CC BY
150
Drugs Ther. - 1997. - Vol.39. - P.66-68. PMID: 9255237.
12. Foxman B., Brown P. // Infect Dis. Clin. North Am. - 2003. - Vol.17, N2. - P.227-241.
13. Grabe M., Bartoletti R., Bjerklund-Johansen TE., et al. Guidelines on Urological infections. European Association of Urology, 2015 // www.uroweb.org.
14. Gupta K., Hooton TM., Naber K.G., et al. Practice Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonephritis in Women: A 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases Clinical Practice Guidelines d CID. - 2011. -Vol.52. - P.561-564.
15. Hooton T.M., Stamm W.E. // Infect. Dis. Clin. North Am. - 1997. - Vol.11, N3. - P.551-581.
16. Jepson R.G., Williams G., Craig J.C. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - Vol.10. - Cd001321.
17. Kontiokari T, Sundqvist K., Nuutinen M., et al. // BMJ. - 2001. - Vol.322. - P.1571.
18. Kranjcec B., Papes D., Altarac S. // World J. Urol. - 2014. - Vol.32, N1. - P.79-84.
19. Kunin C. Urinary tract infections. In: Detection, prevention and management. 5th edition, 1997, Philadelphia: Lee&Febiger.
20. Mody L., Juthani-Mehta M. // JAMA. - 2014. -Vol.311, N8. - P.844-854.
21. Naber K.G. // Int. J. Antimicrob. Agents. - 1999. -Vol.11, N3-4. - P.189.
22. Naber K.G., Schito G., Botto H., et al. // Eur. Urol. - 2008. - Vol.54. - P.8-11.
23. Raz R., Stamm W.E. // N. Engl. J. Med. - 1993. -Vol.329, N11. - P.753-756.
24. Stapleton A.E., Au-Yeung M., Hooton TM., et al. // Clin. Infect. Dis. - 2011. - Vol.52, N10. - P.1212-1217.
25. Stothers L. // Can. J. Urol. - 2002. - Vol.9, N3. -P.1558-1562.
26. Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., et al. // Clin. Infect. Dis. - 1999. - Vol.29. - P.745-758.
27. Westphal J.F, Vetter D., Brogard J.M. // J. Antimicrob. Chemother. - 1994. - Vol.33, N3. -P.387-401.
28. Zhanel G.G., Hisanaga TL., Laing N.M., et al. - Int. J. Antimicrob. Agents. - 2006. - Vol.27. -P.468-475.
Поступила 12.01.2018 г.
Особенности гемодинамики у недоношенных новорожденных детей в ранний неонатальный период
Шейбак Л.Н.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Sheibak L.N.
Grodno State Medical University, Belarus
Features of hemodynamics in preterm neonates in the early neonatal period
Резюме. Представлены литературные данные и результаты собственных исследований особенностей катехоламинового обеспечения глубоко недоношенных новорожденных детей в первые часы и сутки после рождения. Отмечена нестабильность гемодинамики после рождения и необходимость разработки единого терапевтического алгоритма для кардиотонической терапии младенцев. Обращается внимание на то, что лечение путем резкого повышения артериального давления у глубоко недоношенных новорожденных детей может приводить к осложнениям перинатального периода. Ключевые слова: недоношенность, артериальное давление, кардиотония.
Медицинские новости. — 2018. — №4. — С. 17—20. Summary. The literature data and the results of our own studies of the features of catecholamine maintenance of deeply premature newborns in the first hours and days after birth are presented. The instabiltty of hemodynamics after birth was noted and the need to develop a single therapeutic algorithm for cardiotonic therapy in them. Attention is drawn to the fact that treatment by sharp increase in arterial pressure in deeply premature newborns can lead to complications of the perinatal period. Keywords: prematurity, arterial pressure, cardiotonia. Meditsinskie novosti. - 2018. - N4. - P. 17-20.
Успехи неонатальной медицины, стремительно развивающейся последние десятилетия в нашей стране, привели к значительному повышению выживаемости недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Несмотря на то, что выживаемость недоношенных детей значительно возросла, они составляют наиболее вероятную группу риска формирования долгосрочных двигательных и когнитивных нарушений, хронических заболеваний и смертности в более позднем возрасте. Эти факторы заставляют отнестись к эпидемиологии недоношенности как к проблеме исключительной важности.
