CC BY
23
УДК 616.233-008.41 А.У. САБИТОВ1, А.В. МАРАКУЛИНА2
1Уральский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Екатеринбург 2Детская городская клиническая больница № 9, г. Екатеринбург
Особенности фенотипов бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста
Контактная информация:
Сабитов Алебай Усманович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и клинической иммунологии
Адрес: 620102, г. Екатеринбург, ул. Волгоградская, д. 189, корпус 8, тел. : +7 (343) 214-86-69, e-mail: postdiplom@usma.ru
С целью оптимизации наблюдения за пациентами с бронхиальной астмой (БА) и достижения достаточного уровня контроля заболевания изучена сравнительная характеристика 100 пациентов дошкольного возраста с разными фенотипами. Астма, индуцированная аллергеном (АБА), характеризовалась высоким уровнем общего IgE (3 степень активации) и положительными результатами аллергообследования к различным аллергенам, наличием наследственной отягощен-ности по линии одного или обоих родителей, преимущественно легким течением заболевания (у 64,2% детей); наличием двух и более фоновых аллергических заболеваний (80,5%). Дополнительно у детей с АБА регистрировалось наличием ал-лергениндуцированных обострений заболевания с пиком сезонных колебаний в весенне-летний период (44,7%) и более выраженная гиперчувствительность бронхов к бронхолитику по сравнению с детьми с вирусиндуцированной астмой (ВБА). Клинико-анамнестическими особенностями ВБА были: неотягощенный семейный анамнез, курение родителей, преимущественно среднетяжелое течение БА с пиком обострений в осенне-зимний период года, более выраженная гиперчувствительность бронхов к физической нагрузке по сравнению с детьми с АБА. Данные нашего исследования демонстрирует общие и различные особенности в иммунном статусе и показателях функции внешнего дыхания. Соответствие определенному фенотипу определяет тактику ведения пациента и объем получаемой терапии. Очевидно, при наличии вирусиндуцированных обострениях БА патогенетически обусловлено подключение к основному объему базисной противовоспалительной терапии препаратов, обладающих широким спектром неспецифической противовирусной активности, в частности из группы релиз-активных препаратов.
Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотип, иммунологические особенности.
(Для цитирования: Сабитов А.У., Маракулина А.В. Особенности фенотипов бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 5, С. 200-205) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-5-200-205
A.U. SABITOV1, A.V. MARAKULINA2
1Urals State Medical University, Yekaterinburg Children's Municipal Clinical Hospital № 9, Yekaterinburg
Features of different phenotypes of bronchial asthma in preschool children
Contact details:
Sabitov A.U. — MD, Professor, Head of the Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology
Address: 189 Volgogradskaya St., building 8, Yekaterinburg, Russian Federation, 620102, tel.: +7 (343) 214-86-69, e-mail: postdiplom@usma.ru
In order to optimize the monitoring of patients with bronchial asthma and achieve a sufficient level of disease control, a comparative characteristic of 100 preschool patients with different phenotypes was carried out.
Allergic bronchial asthma was characterized by a high level of total IgE (activation degree 3) and positive results of allergy examination to various allergens, the presence of hereditary burden along the lines of one or both parents, mainly a mild course of the disease (in 64,2% of children); the presence of two or more background allergic diseases (80,5%). Additionally, in children with ABA, allergen-induced exacerbations of the disease were observed with a peak in seasonal variations in the spring-summer period (44,7%) and a more pronounced hypersensitivity of the bronchi to bronchodilator compared to children with virus-induced bronchial asthma (VBA). Clinical and anamnestic features of virus bronchial asthma were: uncomplicated family history, smoking of parents, mainly moderate course of asthma with a peak of exacerbations in the autumn-winter period of the year, more pronounced hypersensitivity of the bronchi
to physical activity compared to children with аllergic bronchial asthma. The data of our study demonstrate general and specific features in the immunological characteristics of patients.
The specific phenotype determines the management tactics of the patient and the amount of therapy received. Obviously, in the presence of virus-induced exacerbations of bronchial asthma, it is purposeful to complement the bulk of the basic anti-inflammatory therapy with drugs with a wide spectrum of non-specific antiviral activity, in particular, from the group of release-active drugs.
Key words: bronchial asthma, phenotype, immunological features.
