CC BY
287Особенности фармакологического действия и применения дипиридамола в профилактике и лечении вирусных инфекций
Е.Н.Кареваи
ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1;
ФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
В обзоре приведены современные сведения о молекулярных механизмах антиагрегантного, сосудорасширяющего, ангиопротекторного, проти-вофибротического и иммуномодулирующего действия дипиридамола. Представлены данные отечественных исследований, посвященные испытанию эффективности и безопасности применения дипиридамола (Курантила) в профилактике острых респираторных вирусных инфекций и лечении рецидивирующих стрессиндуцированных оппортунистических инфекционных заболеваний, в которых показано, что дипиридамол является эффективным препаратом комплексного действия с хорошим профилем безопасности и способностью оказывать положительное действие на сосуды при метаболических нарушениях у пациентов с отягощенным анамнезом, позволяет проводить эффективную профилактику острых респираторных вирусных инфекций у пациентов групп высокого риска.
Ключевые слова: дипиридамол, молекулярные механизмы действия, профилактика и лечение острых респираторных вирусных инфекций, ор-
ганопротекторное действие, пациенты группы высокого риска.
Kelenakareva@mail.ru
Для цитирования: Карева Е.Н. Особенности фармакологического действия и применения дипиридамола в профилактике и лечении вирусных инфекций. Consilium Medicum. 2016; 18 (12): 80-87.
Features of the pharmacological actions and the use of dipyridamole in the prevention and treatment of viral infections
E.N.Kareva^
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1;
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
The review presents recent data on the molecular mechanisms of antiplatelet, vasodilatory, angioprotective, antifibrotic and immunomodulatory effects of dipyridamole. The data of national studies on testing the effectiveness and safety of dipyridamole (Curantyl) in the prevention of acute respiratory viral infections and in the treatment of recurrent stress-induced opportunistic infections, which have shown that dipyridamole is an effective drug complex action with a good safety profile and the ability to have a positive effect on vessels in metabolic disorders in patients with a history of history, enables effective prevention of acute respiratory viral infections in patients at high risk.
Key words: dipyridamole, molecular mechanisms of action, prevention and treatment of acute respiratory viral infections, organ-action, high-risk patients. Kelenakareva@mail.ru
For citation: Kareva E.N. Features of the pharmacological actions and the use of dipyridamole in the prevention and treatment of viral infections. Consilium Medicum. 2016; 18 (12): 80-87.
Самым распространенным инфекционным заболеванием является острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ). Число осложнений при ОРВИ, особенно при гриппе, достигает 20-30% в период эпидемий. Основные причины осложнений - нарушение функционирования иммунной системы организма со снижением антибактериальной резистентности и присоединением бактериальной инфекции у пациентов группы высокого риска. Этиотропная противовирусная терапия существует только для лечения гриппа: ингибиторы нейраминидазы (осель-тамивир), блокаторы М2 белка (адамантаны) и ингибитор фузии (умифеновир). При остальных вариантах ОРВИ используют препараты патогенетического и симптоматического видов действия.
Лучшим способом борьбы с осложнениями ОРВИ является профилактика самого заболевания. Не допустить развития инфекции можно с помощью направленной активации одного из самых древних механизмов защиты организма - системы интерферонов (ИФН). ИФН - это семейство белков местной регуляции, которые способны активировать внутриклеточные процессы и межклеточные взаимодействия, обеспечивающие устойчивость организма к вирусным инфекциям, усиливающие врожденный и приобретенный иммунный ответ, модулирующие процессы развития и гибели неизмененных и опухолевых клеток. Резистентность организма к вирусным инфекциям и ряду других заболеваний во многом зависит от активности генов ИФН. Эффекты ИФН непрямые - активация ИФН специфических рецепторов вызывает каскад клеточных про-
цессов, приводящих к индукции генов, кодирующих синтез множества белков, которые и обеспечивают противовирусные эффекты, противоопухолевое и антипролифе-ративное действие ИФН. Индуцируемые ИФН белки включают: ферменты, рецепторы, транспортеры, цитокины, хе-мокины и другие факторы. Продукция ИФН клетками является преходящей, временной - «молчащие» в норме гены ИФН индуцируются под действием продуктов вирусного и микробного происхождения и химических индукторов (высоко- и низкомолекулярных).
