлипидемией (ГЛП) [1, 5]. Механизм снижения статинами концентрации липопротеидов, обогащенных триглицеридами (ЛОНП и ЛПП), как и ЛНП, обусловлен их усиленным связыванием с ЛНП (апоВ/Е)-рецепторами. При ГТГ частицы ЛОНП довольно долго циркулируют в кровотоке и обогащаются белком апоЕ (например, из ЛВП); после этого они удаляются посредством тех же ЛНП (апоВ/Е)-рецепторов. Полагают, что активность аторвастати-на в отношении снижения уровня ТГ определяется и его способностью непосредственно блокировать синтез апоВ и образование ЛОНП в клетках печени. Это в значительной мере обусловлено его липофильностью [2].
Эффект снижения ТГ и ХС дозоза-висимый и проявляется уже после однократного приема суточной дозы. При изучении этого свойства аторвастатина было показано, что в дозах 10-80 мг он снижал уровни общего ХС на 30-46%, ХС ЛНП на 41-61%, ТГ на 14-37%. В зависимости от дозы аторвастатин снижает уровень апоВ на 34-50% [6].
Применение статинов в течение многих лет практически завершило дебаты о значимости снижения уровня ХС, поскольку доказано, что оно сопровождается уменьшением, как минимум на треть, заболеваемости и смертнос-
ти от ССЗ. Существенный вклад в признание этого положения внесли и результаты различных по дизайну исследований с применением аторвастати-на, проводимых как с целью первичной, так и вторичной профилактики, а также носящих смешанный характер.
Результаты применения аторвастатина в целях первичной профилактики
В табл. 1 представлены данные по основным завершенным исследованиям, проведенным с аторвастати-ном. Первое клиническое исследование аторвастатина (AS) [7] показало высокую эффективность, безопасность и хорошую переносимость этого препарата в течение года в дозе 10 мг в сутки у лиц с первичной ГХС. Более того, оказалось, что среди тех, кто принимал аторвастатин, больше пациентов достигли целевого уровня ХС ЛНП, чем те, кто лечился препаратом сравнения - ловастатином (78 и 63% соответственно). Особенно это различие было значимо среди больных ИБС (37 и 11% соответственно).
Изучению зависимости эффективности от дозы основных статинов в лечении ГХС было посвящено исследование CURVES [8]. Сравнение пяти статинов (см. табл. 1) убедительно показало, что аторвастатин оказался наиболее мощным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы: изменения уровня ХС ЛНП в зависимости от дозы препарата колебались от -38 до -54%. Аналогичные результаты были получены в исследовании ACCESS [6], где оценивали возможность достижения целевых уровней ХС ЛНП при лечении пациентов с ГХС теми же пятью статинами. В группе пациентов, принимавших аторвастатин, доля тех, кто через 6 нед достиг целевого уровня ХС ЛНП (и поэтому продолжил принимать препарат в начальной дозе до конца 54-недельного исследования), составила 86% и оказалась достоверно выше, чем среди больных, получавших другие статины (54-77%). Еще одним практически важным выводом, полученным при анализе результатов этого исследования, явился тот факт, что стоимость терапии аторвастатином, в результате которой целевой уровень
Таблица 1. Клинические исследования с применением аторвастатина в целях первичной профилактики ССЗ
Исследование
AS (Atorvastatin Study)
CURVES
(Comparative Dose Efficacy Study of Atorvastatin vs Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin)
ACCESS
(Atorvastatin
Comparative
Cholesterol
Efficacy
and Safety Study)
ASCOT-LLA
(Anglo-
Scandinavian
Cardiac
Outcomes
Trial-Lipid
Lowering Arm)
Характеристика пациентов и дизайн исследования
Пациенты с ГХС (п = 1049); аторвастатин в дозе 10 мг в сутки по сравнению с ловастатином (20 мг) в течение 1 года
Пациенты с ГХС (n = 534); аторвастатин в дозе 10-80 мг, симвастатин (10-40 мг), правастатин (10-40 мг), ловастатин (20-40 мг/40 мг х 2 в сутки) и флувастатин (20-40 мг) в течение 8 нед