(For citation: Sabitov A.U., Marakulina A.V. Features of different phenotypes of bronchial asthma in preschool children. Practical Medicine. 2019. Vol. 17, № 5, P. 200-205)
Актуальность
Последние 10-15 лет активно обсуждаются альтернативные классификации БА, основанные на идентификации фенотипов заболевания [1-4]. Впервые фенотипические особенности БА у детей были определены результатами отчета PrACtALL, 2008 [5, 6]. У детей дошкольного возраста выделяют следующие фенотипы БА: вирусиндуцированная астма (ВБА); астма, индуцированной физической нагрузкой; астма, индуцированная аллергеном (АБА). Каждый фенотип имеет свои особенности: клинико-анамнестические, патофизиологические (иммунологические), функциональные, формирование ответной реакции на терапию и прогностические факторы. Данные характеристики позволяют распределить пациентов по подгруппам (феноти-пировать) с учетом общих, статистически усредненных показателей и способствуют обеспечению индивидуального подхода к ведению пациентов на этапе динамического наблюдения.
Цель исследования — провести сравнительную характеристику между пациентами дошкольного возраста с разными фенотипами БА с целью дифференцировать подход к выбору терапии, превентивной оценки факторов риска обострений и прогнозирования возможного противовоспалительного ответа.
Материал и методы
В исследование было включено 100 детей с БА дошкольного возраста с легким и среднетяжелым течением заболевания. Пациентам проведено комплексное обследование, включавшее изучение анамнеза, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) методом спирографии (СГ), пикфлоу-метрии (ПФМ) с определением пиковой скорости выдоха (ПСВ) и компьютерной бронхофонографии (КБФГ). Проведено аллергологическое (постановка кожных скарификационных проб с аллергенами, определение уровня общего IgE в сыворотке крови) и иммунологическое обследование (показатели клеточного, гуморального иммунитета, фагоцитоза, определение цитокинового статуса, секреторного 1дА в слюне).
Исследование ФВД проводилось методом СГ на диагностическом спирографе «Спиролаб РС» (Италия) и Infant Pulmonare Lab — Ferras (США); определение ПСВ осуществлялось стандартными портативными пикфлоуметрами Mini-Wright Peak Flow Meter (Clement Clark International Ltd., Великобритания); КБФГ проводилась с помощью автоматизированного бронхофонографического диагностического комплекса.
Уровень контроля БА оценивался по категориальным критериям, изложенным в GINA (2018 г. пересмотра). Согласно данной шкале БА делится на
«контролируемую», «частично контролируемую» и «неконтролируемую». Любая степень недостаточного контроля БА подразумевает под собой кор-рекционные действия с целью его восстановления. Поэтому в работе категории «частично контролируемая» и «неконтролируемая» были объединены в одну группу — «недостаточный контроль БА».
Для оценки иммунного статуса была использована методика, предложенная А.М. Земсковым с соавт. [7]. По формуле проводилось вычисление степени иммунологических реакции (СИР) с последующим построением формул реакции иммунной системы. СИР выражалось в процентах в виде трех степеней реакций по иммунологическим параметрам:
СИР = Показатель больного - 1 / Показатель, принятый за норму х 100.
Далее применялся частотный анализ с указанием количества пациентов, имеющих показатели определенной величины. В формулах иммунных реакций верхний показатель обозначает % детей с данным видом нарушения, нижний — степень нарушения (0 — норма, 1, 2, 3 — степень выраженности реакции показателя). Если рассчитанная величина имела знак «минус» — у пациента определялась сниженная иммунная реактивность, при знаке «плюс» — повышенная реактивность иммунной системы. Отсутствие знака указывало на соответствие уровня показателя условной норме. Интервал от 11,0 до 33,0% — первая СИР, от 34,0 до 66,0% — вторая и более 66,0% — третья СИР. Проведено объединение звеньев иммунных реакций с указанием вектора отклонения параметра (стимуляция или супрессия). Достоверно часто встречаемые иммунологические параметры с большей СИР сформировали в формулы.
Пояснения параметров:
А1, А2, А3 — показатели акустической работы дыхания в низкочастотном (0,2-1,2 кГц) (А1), сред-нечастотном (1,2-5,0 кГц) (А2) и высокочастотном (5,0-12,6 кГц) (А3) диапазонах при проведении БФГ.