Для профилактики ОРВИ часто применяют препараты ИФН, индукторов ИФН и других иммуномодуляторов. Популярные препараты ИФН с фармакологической точки зрения имеют ряд недостатков, важнейшим из которых является проблема биодоступности (это не касается инъекционных ИФН, но такой способ введения для профилактики ОРВИ не используется). Достаточно крупная пептидная молекула ИФН при приеме внутрь разрушится и потеряет свойства, а при местном применении - не сможет преодолеть тканевые барьеры. Тем не менее местное применение ИФН имеет право на существование, так как в слизистой они стимулируют местный иммунитет, тем самым укрепляют защиту потенциальных ворот инфекции.
Более востребованным классом препаратов для профилактики вирусных инфекций являются низкомолекулярные индукторы ИФН, которые можно принимать внутрь. Проблемой медикаментозной профилактики и лечения ОРВИ является то, что пациентам группы высокого риска, т.е. особенно нуждающимся в лекарствах, часто противо-
Pulmonology
показаны лекарственные средства, входящие в стандарты лечения. В частности, к группе риска тяжелого и осложненного течения гриппа относятся беременные женщины, пациенты с избыточной массой тела и сахарным диабетом, пациенты старшей возрастной группы, дети. Поэтому среди индукторов ИФН особое место занимает дипирида-мол - хорошо изученный препарат, обладающий благоприятным профилем безопасности, который широко применяется в клинической практике как антиагрегант, вазо-дилататор и индуктор ИФН. Для проявления ИФН-индуци-рующей активности дипиридамол необходимо вводить в значительно меньших дозах (в 4-8 раз меньших, чем общепринятые терапевтические) по специальной схеме, принятой для большинства низкомолекулярных индукторов ИФН (1 раз в неделю). Для дипиридамола характерны: высокая интерфероногенная активность, отсутствие токсичности, возможность многократного введения, обеспечивающая продолжительный ИФН-индуцирующий эффект, удобный способ применения (внутрь), стабильность при длительном хранении, экономичность (К.Кузмов, 1985). Курантил® (дипиридамол) - 2,2',2",2"'-[[4,8-ди(пипе-ридин-1-ил)пиримидо[5,4-<3]пиримидин-2,6-диил]динит-рило]тетраэтанол (ООО «Берлин Хеми/Менарини», Германия). Выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 25 мг и 75 мг.
Механизмы действия дипиридамола
Молекулярные механизмы действия дипиридамола включают проаденозиновое и антиоксидантное действие, ингибирование фосфодиэстеразы (ФДЭ), транскрипционные эффекты (Р.Ба1акишаг, 2014); рис. 1.