Существенную роль в поддержании напряженной и длительной послеродо-
вой адаптации кровообращения у недоношенных новорожденных играют длительно функционирующие феталь-ные коммуникации и транзиторная неонатальная легочная гипертензия. У преждевременно родившихся детей отмечается замедленное снижение резистентности легочных сосудов, поэтому функционально значимое снижение давления крови в легочной артерии наступает не ранее конца первой недели жизни [7, 10, 11].
Для глубоко недоношенных детей характерно наличие измененной формы левого желудочка в первые дни после рождения, характеризующееся несинхронным сокращением отдельных сегментов межжелудочковой перегородки в систолу. По завершении
адаптационного периода левый желудочек принимает правильную округлую форму и внутрижелудочковое давление крови уменьшается с 49 г/см2 после рождения до 38 г/см2 к концу раннего неонатального периода [18]. В целом у преждевременно рожденных детей становление кровообращения повторяет закономерности, присущие доношенным младенцам, но с некоторыми особенностями, обусловленными в основном морфологической и функциональной незрелостью систем кровообращения и дыхания, в том числе центральных механизмов их регуляции [10, 18].
Артериальное давление (АД) является важнейшим индикатором функционирования сердечно-сосудистой системы и представляет собой произведение по-
Щ1П Показатели АД у доношенных и недоношенных новорожденных детей первой недели жизни в зависимости от гестационной зрелости [4]
Показатель АД 28 недель 29-31 неделя 32-34 неделя 35-37 неделя 38-42 неделя
Систолическое АД, мм рт. ст. 45,21±1,07 54,79±1,24 62,33±1,19* 70,02±0,86* 75,0±4,79*
Диастолическое АД, мм рт. ст. 24,96±0,73 35,13±1,87 39,42±1,91* 45,21±1,01* 54±5,23*
АД среднее, мм рт. ст. 35,14±2,17 46,07±0,11 50,65±0,76* 52,41±0,99* 62,0±4,98*
Примечание: * - достоверность различий данных по сравнению с показателями на 28-й неделе гестации.
казателей кровотока и периферического сопротивления. Изменение АД в раннем неонатальном периоде может быть предиктором дальнейших возможных нарушений гемодинамики [3, 9, 22, 27].
У новорожденных доношенных детей в первые 15 минут после рождения систолическое давление повышается с 50-60 до 85-90 мм рт. ст., что объясняется выключением плацентарного кровообращения и соответствующим увеличением общего периферического сопротивления. Затем в течение 2-3 часов систолическое давление снижается - в среднем до 66 мм рт. ст. Диастолическое давление в первые сутки после рождения составляет около 36 мм рт. ст. В последующие дни артериальное давление повышается. На 7-10-е сутки жизни систолическое давление достигает в среднем 79 мм рт. ст., а диастолическое - 43 мм рт. ст. Для разных групп новорожденных характерны значительные вариации артериального давления, причем это касается как отдельных групп детей, так и конкретно для каждого ребенка [7, 8].
Неонатальный период - время наиболее интенсивных изменений гемодинамики, которые наиболее выражены у недоношенных новорожденных детей. М.А. Гулямова и соавт. (2016) в результате суточного мониторинга АД на основе осциллометрии (DASH-3000) проанализировали показатели у 55 новорожденных детей с массой при рождении от 800,0 до 3500,0 г при гестационном возрасте 27-42 недели (табл. 1). При этом только к 32-34 неделям гестаци-онного возраста основные показатели систолического, диастолического и среднего артериального давления достоверно не отличались от таковых у доношенных детей [4].
Артериальная гипотензия представляет собой важную проблему у новорожденных детей. Обеспечение достаточной перфузии органов и тканей не должно опускаться ниже критического минимума. Невозможность осуществлять адекватную перфузию становится причиной развития недостаточности ряда органов и систем, проявляется в виде возрастающего метаболического ацидоза, снижения объема мочи и недостаточной перфузии кожи [1, 7, 8, 12].