Пациенты с ГХС ± ИБС 18-80 лет (п = 3916); аторвастатин в дозе 10 мг, симвастатин (10 мг), ловастатин (20 мг), правастатин (10 мг), флувастатин (20 мг). Если через 6 нед целевой уровень ХС ЛНП не достигался, дозы препаратов титровали: до 40 мг в сутки для правастатина и симвастатина и до 80 мг в сутки для остальных препаратов, включая аторвастатин. 54 нед
Пациенты с АГ и ГХС + тремя другими факторами риска ИБС 40-79 лет (п = 10305); аторвастатин в дозе 10 мг по сравнению с плацебо в течение 5 лет. Остановлено досрочно в связи с явным положительным эффектом аторвастатина
Основные результаты (достоверные изменения)
Аторвастатин достоверно более сильно, чем ловастатин, снижал уровень ХС ЛНП: 37 и 29% соответственно, общего ХС: 27 и 21%, ТГ: 16 и 8%, апоВ: 30 и 22%. Уровень ХС ЛВП и апоА-1 на фоне терапии аторвастатином и ловастатином повышался незначительно (на 7 и 6-8% соответственно).
Аторвастатин:
10 мг: ХС ЛНП снижался на 38%, ОХС на 28%, ТГ на 13% 20 мг: ХС ЛНП снижался на 46%, ОХС на 35%, ТГ на 20% 40 мг: ХС ЛНП снижался на 51%, ОХС на 40%, ТГ на 32% 80 мг: ХС ЛНП снижался на 54%, ОХС на 42%, ТГ на 25% Изменения уровня ХС ЛВП колебались от +5,5% до -0,1%
Через 6 нед терапия аторвастатином в начальной дозе 10 мг в сутки индуцировала снижение уровня ХС ЛНП от исходного на 36,1%, что было достоверно больше по сравнению с начальными дозами правастатина и флувастатина и практически таким же, как на начальных дозах симвастатина и ловастатина. Через 6 нед: 86% пациентов, принимавших аторвастатин достигли целевого уровня ХС ЛНП (по сравнению с 54-77% для остальных препаратов)
Снижение первичной конечной точки (смертельный и несмертельный ИМ) на 36%; всех ССО на 21%; всех осложнений ИБС на 29%; случаев несмертельного и смертельного мозгового инсульта на 27% и потребности в реваскуляризации на 14%
Ссылка
[7]
[8]
[6]
[10]
был достигнут у наибольшего числа пациентов, в расчете на одного человека оказалась наименьшей [9].
Крупнейшим в ряду исследований по применению аторвастатина в целях первичной профилактики является ASC0T-LLA [10], где в качестве твердых конечных точек оценивали смертность от сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Липидная часть этого исследования была завершена досрочно, поскольку был продемонстрирован четкий благоприятный эффект аторвастатина у пациентов с умеренным суммарным 10-летним риском развития ССО (10-20%) даже с исходно невысоким (менее 130 мг/дл) уровнем ХС ЛНП (см. табл. 1). Было выявлено также достоверное снижение частоты несмертельного ИМ и смерти от ИБС на 36% в группе аторвастатина, достоверное снижение риска всех коронарных исходов на 29%, смертельного и несмертельного инсульта на 27%, всех коронарных событий и вмешательств на 21%. Частота первичных конечных точек в группе амлодипин/аторвастатин
достоверно снизилась на 53% по сравнению с группой амлодипин/плацебо. Следует также отметить, что уникальность исследования заключается в достижении выраженного результата на развитие ССО у больных, обычно не принимающих гиполипидемическую терапию.
Результаты применения аторвастатина в целях вторичной профилактики. Новые цели -агрессивная терапия В рамках изучения возможности применения высоких доз аторвастати-на для достижения новых, более жестких целевых уровней для ХС ЛНП у больных ИБС было проведено исследование TNT [11], которое доказало, что применение более высоких доз аторва-статина дает дополнительное снижение уровня ХС ЛНП ниже целевого, что позволяет добиться дополнительного уменьшения риска ИБС (табл. 2). На основании полученных данных обсуждается вопрос о применении терапии ста-
тинами в высоких дозах и у больных со стабильным течением ИБС.