Фармакологические эффекты дипиридамола
1. Антиагрегантный эффект дипиридамола
Антиагрегантный эффект связан с несколькими событиями. Во-первых, дипиридамол вызывает повышение концентрации в ткани аденозина за счет торможения обратного захвата аденозина клетками (транспортер нук-леозидов БЭТ1) и блокады его катаболизма - аденозин-
дезаменазы (P.Gresele, 1986; P.Ferrandon, 1994; C.Wang, 2013). Аденозин проявляет свойства ингибитора тромбоцитов (через А2А-рецепторы стимулирует аденилатцикла-зу - АЦ). Во-вторых, в тромбоцитах человека дипиридамол усиливает оксид азота - NO/циклический гуанозин-монофосфат - цГМФ-сигнал и его последствия, такие как фосфорилирование серина 239 VASP, ингибирование тромбоксан-синтазы и секреции серотонина (B.Aktas, 2003). В-третьих, происходит ингибирование внутриклеточного фермента ФДЭ - неселективное в высоких дозах и селективное - ФДЭ 5-го типа (цГМФ) и ФДЭ 8-го типа (циклический аденозинмонофосфат - цАМФ) - в терапевтических (V.Ahn, 1989; S.Francis, 2011), отвечающих за расщепление циклических нуклеотидов. Накопление цГМФ и цАМФ в клетке (тромбоците) вызывает снижение концентрации свободных ионов Са2+, в результате чего не полимеризуются сократительные белки (микротрубочки и микрофиламенты), что абсолютно необходимо для транспорта к мембране рецепторосом и экспозиции на поверхности клетки рецепторов IIb/IIIa (собственно активации тромбоцитов). Кроме всего прочего, дипиридамол непосредственно стимулирует высвобождение про-стациклина PGI2 клетками эндотелия (V.Costantini, 1990), в отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая тормозит его продукцию. Это послужило основанием для совместного применения ацетилсалициловой кислоты с Курантилом в профилактическом режиме при угрозе образования тромбов (T.Lenz, 2000).
NO и PGI2 ингибируют активацию тромбоцитов путем повышения уровня циклических нуклеотидов с последующей стимуляцией цАМФ- и цГМФ-зависимых протеинки-наз (ПК-А и ПК-Г), фосфорилированию с их помощью ряда протеинов тромбоцитов и снижению: а) уровня внутриклеточного Са2+; б) связывания фибриногена со своими рецепторами (IIb/IIIa); в) адгезии тромбоцита к коллагену и агрегации (J.Geiger, 1994; U.Schwarz, 2001). Оба эндогенных медиатора (NO и PGI2) имеют эндотелиальное происхождение, и поэтому при эндотелиальной дисфункции повышается активность тромбоцитов.
Рис. 1. Дозозависимые механизмы действия дипиридамола (по P.Balakumar, 2014).
Активация опиоидергической системы (¿стресса)
Противовирусная
Анти -ROS
¿ишемии
¿частоты инфицирования/обострения
¿тяжести симптомов
¿длительности заболевания/обострения
•[транслокации NF-kB
¿MCP-1 в моноцитах
¿MMP-9 в моноцитах
¿ICAM-1
¿провоспалительных цитокинов
¿количества воспалительных клеток
|цАМФ в тромбоцитах
Антиагрегант-
ное
|цГМФ в ангиомиоци-тах
Вазодилатация
¿окислительного стресса
¿воспаления Тэндотелиальной функции
Ангиопротекция
Примечание. ROS (reactive oxygen species) - активные формы кислорода, МСР-1 - протеин хемотаксиса моноцитов-1, ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии 1-го типа, ГЦ - гуанилатциклаза.
Таблица 1. Сосудистые эффекты дипиридамола (по H.-H. Kim, 2008)
Клетки Механизм
Эндотелиоциты ТцГМФ и NO-сигнала "("продукции PGÍ2 |тромбообразования ¿.окислительного стресса ¿.воспаления "ангиогенеза
Ангиомиоциты ¿миграции и пролиферации IROS "вазорелаксации
Тромбоциты ¿реактивности через " уровня аденозина ¿агрегации через " уровня внутри клетки цАМФ и цГМФ ¿секреции растворимого лиганда CD40 "стабилизации тромбоцитарных мембран
Моноциты/макрофаги ¿взаимодействия тромбоцит-моноцит ¿экспрессии и секреции ММР-9 ¿секреции МСР-1 ¿секреции ИЛ-8
Воспаление ¿уровня СРБ ¿адгезии лейкоцитов на эндотелиоциты ¿экспрессии CD40/CD40L
Другие эффекты ¿окисления липопротеидов низкой плотности "уровня аденозина в плазме "перфузии
Примечание. СРБ - С-реактивный белок.