Базовые показатели нормального артериального давления у детей разной
степени недоношенности еще обсуждаются. Известно, что показатели АД зависят от гестационной зрелости и массы тела при рождении (табл. 2).
G. РюЫег и соавт. (2014), измеряя артериальное давление у доношенных и недоношенных новорожденных детей, показали его динамику по минутам после рождения [33]. Отмечено значительное возрастание АД у недоношенных детей в течение первых 72 часов жизни вне зависимости от степени незрелости. При этом темпы роста среднего АД у глубоко недоношенных новорожденных детей в среднем составили 0,2 мм рт. ст. в час [18, 19].
Известно, что на уровень АД (кроме массы тела) влияет степень функционирования открытого артериального протока. У детей с массой тела при рождении менее 1000,0 г при наличии гемодинамически значимого открытого артериального протока среднее АД ниже, чем при закрытом артериальном протоке. У них наблюдается более выраженное снижение систолического артериального давления по сравнению с диастолическим. Поэтому определение понятия «артериальная гипотензия» у них является переменной величиной [18, 19, 22].
Согласно рекомендации Британской ассоциации перинатальной медицины (2005), принято ориентироваться на среднее артериальное давление, которое должно соответствовать значениям гестационной зрелости или быть несколько больше [18, 19, 22, 23]. Отечественная неонатология [8] предлагает определять среднее артериальное давление с помощью следующей формулы: АД ср (мм рт. ст.) = гестационный возраст (нед.) + 5.
Данный подход используется в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях. При этом снижение АД ниже значений ге-стационного возраста не обязательно требует лечения, и принятие решения о медикаментозной коррекции должно проводиться на усмотрение клинициста.
По мнению О.Э. Миткинова (2017), сама артериальная гипотензия не должна являться поводом для начала активной терапии. Необходим параллельный анализ клинических и эхокардиографических признаков. Задачей эхокардиографии является оценка сократимости миокарда и системного кровотока, а также исключение гемодинамически значимого артериального протока и легочной гипертензии [6].
В неонатологии широко используется субъективная клиническая оценка значимости выявленной гипотензии. Учитываются такие показатели, как
И Систолическое АД в течение первой недели жизни у недоношенных новорожденных детей с массой тела при рождении менее 1500 г (Emery E.F., Greenough A., 1992)
Возраст в днях Систолическое АД, мм рт. ст. Максимальное АД (+2 сигмы), мм рт. ст.
1 39,2±7,6 54,4
2 45,3±7,8 60,9
3 45,2±7,8 60,8
4 46,0±8,9 63,8
5 46,0±8,7 63,4
6 47,5±9,9 67,3
7 51,1±9,9 70,9
цвет кожи, двигательная активность, время заполнения капилляров более 3 секунд, диурез менее 1 мл/кг/час и увеличение лактата более 3 ммоль/л. При этом каждый из перечисленных показателей не может быть ориентиром, но в сочетании друг с другом позволяет приступить к коррекции АД [1, 7, 12, 24, 28].
Широкий диапазон колебаний артериального давления у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении связан не только с динамическими изменениями кровообращения после рождения, но и высокой частотой патологических состояний. Значительная вариабельность показателей АД у глубоко недоношенных новорожденных не позволяет разработать единый терапевтический алгоритм для кардиотонической терапии и оценить ее влияние на исходы коррекции. B. Batton и соавт. (2014) после обширного скринингового исследования гемодинамики у глубоко недоношенных новорожденных сделали вывод о необходимости осторожного подхода к регулированию АД в первые сутки жизни у преждевременно родившихся детей и обязательном цифровом контроле при использовании кардиотонической терапии [18, 19].
У преждевременно родившихся детей, в отличие от доношенных новорожденных, интенсивность мозгового кровотока в значительной степени зависит от системного артериального давления. Тактика неонатолога по коррекции артериального давления у недоношенных новорожденных детей должна осуществляться с учетом того, что чрезмерное снижение среднего артериального давления у больных недоношенных детей может поставить под угрозу церебральную ауторегуляцию и, соответственно, мозговой кровоток. Значительные колебания системного давления у недоношенных детей формируют нестабильную церебральную перфузию из-за недостаточных возможностей вазоконстрикции и дилятации (то есть ауторегуляции) церебральных артериол. Механизм ауторегуляции церебральных сосудов формируется у плода только на последних неделях третьего триместра беременности. Поэтому снижение среднего артериального давления менее 30 мм рт. ст.