К1, К2, К3 — коэффициенты, выражающие отношения работы дыхания в соответствующем диапазоне к суммарному паттерну дыхания. При этом: К1 — отражает акустическую работу дыхания в диапазоне от 0,2 до 1,2 кГц, К2 — в диапазоне от 1,2 до 5,0 кГц, К3 — в диапазоне от 5,0 до 12,6 кГц.
МОС 25-50-75% — проходимость бронхов крупного, среднего, мелкого калибра.
ОФВ1 — объем форсированного выдоха в секунду.
Для вычисления статистических значений использовался пакет прикладных программ STATISTICA 6.0. Поскольку количественные данные имели распределение, отличное от нормального, то
Таблица 1. Клинико-анамнестические особенности пациентов групп сравнения Table 1. Clinical-anamnestic features of patients from comparison groups
Признак Аллергическая БА, n = 67 Вирусиндуцированная БА, n = 23
Абс. % Абс. %
Отягощенная наследственность 67 100* 0 0*
Наличие пассивного курения с рождения в домашних условиях 23 34,3* 19 82,6*
Наличие клинических проявлений АР (сезонный / круглогодичный) 67 100 16 69,5
Наличие АД (в настоящее время или в анамнезе) 62 92,5* 0 0*
Провокатор обострения БА:
- ОРВИ 67 100 23 100
- животные 23 34,3 0 0
- пыльца 30 44,7 0 0
- физическая нагрузка 46 68,6 22 95,6
- реакция на эмоции 4 6 6 26,1
- холодный воздух 19 28,4 14 60,9
- метеозависимость 8 11,9 2 8,7
Пик заболеваемости в осенне-зимний период 38 56,7* 23 100*
Пик заболеваемости в весенне-летний период 29 43,3* 0 0*
Примечание: * — статистическая значимость результатов между пациентами с АБА и ВБА. Note: * — statistical significance of differences between patients with ABA and VBA.
при статистическом анализе использовались методы непараметрической статистики. В качестве меры центральной тенденции указывается медиана, в качестве меры рассеяния — интерквартильный размах — значения 25-го и 75-го квартилей. Достоверность различий количественных показателей между двумя группами оценивалась по критерию Манна-Уитни. Для каждого показателя вычислялся уровень его значимости (р). Статистически значимыми считались различия при значении р < 0,05 [8].
Результаты
Среди 100 пациентов дошкольного возраста с установленным диагнозом БА легкого или средне-тяжелого течения распределение по полу оказалось следующим: мальчиков было 59 (62,7%), девочек — 41 (37,3%). Средний возраст детей составил 5,5 года [3,7; 6,8 лет].
Согласно клинико-анамнестическим особенностям когорта наблюдаемых детей была разделена на группу детей с АБА (п = 67) и группу детей с ВБА (п = 23). В группе детей с АБА в 100% случаев определялась отягощенная наследственность, наличие аллергических заболеваний в форме атопического дерматита (АД) (92,5% случаев) и аллергического
ринита в (100% случаев); при ВБА — АР установлен у 69,5% пациентов. Приоритетным триггером обострения БА в обеих группах является ОРВИ (п = 67 (100%) в группе детей с АБА и п = 23 (100%) в группе детей с ВБА). Данный факт, вероятнее всего, связан с возрастным становлением иммунной системы, предрасполагающим к повторным эпизодам ОРВИ [9-11]. Дополнительно у детей с АБА регистрировалось наличие аллергениндуцированных обострений заболевания с пиком сезонных колебаний в весеннее-летний период. Особенностями ВБА были: неотягощенный семейный анамнез, курение родителей, пик обострений в осенне-зимний период года (табл. 1).
По результатам аллергологического обследования методом скарификационных проб в группе детей с АБА моносенсибилизация к одному из аллергенов встречалась в 40,3% случаев,а поливалентная сенсибилизация — у 57,3% пациентов. В группе детей с ВБА в 100% случаев были отрицательные результаты аллергообследования, то есть сенсибилизация к обследуемым аллергенам отсутствовала. Данный факт, вероятно, обусловлен наличием других факторов, провоцирующих нестабильное течение БА, в частности реккурентных респираторных
Таблица 2. Результаты кожных скарификационных проб Table 2. Results of skin scarification tests
Показатель Аллергическая БА, n = 67 Абс. / % Вирусиндуцированная БА, n = 23 Абс. / %
Положительные результаты аллергообследования: 67 / 100,0* 0 / 0,0*
1. Моносенсибилизация 27 / 40,3* 0 / 0,0*
2. Поливалентная сенсибилизация 40 / 59,7* 0 / 0,0*
Примечание: * — статистическая значимость результатов между пациентами с АБА и ВБА. Note: * — statistical significance of differences between patients with ABA and VBA.