Влияние дипиридамола на свертывающую систему крови наряду с антиагрегантным эффектом включает и про-фибринолитическое действие. Показано, что дипирида-мол в терапевтическом диапазоне доз стимулирует продукцию тканевого активатора плазминогена (tPA) в капиллярах мозга на посттранскрипционном уровне (¡Хт, 2005).
2. Действие дипиридамола на сосуды (табл. 1)
Сосудорасширяющее действие. Снижение уровня Са2+ происходит и в ангиомиоцитах в результате аденозиново-го и анти-ФДЭ-эффектов дипиридамола, что закономерно сопряжено с расслаблением мышечной клетки. В артерио-лах мозга выявлена прямая блокада дипиридамолом кальциевых каналов (T.Saino, 2008).
Стимуляция ангиогенеза. Дипиридамол увеличивает концентрацию внеклеточного аденозина, который через собственные рецепторы A2a стимулирует синтез и секрецию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) макрофагами, тем самым обеспечивает образование новых капилляров в сердце (I.Ernens, 2010).
Ангиопротекция. Дипиридамол предотвращает накопление S-аденозилгомоцистеина в ангиомиоцитах, таким образом защищает сосуды от гомоцистеинассоциированных осложнений (C.Wang, 2013; A.Kam, 2015).
Улучшение микроциркуляции. Дипиридамол влияет на реологические свойства крови, повышает деформируемость (эластичность) эритроцитов и ингибирует пролиферацию венозных и артериальных гладкомышечных клеток (S.Zhuplatov, 2006; H.-H.Kim, 2008).
3. Влияние на иммунитет
Иммуномодулирующее действие. Влияние дипирида-мола на иммунитет зависит от дозы и схемы применения. Так, в значительно меньших дозах, чем те, что требуются для проявления антиагрегантного и вазодилати-рующего эффектов, Курантил® способен стимулировать синтез ИФН. Данный эффект выражен сильнее у пациентов с дефицитом продукции ИФН (Г.А.Барышникова, 2007). При этом на другие параметры иммунитета дипиридамол оказывает тормозящее влияние. Так, трехдневное введение дипиридамола вызывает снижение экспрессии генов интерлейкина (ИЛ)-10, TLR1 и TLR3 в
Таблица 2. Фармакологические эффекты и механизмы действия дипиридамола
Активность Эффект Возможный механизм Ссылки
Антипролиферативная Арест клеточного цикла, метастизи-рования •[уровня тнР-140^аг, т1Я-1937Ь, т1Я-140, т1Я-1937а, тнЯ-455, тнЯ-214, тнЯ-1274а и т1Я-351 S.Francis, 2011; Ch.Wang, 2013
Антиоксидантная Антитоксический Ловушка радикалов, ингибирование активных форм кислорода M.Hsieh, 2010; A.Barzegar, 2012; M.Ci-acciarelli, 2014; M.Ciacciarelli, 2015
Противовоспалительная ^ провоспалительных цитокинов ¿хемокинов ¿ММР-9 ¿циклооксигеназы-2 ¿адгезии нейтрофилов к эндотелию Торможение транслокации р65 субъединицы ЫР-кБ в ядро A.Weyrich и соавт., 2005; M.Massaro, 2013
Антиагрегантная Ингибирование активации и агрегации тромбоцитов Ингибирование р38 МАРК-сигнального пути и активация ЫО/цГМФ-за-висимого ингибирования фосфоли-пазы С и активации ПК-С C.Wang, 2013
Неоангиогенез Ростовые факторы (УБОР) Миграция, инвазия Аденозин через А2А-рецепторы стимулирует секрецию УБОР макрофагами I.Ernens, 2010
Метаболическая ¿глюкозы в крови на 30% на 7-е сутки лечения у мышей с экспериментальным сахарным диабетом Улучшение тканевой перфузии, антиоксидантная активность восстанавливает ЫО-биодоступность в тканях при сахарном диабете Ch.Pattillo, 2010
Нейропротекторная Предотвращение апоптоза нейронов и гиперактивации астроцитов Дипиридамол (1-5 М) снижает гибель клеток эндотелия сосудов мозга человека и уровень экспрессии 1САМ-1 и ММР-9 в модели кислоро-до-, глюкозодефицитного инсульта D.Lana, 2014 (Sh.Guo, 2010)
Нефропротекторная ¿выраженности диабетической неф-ропатии у крыс (20 мг/кг перорально, 4 нед) Остеопонтин? Фибробласты? P.Balakumar, 2014
Ангиопротекторная ¿накопления в клетке S-аденозилго-моцистеина ТМБК/БЯК, торможение нуклеозид-ного транспорта A.Kam, 2015
Антистрессорная Индукция ИФН Повышение продукции мет-энкефа-лина К.Г.Гуревич, 2000
Примечание. МАРК - митогенактивируемая протеинкиназа.