в основном определяет необходимость интенсивной терапии [5, 18, 21, 24].
Несовершенство церебральной ауторегуляции и наличие линейной зависимости мозгового кровотока от системного давления (феномен «пассивного давления») играют определяющую роль в развитии артериальной гипертензии и, следовательно, развитии перивентрикулярных кровоизлияний. Поскольку диаметр капилляров у детей, родившихся в сроке от 25 до 33 недель гестации, в 2-3 раза больше, чем у доношенных, у них (по законам гидродинамики) имеет место более значительное давление на стенки сосудов. В связи с этим агрессивная медицинская коррекция гипотензии может приводить к реперфузии мозгового кровотока, возникновению кровоизлияний [26, 30, 33]. При этом гипоксически-ише-мическое поражение ЦНС вызывает нарушение выделения нейрогормонов с неадекватным контролем их выброса, что приводит к снижению адаптационных возможностей организма [5].
У недоношенных детей существуют различия в созревании рецепторов в зависимости от срока беременности и присутствует сосудосуживающий эффект, даже если дофамин используется в малых и средних дозах [33].
Известно, что артериальное давление значительно повышается у глубоко недоношенных новорожденных детей в результате болевых процедур, двигательной активности, при выполнении санации дыхательных путей, закапывании глаз и т.д. Целый ряд причин, от быстрой инфузии коллоидных растворов до судорожной активности, оказывают влияние на системное артериальное давление [7, 9, 16]. Одновременно с этим имеет место спонтанное увеличение артериального давления у глубоко недоношенных новорожденных в первые часы после рождения. При этом эффект антигипотензивной (кардиотонической) терапии бывает зачастую непредсказуем, артериальное давление в первые часы и сутки жизни может меняться попеременно с различной скоростью [18, 19]. В настоящее время понятие «разрешительная гипотензия» становится все более распространенным явлением.
В акушерстве при угрозе преждевременных родов с целью профилактики респираторного дистресс-синдрома
используется дексаметазон. По мнению J. Kalleio и соавт. (1998), антенатальное использование кортикостероидов способно снижать содержание катехола-минов в крови после рождения, при этом метаболическая адаптация по основным жизненным функциям проходит лучше [26]. B. Batton и соавт. (2014) обращают внимание на непредсказуемость эффекта при использовании кардиотонической терапии у недоношенных детей в первые 24 часа жизни, а также в ситуациях использования кортикостероидной терапии до рождения. Это обусловлено различной скоростью наработки и метаболизма катехоламинов у недоношенных детей [18, 19]. Назначаемая кардиотоническая терапия нередко является причиной развития осложнений перинатального периода у глубоко недоношенных новорожденных детей. При этом широкий диапазон показателей артериального давления, наблюдаемых после рождения, и их спонтанный рост, который происходит в первые дни жизни, не позволяют однозначно назвать оптимальные значения артериального давления для данного конкретного недоношенного ребенка [17, 19]. Показана высокая связь раннего использования кардиотонической терапии (первые 24 часа жизни) у глубоко недоношенных новорожденных детей и летальности с повреждением ЦНС [20, 27]. Наиболее целесообразным считается использование дофамина в дозе 5 мкг/кг/мин с последующим постепенным увеличением на 1 мкг/кг/ мин, чтобы предотвратить дисрегуля-цию церебрального кровотока [19, 30].
H.J. Bonestroo и соавт. (2011) при анализе особенностей выхаживания 71 ребенка с гестационным возрастом менее 32 недель указали на предпочтительную эффективность объемных нагрузок физиологическим раствором для поддержания артериального давления и также отметили необходимость осторожного использования допамина сразу после рождения [21].
Допамин - естественный предшественник норадреналина, оказывает дозозависимое влияние на тонус системных сосудов. В низких дозах препарат увеличивает тканевое кровоснабжение. Более высокие дозы приводят к повышению артериального давления вследствие увеличения системного сосудистого тонуса [1].
