CC BY
67
■■■ ф ■ II
ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРОДУОДЕНИТА У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ
Горюнова М.М., Петровский А.Н., Мельникова И.Ю.
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова
Горюнова Марина Михайловна
196233, Санкт-Петербург, пр-т Космонавтов, д. 66, кв. 86 Тел.:8 921-339-5751
R > а
So
L 2 <а
ОЁ
£
Щ а
Нр
X Е
(П
О
а
н
и
га
L
Б
га
й
<и
т
S
X
S
<
РЕЗЮМЕ
В статье представлены результаты обследования 49 детей с хроническим гастродуоденитом и атопическим дерматитом. Помимо рутинных методов обследования, всем детям проведено определение концентрации антител к вирусу Эпштейна — Барр в сыворотке крови, а также фиброгастродуоденоскопия с прицельной биопсией антрального отдела желудка и нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки с последующим гистоморфологическим и иммуноги-стохимическим исследованием биоптатов на наличие в них вируса Эпштейна — Барр. Показана роль вируса Эпштейна — Барр в генезе хронического гастродуоденита у детей с атопическим дерматитом.
Ключевые слова: дети; хронический гастродуоденит; атопическиий дерматит; биопсия; вирус Эпштейна — Бар.
SUMMARY
The results of investigation of 49 children suffering from chronic gastroduodenitis and atopic dermatitis are presented. All the child underwent serological blood analyses for Epsteine-Barr virus antibodies and fibrogastroduodenoscopy with antral and duodenal mucosal biopsy. Hystomorphological and immunohystochemical studies of mucosal biopsy specimens for Epsteine-Barr virus were carried out. The role of Epsteine-Barr virus in genesis of chronic gastroduodenitis is detected.
Key words: children; chronic gastroduodenitis; biopsy; Epstein-Barr virus.
Болезни органов пищеварения занимают ведущее место в структуре общей заболеваемости детей. При этом отмечается рост заболеваемости в старших возрастных группах по сравнению с младшими в 4,1 раза. На долю хронического гастродуоденита приходится 52-68% случаев в труктуре хронических заболеваний желудочнокишечного тракта у детей [1]. Среди этиологических факторов хронического гастродуоденита у детей выделяют алиментарные факторы, наследственную предрасположенность, психоэмоциональные факторы, дисбаланс вегетативной нервной системы, снижение общей резистентности организма, пищевую аллергию, инфекционные факторы, заболевания других органов и систем [1]. Среди инфекционных факторов наиболее распространены хеликобактер пилори, лямблии,а в Хьюстонской модификации Сиднейской системы
есть указание на возможную этиологическую роль вирусов. Патогенез хронического гастродуоденита связан с нарушением баланса между факторами агрессии и защитными свойствами слизистой оболочки на фоне нарушения нейроэндокринной регуляции функционального состояния гастродуоденальной зоны и зависит от этиологического фактора [1]. Среди патогенетических вариантов гастрита у детей выделяют гастрит типа А (аутоиммунный, со сниженной или нормальной кислотообразующей функцией желудка, по механизму отрицательной обратной связи с повышением уровня гастрина в сыворотке крови, выявлением антипариетальных антител, морфологическое исследование биоптатов выявляет поражение фундального отдела желудка с атрофией желез, встречается в 5% случаев), гастрит типа В (бактериальный, с поражением антрального отдела
■■■
желудка, повышенной или нормальной кислотообразующей функцией желудка, при развитии атрофии в антральном отделе желудка снижается уровень гастрина в крови), смешанный вариант АВ, гастрит типа С (химически индуцированный, ассоциированный с дуоденогастральным реф-люксом). У детей в возрасте 5-6 лет инфицирование хеликобактер пилори отмечается в 40-45% случаев, к 14-15 годам жизни инфицируются 60-70% детей, а при эрозивно-язвенных процессах частота выявления хеликобактер пилори достигает 80-90% случаев [2]. Патогенез гастрита типа В связан с заселением хеликобактер пилори слизистой оболочки желудка и воздействием его факторов патогенности на эпителий с последующим изменением килотообразующей функции желудка. В работах ряда авторов показано, что при инфицировании хеликобактер пилори желудочный эпителий приобретает свойства анти-генпрезентирующих клеток, при этом происходит стимуляция CD4-Т-лимфоцитов и, таким образом, в присутствии хеликобактер пилори эндотелий желудка участвует в местном иммунном ответе [3]. По данным других авторов, антитела, вырабатываемые организмом к хеликобактер пилори, могут повреждать париетальные клетки, нарушать дифференцировку эпителия, что приводит к его атрофическим изменениям [4; 5].