инфекции (РРИ) [12-16]. В данной группе детей частота эпизодов РРИ, которые сопровождались обострением БА, за предстоящий данному исследованию 6-месячный период в 1,5 раза выше, чем у других детей, включенных в исследование.
В группе ВБА достоверно выше была доля детей с третьей степенью гиперфункции уровня 1дМ, с первой степенью угнетения уровня Т-лимфоцитов СD4+ и с первой степенью активации уровня Т-лимфоциты (цитотоксические)СD8+. В то же время среди пациентов с АБА достоверно чаще встречалась доля детей со второй и третьей степенью активации уровня CD3+ / (ст.), 1дЕ и эозинофилов (табл. 3).
С целью выявления наличия нарушения функциональной активности бронхов у исследуемой когорты детей провели оценку ФВД методом СГ (+ тест с бронхолитиком), ПФМ и КБФГ. Полученные данные предоставлены в табл. 4.
Достоверных различий между медианами основных показателей ФВД при оценке разными мето-
дами в сравниваемых группах выявлено не было. У пациентов при измерении ФВД методом СГ и БФГ дополнительно был проведен тест с бронхолитиком и физической нагрузкой. В группе детей с ВБА достоверно реже, чем в группе с АБА, регистрировался наличие латентного бронхоспазма на введение бронхолитика (8,7 против 31,3% при применении метода СГ и 17,4 против 52,2 % при применении метода КБФГ соответственно) и чаще — при воздействии физической нагрузки (52,2 против 22,4% при применении метода СГ и 69,6 против 47,8% при применении метода КБФГ соответственно) (табл. 5). Полученные результаты были расценены как свидетельство скрытых изменений аэродинамики нижних дыхательных путей, свидетельствующие о наличии латентного бронхоспазма и недостаточном контроле БА.
Ответ на назначенную базисную противовоспалительную терапию зависит от многих факторов. Имеет значение не только адекватность объема получаемой пациентом терапии согласно тяжести
Показатель Аллергическая БА, n = 67 Вирусиндуцированная БА, n = 23
Т-лимфоциты (хелперы) CD4+, 10 Е9/л CD4 -26,8% * CD4 -78,2% *
Т-лимфоциты (цитотоксические) CD8+, 10 Е9/л CD8 +20,9% * CDSj+S2,6% *
IgM, г/л IgM3 +17'9% * IgM3 +73,9% *
CD3+ / IL4 (ст.), 10 Е9/л ИЛ4 +58,2% * ИЛ42 +21,7% *
ИЛ4 +16,4% * ИЛ4 +°,°% *
НСТ (ст.), % HCTcm3 -40,3% * HCTcm3 -47,S% *
IgE, МЕ/мл IgE +5S,2% * IgE +0,0% *
IgE2 +10,4% IgE2 +°,°%
Эозинофилы Эозинофилы2 +41,7%* Эозинофилы2 +21,7%*
Эозинофилы3 +22 4% Эозинофилы3 +00%
Таблица 3. Существенные различия в формулах степеней иммунных реакций Table 3. Significant differences in the formulae of immune reaction degrees
Примечание: * — статистическая значимость результатов между пациентами с АБА и ВБА. Note: * — statistical significance of differences between patients with ABA and VBA.