Целью исследования IDEAL [12] было выяснение вопроса о влиянии на прогноз ИБС агрессивной (аторваста-тин 80 мг в сутки) и умеренной (симвастатин 20-40 мг) гиполипидемической терапии. Показано, что терапия атор-вастатином в высоких дозах сопровождалась тенденцией к снижению на 11% серьезных коронарных событий, включая смерть от ИБС и несмертельный ИМ (табл. 2). Назначение аторва-статина в дозе 80 мг дает дополнительное снижение риска развития несмертельного ИМ на 17% и необходимость в проведении процедур реваскуляризации на 23% по сравнению с умеренными дозами симваста-тина. При этом профили безопасности обоих препаратов были сопоставимы по частоте развития побочных явлений; иными словами, эффективность высоких доз аторвастатина сочетается с его высокой безопасностью.
Отличительной чертой работы REVERSAL [13] было использование
Таблица 2. Клинические исследования с применением аторвастатина в целях вторичной профилактики ССЗ
Исследование
TNT (The Treating to New Targets Study)
IDEAL
(The Incremental Decreases in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering trial)
REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering)
ESTABLISH (Early Statin Treatment in Patients with Acute Coronary Syndrome)
PROVE-IT (Pravastatin and Atorvastatin Evaluation and Infection Trial)
MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering)
ALLIANCE (Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events)
Характеристика пациентов и дизайн исследования
Больные ИБС (п = 10003); аторвастатин в дозе 10 и 80 мг с достижением целевых уровней ХС ЛНП, равных 2,6 и 1,9 ммоль/л соответственно в течение 5 лет
Больные ИБС <80 лет (n = 8888); аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с симвастатином (20-40 мг) в течение 5 лет
Больные ИБС с ДЛП 30-75 лет (n = 654); аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с правастатином (40 мг) в течение 18 мес
Пациенты с ОКС (n = 70); аторвастатин в дозе 20 мг (n = 35) по сравнению с контролем (n = 35) в течение 6 мес
Пациенты с ОКС -58 лет (n = 4162); аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с правастатином (40 мг) в течение 2 лет
Больные нестабильной стенокардией или перенесшие ИМ без подъема зубца 0 (п = 3086); аторвастатин в дозе 80 мг в сутки или плацебо в первые 24-96 ч ОКС в течение 16 нед
Больные ИБС (п = 2442); аторвастатин в дозе 10 мг в сутки с титрованием до 80 мг, при недостижении целевого уровня ХС ЛНП или стандартное лечение в течение 3 лет
Основные результаты (достоверные изменения)
Снижение всех ССО на 22%; несмертельного ИМ на 22%; всех случаев мозгового инсульта на 25%; серьезных коронарных осложнений на 29%; любых ССО на 19%; потребности в госпитализации в связи с сердечной недостаточностью на 26%
Первичная конечная точка (смерть от ИБС и несмертельный ИМ) на аторвастатине (80 мг): снижение на 11% (р = 0,07); снижение любых коронарных событий - 16%; серьезных ССО - 13%; любых ССО - 15%; несмертельного ИМ - 17%; потребности в реваскуляризации - 23%
На аторвастатине (80 мг) объем атеромы не изменился (-0,4%, р = 0,098), а терапия правастатином сопровождалась прогрессированием заболевания (+2,7%; р < 0,001); ХС ЛНП на аторвастатине снизился на 46% (на правастатине на 25,2%)
На аторвастатине объем атеромы достоверно снизился на 13,1%, тогда как в контроле возрос на 8,7%. Уровень ХС ЛНП снизился на препарате на 41,7%, в контроле повысился на 0,7%.