Этиопатогенез аутоиммунного гастрита до недавнего времени оставался неясным и трактовался как аутоиммунное повреждение обкладочных клеток после предшествующего изменения их свойств под действием ряда антигенов. Среди этиологических факторов аутоиммунного гастрита в последнее время большое внимание уделяется вирусам группы герпеса, особенно вирусу Эпштейна — Барр (ВЭБ). ВЭБ представляет собой вирус группы герпеса 4-го типа, размножающийся и персистирующий в клетках иммунной системы, эпителиоцитах полости рта, желудочнокишечного тракта, дыхательных путей. Антитела к ВЭБ выявляются в 40-60% случаев у детей дошкольного возраста и в 80% случаев у подростков. Инфицированные вирусом клетки утрачивают способность к апоптозу, что приводит к их неограниченной пролиферации.
Известно, что аденокарцинома желудка у взрослых в 10-20% случаев ассоциирована с ВЭБ. В других исследованиях показано, что ВЭБ может усиливать или угнетать транскрипцию гастрина, который регулирует кислотообразующую функцию желудка, а также является фактором роста для желудочного эпителия [6]. По данным Г.В. Волынец (2005), хроническая ВЭБ-инфекция диагностировалась у 76,6% детей с гастродуоденитом, из них в 39,6% случаев в биоптатах слизистой оболочки желудка выявлялась ДНК ВЭБ. У детей с гастритом типа А в 95,7% случаев диагностировалась хроническая ВЭБ-инфекция и ДНК ВЭБ обнаруживалась в биоптатах слизистой оболочки желудка у 81,3% пациентов. При гастритах
типа В и С хроническая ВЭБ-инфекция выявлялась в среднем у 80% детей, а ДНК ВЭБ присутствовала в биоптатах желудка в 6-12% случаев. У половины всех пациентов с гастродуоденитом одновременно выявлялись и вирусная инфекция, и хеликобактер пилори.
По данным ряда авторов, у 46,5% детей, страдающих патологией гастродуоденальной зоны, имеются аллергические заболевания [7]. Одной из главных причин рецидивирующих болей в животе у детей младшего возраста является аллергия на белок коровьего молока [8]. Пищевая аллергия встречается у 94% детей первого года жизни и у 70% детей старшего возраста [9]. Патогенез атопического дерматита связывают с дисбалансом ^1/^2-иммунного ответа и последующей гиперпродукцией Ig классов E и G4 к причинно значимым аллергенам. Известно, что у всех детей в антенатальном и раннем постнатальном периоде отмечается транзиторное смещение иммунного ответа в сторону ^2-лимфоцитов. В соответствии с гигиенической гипотезой созревание Thl-иммунного ответа происходит в дальнейшем под влиянием микробной стимуляции, в том числе кишечной микрофлоры. У детей с аллергическими заболеваниями сохраняется преобладание Th2-иммунного ответа. Известно, что разные виды и штаммы микроорганизмов стимулируют разные звенья иммунитета. В ряде работ показано, что некоторые антигены хеликобактер пилори могут переключать иммунный ответ с Th2 на Th1 и снижают вероятность развития аллергических заболеваний. Согласно данным других авторов, CagA-позитивные штаммы хеликобактер пилори поддерживают течение атопического дерматита за счет стимуляции синтеза IgE. По данным Tamara Matysiak-Budnik и соавт. (2003), хеликобактер пилори усиливает транспорт аллергенов через поврежденную слизистую оболочку желудочнокишечного тракта в экспериментальных моделях, что приводит к нарушению формирования оральной толерантности.
На формирование сенсибилизации помимо генетических факторов влияет и состояние иммунной системы в момент контакта с аллергеном. По данным других авторов, сопутствующая вирусная инфекция герпетической группы, в том числе вызванная ВЭБ, индуцирует гиперпродукцию IgE [10].
Таким образом, хроническая ВЭБ-инфекция способствует развитию как минимум двух комор-бидных заболеваний: хронического гастродуоденита и атопического дерматита, однако роль ВЭБ в генезе хронического гастродуоденита у детей с атопическим дерматитом изучена недостаточно.