2,73, 2,07 и 1,6 раза соответственно; р<0,05 (Ch.Pattillo, 2010).
Противовоспалительное действие. Дипиридамол тормозит экспрессию провоспалительных цитокинов (ИЛ-2 и фактор некроза опухоли a - ФНО-a), преимущественно замедляя транслокацию рб5 субъединицы ядерного фактора кБ (NF-kB) в ядро (V.Kyttaris, 2011; M.Massaro, 2013). В настоящее время проходит II фаза клинического испытания по применению дипиридамола в лечении ревматоидного артрита в монорежиме и комбинации с глюкокортикосте-роидами.
Цитостатическое (противоопухолевое) и антиметастатическое действие. Дипиридамол тормозит экспрессию матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), участвующей в механизмах метастазирования опухолевых клеток и сурвивина, а также повышает цитотоксическую активность TRAIL (апоптозиндуцирующего ФНО-зависимого лиганда) по отношению к опухолевым клеткам (A.Goda, 2008). В настоящее время проходят клинические исследования II фазы по применению дипиридамола в комплексном лечении рака яичников и рака поджелудочной железы. Важным свойством дипиридамола является его способность тормозить активность MDR - белка, ответственного за развитие резистентности к химиотерапии.
Анализ экспрессии микро-РНК в ткани опухоли молочной железы в эксперименте показал, что дипиридамол влияет на уровень 5 3 микро-РНК. В частности, показано увеличение под действием дипиридамола уровня miR-140-star, miR-1937b, miR-140, miR-1937a, miR-455, miR-214, miR-1274a и miR-351. Повышение количества miR-31 тесно коррелирует со снижением метастазирования опухолей у животных на фоне терапии дипиридамолом. Противоопухолевым потенциалом обладают также miR-140, miR-1274a (Ch.Wang, 2013). Эти результаты указывают на то, что дипи-ридамол обладает химиопрофилактической активностью против рака молочной железы и его метастазирования. Некоторые из микро-РНК не были ранее выявлены как маркеры при раке молочной железы и могут служить новыми молекулярными мишенями для химиопрофилактики.
4. Антифибротическое действие
Дипиридамол ослабляет каскад реакций ERK1 /2 в фибро-бластах (перитонеальных мезотелиоцитах) человека через цАМФ-ПК-А-путь и нарушает ответ клеток на тромбоци-тарный фактор роста (PDGF), тем самым задерживает клеточный цикл мезотелиоцитов в фазе перехода G1/S, предотвращая расщепление р27Юр1 и фосфорилируя белок клеточного цикла pRB (K.-Y.Hung, 2001). Данный эффект открывает возможность использования дипиридамола в качестве антифибротического средства. Дипиридамол в эксперименте снижает секрецию остеопонтина гладкомы-шечными клетками аорты, стимулированную высоким уровнем глюкозы в эксперименте (M.Hsieh, 2010).