На аторвастатине (80 мг) комбинированная конечная точка (смертельный ИМ или повторная госпитализация с рецидивом ОКС) составила 15,7% (на правастатине 20%), что соответствует снижению риска ОКС на 24%. На аторвастатине общая смертность снизилась на 28%; от ИБС на 30%; несмертельный ИМ + смерть от ИБС на 18%; мозговой инсульт на 9%; потребность в реваскуляризации на 14%.
Комбинированная конечная точка (смерть от любых причин + несмертельный ИМ + ОКС с госпитализацией) составила 14,8 (17,4% на плацебо), что соответствовало снижению ОКС на 16%; необходимость в госпитализации по поводу стенокардии составила 6,2 и 8,4% (снижение риска 26%); мозговой инсульт 0,8 и 1,6% (снижение риска 50%). По сравнению с плацебо: ХС ЛНП -47%; ОХС -32%; ТГ -26%; ХС ЛВП +4%.
На аторвастатине (80 мг) комбинированная конечная точка (потребность в реваскуляризации или нестабильная стенокардия с госпитализацией) снизилась на 17%; несмертельный ИМ - на 47%. Достоверно более выраженно снизился ОХС (на 56%) и ТГ (на 27%).
Ссылка
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) коронарных артерий, с помощью которого оценивали динамику прогрессирования атеросклероза на фоне агрессивной (аторвастатин, 80 мг) или умеренной (правастатин, 40 мг) терапии у пациентов с ИБС и ДЛП. Лечение высокими дозами аторвастатина наряду с более выраженным снижением уровня ХС ЛНП было сопряжено с небольшим, хотя и недостоверным уменьшением объема атеромы, а умеренная терапия правастатином сопровождалась значительным прогрессированием атеросклероза (см. табл. 2). В иссле-
довании ESTABLISH (см. табл. 2) у пациентов с ОКС, принимавших аторва-статин в течение 6 мес, удалось зарегистрировать достоверное (на 13,1%) уменьшение объема атеросклероти-ческого поражения, что положительно коррелировало с выраженным снижением уровня ХС ЛНП [14].
Результаты исследования PROVEIT [15] (см. табл. 2) продемонстрировали, что терапия аторвастатином в высоких дозах (80 мг) сопровождалась снижением на 15,7% риска развития смертельного ИМ или необходимости повторной госпитализации с рецидивом острого коронарного синдрома
(ОКС). В группе аторвастатина отмечено достоверное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности по сравнению с правастатином. Иными словами, положительный эффект от интенсивного снижения уровня ХС ЛНП, который был предсказан результатами исследований REVERSAL и ESTABLISH, был доказан в исследовании PROVE-IT. Анализируя данные исследования PROVE-IT, важно подчеркнуть, что в него были включены больные с ОКС в остром периоде. Таким образом, доказаны явные преимущества применения аторвастатина при как можно более раннем его назначении.
Сопоставимые результаты были получены в исследовании MIRACL [16], где было показано, что раннее, быстрое интенсивное снижение уровня ХС позволяет сократить вероятность развития ОКС у больных с нестабильной стенокардией или перенесших ИМ без зубца Q. Исходно невысокий уровень ХС ЛНП удалось уменьшить до значений даже более низких, чем целевой уровень, составляющий 2,6 ммоль/л (см. табл. 2).
Итак, если до недавнего времени существовало общепринятое мнение, что снижение уровня ХС ЛНП примерно на 1 ммоль/л (35-40 мг/дл) достаточно для адекватного снижения риска ИБС и ее осложнений, то результаты исследований REVERSAL [13] ESTABLISH [14] и PROVE-IT [15] продемонстрировали, что более выраженное снижение этого показателя сопровождается целым рядом дополнительных благоприятных эффектов. Аналогичные выводы были сделаны на основании данных исследования ALLIANCE [17], показавшего, что терапия аторвастатином (10-80 мг) сопровождалась значительно меньшей (на 17%) частотой развития ССО по сравнению со стандартным лечением больных ИБС (см. табл. 2).