В эксперименте на недоношенных плодах овец J.F Padbury и соавт. (1987) показали замедленную динамику увеличения концентраций адреналина и норадреналина в крови после рождения. Они наблюдали резкое повышение концентрации норадреналина в 3 раза и адреналина в 5 раз после рождения. Пороговая реакция увеличения катехолами-новой активности у незрелых животных отмечалась на более незначительные раздражения [30-32].
S. Johansson и соавт. (2007), анализируя обеспеченность катехоламинами при рождении и показатели ЧСС и АД, предположили влияние перинатального стресса на вегетативную активность у недоношенных новорожденных детей и неблагоприятное дальнейшее влияние на их сердечно-сосудистую систему [29].
D.S. Goldstein и соавт. (2009) предложили и математически обосновали оценку адекватности катехоламинового обмена у новорожденных детей по коэффициентам соотношения предшественников и метаболитов норэпинефрина для диагностики болезни Менкеса в периоде новорожденности [25].
Нами проанализирована обеспеченность 64 недоношенных новорожденных детей естественными катехоламинами при рождении по их содержанию в сыворотке пуповинной крови. Оценили интенсивность катехоламинового обмена по соотношению предшественников и метаболитов дофамина [13, 15, 16]. Соотношение предшественника (L-DOPA) и метаболита (DOPAC) дофамина было достоверно выше (р=0,000027) у недоношенных новорожденных по сравнению с таковыми у доношенных (0,29 [0,11; 2,61] и 0,091 [0,063; 0,15]). При этом у 8 недоношенных детей с экстремально низкой массой тела соотношение предшественника и метаболита дофамина составило 0,32 [0,085; 5,09], у 13 детей с очень низкой массой тела при рождении - 0,29 [0,11; 2,77] и 43 детей с низкой массой тела при рождении - 0,21 [0,096; 3,18]. Вероятно, происходит накопление предшественников дофамина и адреналина у глубоко недоношенных новорожденных детей с последующим активным их синтезом [13, 23, 34]. Обеспеченность кате-холаминами зависит от интенсивности их образования и скорости удаления из организма. Значительную роль в процес-
сах синтеза естественных биологически активных веществ играет наличие достаточного количества ферментов и степень их активности [14]. Данная ситуация выделяет детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении. Гиперкатехоламинемия в сочетании с глубокой незрелостью всех органов и систем у них может оказывать неблагоприятное влияние на течение и исход ранней адаптации после рождения, влиять на развитие ишемии головного мозга, миокарда, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [2].
Таким образом, литературные данные и результаты собственных исследований указывают на наличие особенностей катехоламинового обеспечения недоношенных новорожденных детей в первые часы и сутки жизни, в результате чего у них нередко наблюдается нестабильность гемодинамики. Значительная изменчивость показателей АД у глубоко недоношенных новорожденных не позволяет разработать единый терапевтический алгоритм для кардиотонической терапии и оценить ее влияние на исходы коррекции. Разрешительная гипотензия предполагает наличие компенсации по общесоматическому статусу и щадящий подход к назначению кардиотониче-ской терапии. Лечение путем резкого повышения артериального давления у гипотензивных глубоко недоношенных новорожденных детей при нарушении церебральной ауторегуляции может пассивно увеличить церебральный кровоток и привести к внутрижелудочковым кровоизлияниям.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Анестезиология и интенсивная терапия в педиатрии: Учебник под ред. акад. РАМН, проф.
B.А. Михельсона, проф. В.А. Гребенникова. - 3-е изд., перераб. и доп. - М., 2009. - 512 с.
2. Бережанская С.Б., Лукьянова Е.А. // Педиатрия. - 2012. - Т.91, №1. - С.7-11.
3. Володин Н.Н. // Педиатрия. - 2004. - №5. -
C.18-23.
4. Гулямова М.А., Амизян Н.М., Абдурахмано-ва Б.Р., Рузметова Г.Б. // Молодой ученый. -
2016. - №2. - С.333-335.
5. Мешкова Е.М., Томилова И.К. // Нейрохимия. -2015. - Т.32, №3. - С.206-211.