Цель исследования: изучение роли ВЭБ-инфекции в генезе хронического гастродуоденита у детей с атопическим дерматитом, выявление клинических и морфологических особенностей хронического гастродуоденита, ассоциированного с ВЭБ.
■■■ ф ■ II
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследованы 49 детей с хроническим гастродуоденитом в сочетании с атопическим дерматитом в возрасте от 7 до 17 лет. У всех детей, помимо рутинных методов обследования, определялись титры антител к ВЭБ в сыворотке крови методом ИФА (апй-УЕВ-ГСА-^М, апй-УЕВ-ЕА-^О, аЩьУЕВ^А-^О). Всем детям проведена фиброэзофагогастродуоденоско-пия (ФЭГДС) с прицельной биопсией слизистой оболочки антрального отдела желудка и нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки с последующим гистоморфологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптатов. Клинические наблюдения проводились в аллергологическом отделении дневного стационара ГДП № 8 Санкт-Петербурга. Специальные методы исследования выполнялись в НИИЭМ имени Л. Пастера и на кафедре патологической анатомии СПбГМА имени И.И. Мечникова.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам иммуногистохимического исследования биоптатов желудка и двенадцатиперстной кишки (рис. 1, 2 см. на цветной вклейке) пациенты разделены на две группы: первая (основная) — ВЭБ-позитивная (25 детей), вторая (группа сравнения) — ВЭБ-негативная (24 ребенка). Клинические различия в степени выраженности абдоминального болевого, диспепсического и кожного синдромов (оценка SCORAD) между двумя группами не выявлены ^ > 0,05). Сопутствующих аутоиммунных заболеваний у детей двух групп не было. Инфекционный мононуклеоз в анамнезе был только у 2 детей первой группы ^ < 0,05). Отягощенная наследственность как по атопическим заболеваниям, так и по заболеваниям гастродуоденальной зоны встречалась с одинаковой частотой у детей двух групп ^ > 0,05). При объективном обследовании выраженной лим-фаденопатии гепатолиенального синдрома не выявлено ни у одного ребенка в обеих группах.
В анализе крови эозинофилия установлена у детей ВЭБ-позитивной группы ^ < 0,05). Антитела к ВЭБ, соответствующие стадии ранней и поздней паст-инфекции, выявлены как у детей первой группы — 15,0 и 65,0% случаев соответственно, так и у детей второй группы — 11,8 и 41,2% случаев ^ > 0,05). Антитела к ВЭБ, надлежащие стадии реактивации обнаружены только у детей первой группы ^ < 0,01).
Результаты ФЭГДС показали, что эндоскопическая картина слизистой оболочки желудка у пациентов двух групп не отличалась. Визуализация двенадцатиперстной кишки во время ФЭГДС выявила значимые изменения в виде субатрофического ^ < 0,05) и эрозивного бульбита ^ < 0,01) у пациентов первой ВЭБ-позитивной группы. Инфицирование хеликобактер пилори по данным уреазного дыхательного теста и хелпил-теста диагностировано с одинаковой частотой у детей двух групп (р > 0,05).
Повышение кислотообразующей функции желудка выявлялось чаще у пациентов первой группы, чем второй, — 78,6 и 54,5% случаев соответственно (р > 0,05).
Гистоморфологическая характеристика слизистой оболочки антрального отдела желудка у пациентов двух групп по признакам воспалительного процесса отличалась степенью отека, нейтрофильной инфильтрацией легкой ^ < 0,01), средней степени ^ < 0,05) и коррелировала с интенсивностью окраски на ВЭБ (г = 0,4, p < 0,05). Эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки средней степени была выявлена только в первой группе пациентов ^ < 0,05). Кровоизлияния средней степени обнаруживались только у 6 детей первой группы — в 30,0% случаев ^ < 0,05), что коррелировало с интенсивностью окраски на ВЭБ (г = 0,6, p < 0,05). В биоптатах антрального отдела желудка у 13 детей первой группы (65,0%) обнаруживался ВЭБ, в том числе у 9 человек интенсивность окраски соответствовала легкой степени (45,0%) и у 4 человек — средней степени (20,0%) обсемененности ВЭБ.