Таким образом, дипиридамол благодаря своим уникальным свойствам в состоянии остановить прогрессирование органных проявлений нарушений метаболизма, атеросклероза, канцерогенеза и т.п. (W.Schaper, 2005). Основные фармакологические эффекты и механизмы действия дипи-ридамола приведены в табл. 2.
Дипиридамол - индуктор ИФН
В экспериментах in vivo и in vitro доказана ИФН-индуци-рующая, противовирусная, антиметастатическая, антипроли-феративная и иммуномодулирующая активность Курантила; см. табл. 2 (С.С.Григорян, 1987; Е.О.Федоровская, 1989).
Дипиридамол после однократного введения вызывает значительное повышение уровня ИФН в крови и тканях, которое сопутствует противовирусному эффекту препарата при экспериментальном инфицировании животных вирусами гриппа и вирусом простого герпеса (AGalabov, 1983, 1984).
Курантил® стимулирует продукцию сывороточного ИФН у людей. Лимфоциты человека под влиянием Курантила продуцируют ИФН, активность которого коррелирует с антивирусным состоянием лимфоцитов, в них в течение 24-72 ч после «отмывки» от препарата практически полностью отсутствует репродукция тест-вируса - вируса везикулярного стоматита (С.С.Григорян, 1992).
Профилактика гриппа и других ОРВИ
Результаты эпидемиологических испытаний Курантила в профилактике гриппа и ОРВИ.
Схемы применения Курантила (А.Оа1аЬоу, 1982):
• У взрослых внутрь - 1 раз в 7 дней в дозе 100 мг (2 раза по 2 таблетки 25 мг с интервалом 2 ч) в течение 8 нед.
• У детей школьного возраста - по 50 мг (2 таблетки 2 5 мг) 1 раз в 7 дней в течение 8 нед.
• У детей дошкольного возраста - по 1 таблетке 25 мг 1 раз в 7 дней в течение 8 нед.
В клиническое испытание были включены 1576 взрослых (980 - основная группа, 596 - контроль); 405 детей школьного возраста (202 уз 203) и 264 ребенка дошкольного возраста (134 уз 130). Исследование проведено в период сезонного подъема ОРВИ и эпидемии гриппа при смешанной циркуляции старых и новых штаммов 2 подтипов вируса гриппа А - А(Н3К2) и А(НШ1) и более низкой циркуляции гриппа В и С, а также аденовирусов, респира-торно-синцитиального вируса, вирусов парагриппа и ко-ронавируса. Индекс эффективности профилактического применения препарата Курантил® в среднем составил 2,16 и 1,73 во взрослых и детских коллективах соответственно, в зависимости от сроков проведения профилактики (К.Кузмов, 1985).
В последующих исследованиях, которые были проведены на предприятиях Москвы в разные годы эпидемии гриппа и сезонного подъема ОРВИ, Курантил® применяли по схеме 50 мг внутрь (2 таблетки 2 5 мг) 1 раз в 7 дней в течение 4-5 нед (А.Н.Слепушкин, 2000). Суммарное число участников испытаний составило 4559 (2234 человека -основная группа). По результатам учета заболеваемости в основной и контрольных группах в среднем во всех исследованиях профилактическое применение препарата Курантил® по приведенной схеме снизило суммарное количество зарегистрированных случаев гриппа и ОРВИ в 2,66 раза. Наилучший защитный эффект Курантила был выявлен у лиц групп риска, у которых профилактический курс препарата сократил заболеваемость практически в 5 раз (индекс эффективности 4,81). Данное наблюдение может быть связано с тем, что экспрессия А2-аденозино-вых рецепторов типа А и В в тромбоцитах стимулируется окислительным стрессом и сопутствующими патологическими процессами: атеросклероз, старение (ЩоЬш^оп-Сох, 2011). Следовательно, плотность этих рецепторов (чувствительность к терапии) высока в клетках пациентов группы риска.
Побочные эффекты препарата Курантил® при использовании в профилактическом режиме не зарегистрированы.