Ангиографические исследования
Вопрос о возможности влиять на прогрессирование атеросклероза с помощью терапии аторвастатином в высоких дозах (80 мг) продолжает интенсивно изучаться. Это, например, исследование ASAP (Atorvastatin vs Simvastatin on Atherosclerosis Progression) [18], включавшее пациентов с гетерозиготной формой семейной ГХС и уровнем ХС ЛНП >4,5 ммоль/л. Здесь помимо оценки степени гиполипиде-мического эффекта анализировали изменения толщины комплекса интима-медиа в сонной артерии, которые регистрировали с помощью количественного УЗИ в В-режиме. Оказалось, что более выраженное снижение уровня ХС ЛНП на высоких дозах аторва-статина на 50,5% против 41,2% на сим-вастатине (40 мг) сопровождалось регрессией показателей толщины комплекса интима-медиа у пациентов с семейной ГХС. В исследовании AVERT
(Atorvastatin Versus Revascularization Treatments) [19] сравнивали клинические исходы у больных, получавших аторвастатин, с теми, кому проводили чрескожную коронарную транслюми-нальную ангиопластику (ЧТА). Терапия высокими дозами аторвастатина (80 мг) у пациентов со стабильным течением ИБС оказалась столь же эффективной для снижения риска осложнений ИБС, что и ангиопластика в сочетании с обычными мероприятиями. Более того, терапия аторвастатином продлевала время до наступления первого коронарного события. Проведение процедур ЧТА часто сопровождается небольшими поражениями миокарда, которые впоследствии обусловливают высокий риск развития коронарных осложнений. В этой связи возникает вопрос: можно ли снизить этот риск с помощью статинов? Такая гипотеза была проверена в ходе исследования ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) [20], где пациентам за 7 дней до вмешательства назначали либо аторвастатин (40 мг в сутки), либо плацебо. Маркеры повреждения миокарда (КФК-МВ, тропонин и мио-глобин) в группе активного лечения выявляли достоверно реже, чем в группе плацебо. ИМ в группе аторвас-татина развился в 5% случаев против 18% в группе плацебо. Таким образом, предварительная краткосрочная (в течение недели) терапия аторвастати-ном перед процедурой ЧТА может быть рекомендована в качестве адъю-вантной фармакологической терапии для снижения риска развития ИМ.
Применение аторвастатина в особых группах пациентов
Эффективность и безопасность применения аторвастатина активно изучается и в специальных когортах пациентов. Так, два исследования, BELLES (Beyond Endorsed Lipid Lowering with EBT Scanning) [21] и WATCH (Women's Atorvastatin Trial on Cholesterol) [22], были проведены с участием только женщин. В первом было показано, что лечение женщин в постменопаузе высокими дозами аторвастатина (80 мг) индуцировало
более выраженное снижение уровня ХС ЛНП, чем умеренная терапия пра-вастатином (40 мг), а во втором исследовании удалось показать, что при терапии высокими дозами аторвастатина целевых значений ХС ЛНП достигли более 80% женщин, имеющих более двух факторов риска ИБС.
В ходе многоцентрового проспективного рандомизированного плаце-боконтролируемого исследования SAGE (Study Assessing Goals in the Elderly) планируется сравнить эффективность агрессивной (аторвастатин 80 мг в сутки) и умеренной (праваста-тин 40 мг) терапии на частоту развития ишемии миокарда у пожилых пациентов (65-85 лет) со стабильной ИБС. Оценка будет проведена по суррогатной точке - ЭКГ, поскольку в данной когорте высокого риска трудно оценивать клинические исходы как первичные конечные точки [23]. Согласно данным уже упоминавшегося исследования ACCESS [6], у женщин и пожилых пациентов (старше 70 лет) аторвастатин уже через 6 нед обеспечивал более выраженное снижение уровней ХС ЛНП, общего ХС и ТГ, чем все другие статины.
Таким образом, в результате проведения клинических исследований получены четкие указания о благоприятном эффекте выраженного снижения уровня ХС, в частности с помощью высоких доз аторвастатина при сохранении хорошей переносимости и невысокого числа нежелательных побочных явлений.