Таблица 4. Медианы основных показателей функции внешнего дыхания у пациентов сравниваемых групп
Table 4. Medians of the main indicators of respiratory function in patients of the compared groups
Метод оценки ФВД Показатель, единица измерения АБА Me (LQ; UQ) ВБА Me (LQ; UQ) Значимость (р)
ПСВ л/мин 120 (100,0; 140,0) 110(90,0; 130,0) p > 0,05
СГ ФЖЕЛ, % от должной величины 84,0 (75,0; 98,0) 80 (75,0; 90,0) р > 0,05
ОФВ1, % от должной величины 83,0 (74,0; 99,0) 80,0 (70,0; 91,0) р > 0,05
МОС 25%, % от должной величины 86,0 (68,0; 102,0) 78,0 (59,0; 90,0) р > 0,05
МОС 50%, % от должной величины 82,0 (62,0; 96,0) 78,0 (58,0; 94,0) р > 0,05
МОС 75%, % от должной величины 82,0 (60,0; 107,0) 80,0 (55,0; 98,0) р > 0,05
БФГ
А1, МкДж 4,1 (3,1; 5,9) 4,1 (3,3; 5,9) р > 0,05
А2, МкДж 0,9 (0,6; 1,1) 0,9 (0,5; 1,2) р > 0,05
А3, МкДж 0,04 (0,02; 0,05) 0,04 (0,03; 0,05) р > 0,05
К1, МкДж 0,2 (0,15; 0,29) 0,2 (0,15; 0,29) р > 0,05
К2, МкДж 0,008 (0,006; 0,007) 0,009 (0,007; 0,012) р > 0,05
К3, МкДж 0,2 (0,15; 0,25) 0,2 (0,15; 0,25) р > 0,05
Примечание: p < 0,05 — статистическая значимость результатов. Note: p < 0,05 — statistical significance of the results.
течения и уровню контроля БА, но и соблюдение пациентом рекомендаций по организации гипоал-лергенного домашнего быта.
Классификация тяжести БА в настоящее время согласно GINA 2018 основана на объеме терапии, который требуется для достижения контроля над течением заболевания.
Понятия «контроль» и «тяжесть» неоднозначны. Выраженность бронхиальной обструкции или симптомов не является показателем тяжести, а свидетельствует об отсутствии контроля [1]. У пациентов с различными фенотипами БА наблюдается разный ответ на традиционное лечение.
Контролируемое течение БА на момент включения в исследование было у 27 пациентов (33,7%), недостаточный контроль — у 73 пациентов (66,3%). В группе детей с вБа уровень контроля БА у всех пациентов был недостаточный.
Внутри каждой группы проведено деление пациентов по степени тяжести течения заболевания. В группе детей с АБА преобладали легкие формы заболевания, в группе детей с ВБА — среднетяже-лые. В группе детей с АБа легкая и среднетяжелая формы течения заболевания определялась в 64,2 и 35,8% случаев соответственно; в группе детей с ВБА — в 39,1 и 60,9% соответственно.
У детей с легким течением БА обострение процесса на фоне ОРВИ происходило в 27,4% случаев,
при среднетяжелом процессе — в 76,0% случаев. Очевидно, для данной категории пациентов подключение к основной базисной терапии препаратов для лечения и профилактики эпизодов ОРВИ имеет патогенетическое значение.
Несмотря на то, что среднетяжелое течение БА чаще регистрировалось у пациентов с вирусиндуци-рованным фенотипом, ночные симптомы астмы регистрировались у 48,5% , а у детей с АБА — у 70,0% пациентов (р < 0,02). Данный факт, очевидно, связан с наличием бытовой сенсибилизации в данной группе пациентов. Частота госпитализаций > 1 раза в год у детей с ВБА составила 57,6%, а у детей с АБА — 74,0% (р < 0,05). Клинические проявления острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) сопровождали развитие обострения заболевания в группе АБА в 67% случаев и 100% больных с ВБА (р < 0,05).
Среди когорты сравниваемых пациентов достоверно чаще в группе детей с ВБА наблюдалось необходимость назначения комбинированной терапии с целью попытки достижения контроля над течением заболевания. В динамике у них требовалось продление непрерывного курса противовоспалительной терапии для достижения достаточного контроля над течением БА до 6-9 месяцев. Монотерапия низкими дозами иГкС и применение АЛП достоверно чаще регистрировалось с легким тече-
Таблица 5. Доля пациентов с наличием латентного бронхоспазма по результатам оценки ФВД Table 5. Share of patients with latent bronchial spasm by the results of respiratory function estimation
Показатель АБА, n = 67 ВБА,n = 23 Значимость (р)
Абс. % Абс. %
Наличие положительного теста с бронхолитиком при СГ 21 31,3 2 8,7 p < 0,05
Наличие положительного теста с бронхолитиком при БФГ 35 52,2 4 17,4 p < 0,05
Наличие положительного теста с физ. нагрузкой при СГ 15 22,4 12 52,2 р > 0,05
Наличие положительного теста с физ. нагрузкой при БФГ 32 47,8 16 69,6 р > 0,05
Примечание: p < 0,05 — статистическая значимость результатов. Note: p < 0,05 — statistical significance of the results.