6. Миткинов О.Э. // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. -
2017. - T.VII, №4. - С.69-78.
7. Неонатология: Национальное руководство / Под ред. Н.Н. Володина. - М., 2014. - 896 с.
8. Неонатология: Учебник / А.К. Ткаченко [и др.]; Под ред. А.К. Ткаченко, А.А. Устинович. - Минск, 2017. - 608 с.
9. Ремнева О.В., Фадеева Н.И., Коренов-ский Ю.В., Черкасов Т.М. // Педиатрия. - 2015. -№1 (94). - С.13-18.
10. Респираторный дистресс у новорожденных / Под ред. М.В.Фомичева. - М., 2017. - 504 с.
11. Хазанов А.И. Клиническая неонатология. -СПб, 2009. - 424 с.
12. Устинович Ю.А., Сапотницкий А.В., Красте-лева И.М., Шишко Г.А. // Медицинский журнал Западного Казахстана. - 2012. - Т.33, №1. -С.167-169.
13. Шейбак Л.Н., Каткова Е.В., Дорошенко Е.М. // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2010. - №2. - С.152-154.
14. Шейбак Л.Н. // Охрана материнства и детства. - 2015. - №1. - С.75-78.
15. Шейбак Л.Н. // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. Материалы X съезда акушеров-гинекологов и неонатологов Республики Беларусь. - Минск, 2017. - Т.7, №5. - С.1064-1065.
16. Шейбак Л.Н. // Медицинские новости. - 2017. -№3. - С.4-6.
17. Atasay В., Ergun Н., Okulu E., et al. // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2013. - Vol.26, N9. - Р.877-880.
18. Batton B., Li L., Newman N.S., et al. // J. Perinatal., 2014. - Vol.34, N4. - Р.301-305.
19. Batton B., Lei L., Nancy S., et al. // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed. - 2016. - Vol.101, N3. -Р.201-206.
20. Bhayat S.I., Gowda H.M.S., Eisenhut M. // World J. Clin. Pediatr. - 2016. - Vol.15, N2. - Р.212-222.
21. Bonestroo H.J., Lemmers P.M., Baerts W., van Bel F // Pediatrics. - 2011. - Vol.128, N6. -Р.1502-1510.
22. Dempsey E.M. // Children (Basel.). - 2015. -Vol.2, N2. - P.272-288.
23. Ezaki S., Suzuki K., Kurishima C. // Neonatology. -2009. - Vol.95. - Р.248-255.
24. Hillman N., Kallapur S.G., Jobe A. // Clin. Perinatol. - 2012. - Vol.39, N4. - Р.769-783.
25. Goldsein D.S., Holmes C.S., Kaler S.G. // Neurochem. Res. - 2009. - Vol.34, N8. - Р.1464-1468.
26. Kallio J., Karlsson R., Toppari J. // Pediatr. Res. -1998. - Vol.43. - P.801-807.
27. Lightbum M.H., Gauss H., Williams K.D., Kaiser J.R. // J. Perinatal. - 2013. - Vol.33, N9. -Р.698-702.
28. Morton S.U., Brodsky D. // Clin. Perinatol. -2016. - Vol.43, N3. - Р.395-407.
29. Johansson S., Norman M., Legnevall L. // J. Intern. Med. - 2007. - Vol.261, N5. - Р.480-487.
30. Padbury J.F, Polk D.H., Newnham J.P. // Am. J. Physiol. - 1985. - Vol. 248. - Р.443-449.
31. Padbury J.P, Ludlow J.K., Ervin M.G. // Am. J. Physiol. - 1987. - Vol.252. - Р.530-537.
32. Padbury J.F, Agata Y, Ludlow J. // J. Clin. Invest. -1987. - Vol.80. - Р.1096-1103.
33. Pichler G., Cheung PY, Binder C., et al. // PLoS One. - 2014. - Vol.16, N9:e114504. doi: 10.1371
34. Sheibak L., Sheibak V, Shereshik T, Katkova E., Gutikova L. // Archives of perinatal medicine. -2012. - Vol.18, N2. - P.106-110.
Поступила 02.01.2018 г.