При сравнении гистоморфологических данных биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у детей двух групп выявлено, что явления отека средней степени выявлялись только у пациентов первой группы — 11 человек, 55,3% ^ < 0,05), что коррелировало с частотой обнаружения ВЭБ в биоптатах (г = 0,5, p < 0,05). Выраженная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация отмечалась лишь у детей первой группы ^ < 0,05). Нейтрофильная инфильтрация средней ^ < 0,01) и тяжелой степени ^ < 0,01) также была выявлена преимущественно у детей первой группы. Количество эозинофилов в инфильтрате соответствовало легкой степени у всех детей обеих групп. Количество тучных клеток в инфильтрате было значимо больше у детей первой группы ^ < 0,001) и коррелировало с наличием ВЭБ в биоптате (г = 0,96, p < 0,05). Явления фиброза и атрофии выявлялись с одинаковой частой у детей двух групп. Кровоизлияния легкой степени обнаруживались в 35,7% случаев в первой группе и в 64,3% случаев — во второй ^ < 0,05). Кровоизлияния средней степени обнаруживались только у детей первой группы ^ < 0,05), что коррелировало с частотой обнаружения ВЭБ в биоптатах двенадцатиперстной кишки (г = 0,8, p < 0,05).
Таким образом, в 51,0% случаев у детей с хроническим гастродуоденитом и атопическим дерматитом при иммуногистохимическом исследовании биоптатов выявляется ВЭБ. В сыворотке крови детей первой группы чаще выявлялись антитела, соответствующие стадии реактивации ВЭБ-инфекции. При ФЭГДС у детей, в биоптатах которых обнаруживался ВЭБ, чаще встречались эрозивные и субатрофические изменения в двенадцатиперстной кишке. При гистоморфоло-гическом исследовании биоптатов антрального
Б > а
5о
I- 2 <а
ОЁ
£
Щ а
Нр X Е (П т:
О
а
н
и
га
I.
Б
га
й
<и
т
X
5
<
■■
отдела желудка у детей первой группы отмечались более выраженные явления отека, чем у детей второй группы, чаще встречалась выраженная нейтрофильная инфильтрация и кровоизлияния. В биоптатах двенадцатиперстной кишки в первой группе чаще обнаруживались выраженная нейтро-фильная и лимфоплазмоцитарная инфильтрация, отек и кровоизлияния средней степени (р < 0,05).
Вышеописанные изменения в биоптатах двенадцатиперстной кишки были более выраженными, чем в биоптатах из желудка, и коррелировали со степенью обсемененности ВЭБ (г = 0,8, р < 0,05). Полученные данные свидетельствуют о влиянии ВЭБ на формирование хронического гастродуоденита у детей с атопическим дерматитом.
ЛИТЕРАТУРА
1. ЩербаковП.Л. Организационные вопросы подростковой гастроэнтерологии: Лекции II Русско-Американской школы АвА и НОГР и сотрудников ЦНИИГ на IX съезде НОГР. — М., 2009. — С. 222-235.
2. Волынец Г.В., Гаранжа Т.А., Сперанский А.И. и др. Этиологическая характеристика основных типов хронического гастрита у детей // Рус. мед. журн. — 2005. — Т. 13, № 18. — С. 1208-1215.
3. Волынец Г.В., Виноградова Т.В., Иванова Е.К. и др. Особенности гуморального звена иммунитета у детей с различными типами хронического гастрита в зависимости от этилологии заболевания // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. — 2006. — № 3. — С. 35-41.
4. Ткаченко Е.И., Новикова В.П., Антонов П.В. и др. Антитела к Н+/К+-АТФазе париетальных клеток желудка у детей с Нр-ассоциированым хроническим гастритом А. Гастроэнтерология. — 2003. — №3. — С. 35-41.
5. Новикова В.П., Крулевский В.А., Петровский А.Н. Эпштейна — Барр вирусная инфекция при нехеликобактерном хроническом гастрите у лиц разного возраста // Вестн. СПб. медакадемии им. И.И. Мечникова. — 2008. — № 3. — С. 87-90.
6. Новикова В.П., Мельникова И.Ю., Калинина Е.Ю. и др. Лямблиоз и сопутствующие инфекции у детей при хроническом гастродуодените: Мат. XVI Конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». — М., 2009. — С. 271-272.
7. Денисов М.Ю. Лямблиоз у детей. — Новосибирск, 2007. — 155 с.
8. Amedei A., Bergman M.P., Appelmelk B.J. et al. Molecular Mimicry between Helicobacter pylori antigens and H+/K+-adenosine triphosphatase in human gastric autoimmunity // J. Exp. Med. — 2003. — Vol. 198, № 8. — P. 1147-1156.