нием АБА. Курс противовоспалительной терапии у данных детей не превышал 3 месяцев регулярного приема препаратов базисной терапии.
Таким образом, принадлежность пациента к определенному фенотипу БА позволяет врачу превентивно оценить факторы риска обострений заболевания и прогнозировать возможный противовоспалительный ответ на назначенную базисную терапию.
Выводы
БА — вариабельное по своему течению заболевание. Выделение фенотипов определяет индивидуальный подход к ведению каждого пациента с целью достижения максимально возможного уровня контроля заболевания. Соответствие определенному фенотипу определяет тактику ведения пациента и объем получаемой терапии. Очевидно, при наличии вирусиндуцированных обострений БА патогенетически обусловлено подключение к основному объему базисной противовоспалительной терапии препаратов, обладающих широким спектром неспецифической противовирусной активности, в частности из группы релиз-активных препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы ^ША) / пер. с англ. А.С. Белевского. — 14-й пересмотр. — М.: Российское респираторное общество, 2018. — 148 с.
2. Зыков К.А. Роль фенотипов бронхиальной астмы в клинической практике // Аллергология и иммунология. — 2013. — № 1. — С. 5-7.
3. Новикова В.И., Новиков П.Д., Титова Н.Д. Гетерогенность аллергии при бронхиальной астме у детей // Вестник ВГМУ. — 2014. — № 4. — С. 110-116.
4. Мицкевич С.Э. Фенотипы бронхиальной астмы у детей и дифференциальная тактика диагностики и лечения // Вестник Челябинского государственного университета. — 2014. — № 5. — С. 80-84.
5. Астафьева Н.Г. Клинические фенотипы бронхиальной астмы у подростков: трудности диагностики и терапии / Н.Г. Астафьева, И.В. Гамова, Е.Н. Удовиченко, И.А. Перфилова, И.Э. Михайлова, О.С. Наумова // Лечащий врач. — 2015. — № 4. — С. 11-54.
6. Геппе Н.А., Ревякина В.А. Новые международные рекомендации по бронхиальной астме у детей PRACTALL // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2008. — № 1. — С. 60-67.
7. Земсков А.М., Земсков В.М., Черешнев В.А. Руководство по клинической иммунологии для практических врачей. — М.: Тиада-Х, 2011. — 288 с.
8. Халафян А.А. STATISTICA 6. Статистический анализ данных. — М., 2008. — 508 p.
9. Булгакова В.А. Оценка функциональной активности иммуно-компетентных клеток при атопической бронхиальной астме у детей // Иммунология. — 2008. — Т. 29, № 5. — С. 284-289.
10. Валиева С.Т. Характеристика основных показателей системного и локального иммунитета детей с бронхиальной астмой // Запорожский медицинский журнал. — 2011. — № 3. — С. 8-11.
11. Великорецкая М.Д. Реккурентные респираторные инфекции у детей // Медицинский совет. — 2017. — № 9. — С. 124-130.
12. Чучалин А.Г., Григорян С.С., Гервазиева В.Б. Роль респираторных инфекций в обострениях бронхиальной астмы (иммунные особенности) // Пульмонология. — 2007. — № 5. — С. 14-18.
13. Bochkov Y.A., Hanson K.M., Keles S. et al. Rhinovirus-induced modulation of gene expression in bronchial epithelial cells from subjects with asthma // Mucosal Immunol. — 2010. — № 3 (1). — P. 69-80. doi: 10.1038/mi.2009.109. PMCID: PMC2884103 NIHMSID: NIHMS201082.
14. Groot J.C., Ten Brinke A., Bel E.H.D. Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins // Eur. Res. J. Open Res. — 2015. — № 1 (1). — Р. 00024. doi.org/10.1183/23120541.00024-2015.
15. Hansbro N.G., Horvat J.C., Wark P.A. et al. Understanding the mechanisms of viral induced asthma: new therapeutic directions // Pharmacol Ther. — 2008. — № 117 (3). — P. 313-353. doi:10.1016/j. pharmthera.2007.11.002. Epub 2008 Jan 29
16. Zheng R., Yang Q. The Role of the y5 T Cell in Allergic Diseases // J. Immunol Res. — 2014. doi:10.1155/2014/963484PMC 85