Расширение потенциальной сферы применения аторвастатина
В настоящее время продолжаются исследования по выяснению вопроса о целесообразности применения ста-тинов при лечении более широкого спектра заболеваний. Речь идет, прежде всего, о таких заболеваниях, как ожирение, особенно по абдоминальному типу, метаболический синдром и сахарный диабет (СД) 2-го типа, для которых характерно наличие ДЛП, преимущественно с повышенным уровнем ТГ и сниженным уровнем ХС ЛВП, и высокий риск ССЗ.
Таблица 3. Клинические исследования с применением аторвастатина у больных сахарным диабетом 2-го типа
Исследование
CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)
4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie)
ASSET (Atorva-statin/Simvastatin Efficacy and Safety Trial)
DALI (Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention study)
Характеристика пациентов и дизайн исследования
Больные СД 2-го типа + один фактор риска ССЗ и более, возраст >60 лет (п = 2838); аторвастатин в дозе 10 мг в сутки или плацебо в течение 4 лет
Больные СД 2-го типа на гемодиализе (в среднем 8,3 мес) в связи с почечной недостаточностью, средний возраст 65,7 лет (п = 1255); аторвастатин 20 мг в сутки
Больные ИБС в сочетании с СД
2-го типа или без признаков СД,
со смешанной ДЛП
(ТГ 2,26-6,77 ммоль/л) (п = 1424);
аторвастатин в дозе 10 мг по сравнению
с симвастатином (10 мг) в течение 54 нед
Больные СД 2-го типа с ДЛП, возраст 45-75 лет (п = 217); аторвастатин в дозе 10 и 80 мг в сутки или плацебо в течение 30 нед
Основные результаты (достоверные изменения)
Первичная конечная точка (время до наступления смерти от ИБС, несмертельного ИМ, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, реваскуляризация или мозговой инсульт) снизилась на 37%. Снижение липидов составило: для ХС ЛНП - 40%; для ТГ - 19%.
Терапия аторвастатином сопровождалась достоверным снижением уровня ХС ЛНП (на 42%), однако не привела к достоверному снижению ССО по сравнению с плацебо
Уже через 6 нед аторвастатин более эффективно, чем симвастатин, снижал ХС ЛНП как у больных с СД 2-го типа (37,1 против 29,7%), так и СД (37,3 против 29,5%). На аторвастатине достоверно больше пациентов достигли целевого уровня ХС ЛНП, независимо от наличия или отсутствия СД 2-го типа
Снижение ТГ на 25% (аторвастатин 10 мг) и 35% (80 мг) сопровождалось снижением уровня апоС-Ш (на 21 и 27% соответственно) и частиц апоС-Ш и апоВ (на 23 и 28% соответственно)
Ссылка
[24]
[2S]
[26]
[27]
Результаты исследования CARDS [24] (табл. 3) продемонстрировали, что применение аторвастатина у больных СД 2-го типа в сочетании по крайней мере еще с одним фактором риска ССЗ наряду со снижением уровней ХС ЛНП и ТГ сопровождается выраженным снижением риска ССО (на 37%), риска мозгового инсульта (на 48%) и снижением общей смертности (на 27%). Согласно полученным данным, терапия аторвастатином в дозе 10 мг в сутки пациентов с СД 2-го типа и относительно невысоким уровнем ХС была высокобезопасной: препарат отлично переносился; в ходе исследования не выявлено ни одного случая рабдомиолиза, а также никаких различий по частоте побочных эффектов (уровень КФК и трансаминаз) между аторвастатином и плацебо.
В то же время применение аторвастатина в группе больных СД 2-го типа, находящихся на гемодиализе в связи с почечной недостаточностью (исследование 4D) [25], хотя и сопровождалось достоверным снижением уровня ХС ЛНП, не привело к снижению ССО по сравнению с плацебо. Авторы делают заключение о необходимости назначения гиполипидемической терапии ста-тинами больным СД 2-го типа на более ранних стадиях заболевания. Результаты работы ASSET [26] показали преимущество терапии аторвастатином (10 мг) по сравнению с симвастатином
в той же дозе на степень снижения уровня ХС ЛНП и достижения его целевых значений у пациентов с СД 2-го типа и у лиц без признаков этого заболевания (см. табл. 3). Более того, анализ результатов лечения в подгруппе больных показал, что терапия больных с клиническими признаками ИБС и СД 2-го типа высокими дозами аторвастатина (80 мг) сопровождалась на 25% более выраженным снижением риска ССО, чем у пациентов, которые принимали аторвастатин в суточной дозе 10 мг. Входе исследования DALI [27] больные СД 2-го типа с ГТГ (уровень ТГ составлял 1,5-6,0 ммоль/л) в течение 30 нед принимали аторвастатин в дозе 10 и 80 мг в сутки. Помимо снижения уровня ТГ, терапия аторвастатином сопровождалась достоверным дозозави-симым снижением уровня белка апоС-III - ингибитора липопротеидли-пазы (фермента, расщепляющего ТГ) и количества атерогенных частиц, содержащих белки апоС-III и апоВ. Эти данные, как отмечают авторы, свидетельствуют о потенциально важном ан-тиатерогенном эффекте применения статинов у больных СД 2-го типа и позволяют объяснить, по крайней мере отчасти, мощное гипотриглицериде-мическое влияние аторвастатина.
Интересными представляются совсем новые данные, обсуждавшиеся на недавней сессии Научного общества по изучению ритма сердца, о рас-
ширении потенциальных возможностей использования статинов, в частности аторвастатина. Так, результаты исследования CLARIDI (Cholesterol Lowering and Arrhythmia Reccurences after Internal Defibrillator Implantation) [28] свидетельствуют о том, что терапия высокими дозами аторвастатина помимо снижения уровня ХС ЛНП вдвое (со 130 до 65 мг/дл) сопровождалась уменьшением частоты повторных аритмий у больных ИБС с имплантированным кардиодефибриллятором по сравнению с плацебо (21 и 38% соответственно). Данные исследования DEFINITE (Defibrillators in Nonischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation) [28] показали, что терапия аторваста-тином сопряжена с более низкими показателями общей смертности (4,5 против 18,4%) и внезапной смерти, спровоцированной аритмией (0,9 против 5,2%), по сравнению с больными, не принимавшими статины. Хотя механизмы, согласно которым статины оказывают антиаритмическое влияние, обнаруженное в двух последних исследованиях, неизвестны, авторы обсуждают две возможности: 1) противовоспалительное и антиоксидантное действие статинов на ткани сердца; 2) прямой антиаритмический эффект.
В начале 2006 г были опубликованы результаты небольшой работы, в которой пациенты с кардиомиопатией неишемического генеза и фракцией
выброса (ФВ) левого желудочка <35% получали либо аторвастатин (20 мг), либо плацебо [29]. Через год в группе аторвастатина ФВ достоверно возросла по сравнению с исходными значениями, тогда как в группе плацебо этот показатель еще более снизился. Аналогично этому, конечнодиастоли-ческий диаметр левого желудочка достоверно снизился на аторвастатине и повысился в группе плацебо. Однако несмотря на эти и другие положительные результаты, большинство исследователей считают преждевременным широкое применение статинов у больных ХСН и полагают, что следует дождаться результатов продолжающихся клинических исследований.
Аторвастатин и обратный транспорт ХС
Один из наиболее дискутируемых вопросов - относительно невысокая способность аторвастатина повышать уровень ХС ЛВП. Действительно, если при терапии другими статинами возрастание уровня ХС ЛВП составляет в среднем 5-12%, то аторвастатин изменяет его незначительно - на 2-6% либо совсем не влияет на этот показатель [8, 30]. Более того, титрование дозы аторвастатина вплоть до 80 мг в сутки не сопровождается соответствующим увеличением уровня ХС ЛВП и основного белка этих липопротеидов -апоА-1 [8, 31, 32]. Иными словами, на фоне лечения аторвастатином наблюдается двухфазный характер изменений уровня ХС ЛВП: его некоторое повышение на низких дозах и отсутствие изменений или снижение и ХС ЛВП, и апоА-1 при увеличении дозы препарата. Такая же закономерность обнаружена при анализе способности аторвастати-на влиять на уровень ХС ЛВП в зависимости от его исходного содержания в сыворотке крови [33]: возрастание, сопоставимое с другими статинами, у лиц с низким (<35 мг/дл) содержанием ХС ЛВП (на 12-13%) и менее выраженное возрастание у лиц с высоким (>35 мг/дл) содержанием ХС ЛВП.
Механизмы, объясняющие подобное влияние аторвастатина на уровень ХС ЛВП, остаются невыясненными. Высказываются предположения об
усиленном катаболизме ЛВП на фоне терапии аторвастатином, особенно в высоких дозах [8, 30-32]. В самом деле уровень ХС ЛВП не является единственным показателем активности процесса обратного транспорта ХС, т.е. его захвата с клеточных мембран и доставки в печень для катаболизма и выведения из организма. Недавно в отделе метаболических нарушений ГНИЦ профилактической медицины было проведено детальное исследование отдельных этапов этого процесса, включая анализ состава частиц ЛВП и их способности акцептировать меченый тритием ХС на модели культивируемых периферических клеток. Была обнаружена тенденция к увеличению холестерин-акцепторной способности ЛВП, выделенных из плазмы крови пациентов, получавших лечение одним из генериков аторвастатина (тулип) [34]. Обсуждая механизмы влияния аторвастатина на ЛВП-зави-симый обратный транспорт ХС, можно предположить, что препарат стимулирует известный процесс селективного удаления эфиров ХС из частиц ЛВП через SR-B1-рецепторы, при этом, хотя уровень ХС ЛВП заметно не повышается, физиологический многоступенчатый процесс выведения избытка ХС из тканей, в том числе из артериальной стенки, при лечении аторвастатином активируется.
Решенные и нерешенные вопросы: кому назначать статины в 2006 г.?
Итак, в настоящее время практически ни у кого не вызывает сомнения необходимость назначения статинов лицам с ГХС и больным ИБС в целях вторичной профилактики ССО. Вместе с тем, несмотря на убедительные результаты клинических исследований, и у врачей, и у пациентов всё еще остаются некоторые сомнения в целесообразности назначения статинов для первичной профилактики, за исключением больных СД, у которых риск развития ССО крайне высок. Вне пристального внимания остаются женщины и пожилые люди, а также лица молодых возрастных групп, у которых риск развития ССЗ и их осложнений,
обусловленных повышенным уровнем ХС, обычно недооценивается [35].
В то же время данные целого ряда исследований, в том числе и с применением аторвастатина как одного из наиболее эффективных представителей этого класса препаратов, во-первых, доказали необходимость назначения статинов лицам с нарушениями липидного профиля в целях первичной профилактики ИБС; во-вторых, продемонстрировали эффективность и безопасность назначения аторвас-татина больным СД 2-го типа даже без выраженной ГХС; в-третьих, показали целесообразность расширения его применения среди других когорт, включая женщин и лиц пожилого возраста. Недавно на основании мета-анализа четырех клинических исследований, три из которых было выполнено с использованием аторвастати-на (TNT, IDEAL, PROVE-IT) [36], было сделано заключение, что терапия высокими дозами аторвастатина действительно более эффективна, особенно в профилактике несмертельных ССО, поэтому ее следует широко применять у лиц с особо высоким риском таких осложнений.
Есть все основания полагать, что детальный анализ уже завершенных и продолжающихся крупных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований аторвастатина позволит решить и другие актуальные вопросы. В заключение вспомним, что еще совсем недавно - до 1989 г. - были популярны высказывания о так называемом "холестериновом мифе", приверженцы которого убеждали в "отсутствии доказательств в пользу того, что снижение уровня ХС позволит продлевать жизнь больного, поскольку диета не оказывает существенного влияния, а имеющиеся в арсенале врачей препараты обладают серьезными побочными эффектами". Совершенно очевидно, что достижения терапии с использованием статинов позволили полностью развеять этот миф. >
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