Влияние препарата Курантил® на интерфероновый статус
Так как к группе риска по осложнениям гриппа относятся пациенты старшей возрастной группы, особый научный интерес представляют сведения о влиянии Куран-тила на интерфероновый статус лиц данной категории. Оказалось, что большинство пациентов 50-75 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе отличаются недостаточностью интерферонового статуса (Ф.И.Ершов, 2004). Курантил® в профилактическом режиме (0,05-7-4/6) стимулировал выработку ИФН в 75-83,3% случаев уже после 1-2-го приема препарата, нормализуя интерфероновый статус пациентов (рис. 2) и повышая их со-
Рис. 2. Показатели интерферонового статуса у пожилых пациентов до и после приема препарата Курантил® в профилактическом режиме (по Ф.И.Ершову, 2004).
Ед/мл ИФН Ед/мл ИФН
1000
■ ИФН-a
■ ИФН-g
Сыво-ш роточ-ный ИФН
1
До 1 сут 2 сут 30 сут 60 сут Норма
противляемость к вирусным инфекциям в течение 1 года после завершения курса.
Эффективность профилактики Курантилом зависит не только от сроков инициации схемы, но и от исходного состояния интерферонового статуса пациентов и давности заболевания (рецидивирующие инфекции).
Дипиридамол в лечении рецидивирующих стрессиндуцированных оппортунистических инфекционных заболеваний
Серьезную проблему для здравоохранения представляют условно-патогенные инфекции. Их обострения, часто имеющие повторный характер (вне эпидемий), как правило, провоцируют стрессовые воздействия (И.Д.Сур-кина, 1991). Показано, что избыточные стрессорные реакции сопровождаются угнетением процессов интерферо-ногенеза (P.Uchakin, 1992). С другой стороны, одним из ключевых контролеров степени выраженности стрессовых реакций организма является антиноцицептивная система с ее основным опиоидергическим механизмом. То есть профилактическое противовирусное действие препаратов может быть реализовано на разных уровнях контроля гомеостаза организма.
В комплексном исследовании эффективности, безопасности Курантила в терапии оппортунистических инфекций был выявлен дополнительный механизм действия препарата (К.Г.Гуревич, 2000). Известно, что, помимо антивирусной активности, ИФН осуществляют контрольно-ре-гуляторную функцию (Ф.И.Ершов, 1996), отвечающую за устойчивость организма к стрессу, поэтому параллельно с показателями интерфероногенеза в исследовании определяли параметры опиоидергической системы, играющей стресслимитирующую роль (Ф.З.Меерсон, 1981).
В исследование были включены лица, подверженные часто рецидивирующим вирусным инфекциям, 18 мужчин и 34 женщины в возрасте 26-60 лет, которые систематически подвергались профессиональным, бытовым или семейным стрессовым воздействиям. В результате применения Курантила (50 мг + 50 мг с интервалом 2 ч в сутки 1 раз в неделю, 8 нед) частота рецидивов значительно снизилась. Так, обострение Herpes zoster отмечено
1 раз в году против 3 - до лечения, герпетическое поражение половых органов ни у одного из пациентов на протяжении года не возобновлялось, кожи и слизистой в носо-губной области лица - наблюдалось у 2 из 4 больных
2 раза (до лечения - 4). Острые респираторные заболевания регистрировались не чаще 2-3 раз. Существенно сократились их продолжительность (не более 3-4 дней) и выраженность симптомов.
Pulmonology
Рис. 3. Влияние однократного введения Курантила (100 мг внутрь) на параметры интерферонового статуса и опиоидергической системы у пациентов с рецидивирующими стрессиндуцированными оппортунистическими инфекционными заболеваниями (МЕ/мл): а - содержание общего ИФН в сыворотке крови; б - индуцированная продукция ИФН; в - содержание эндогенных ли-гандов опиатных рецепторов в плазме крови (по К.Г.Гуревичу, 2000).
Сывороточный ИФН
Продукция ИФН ISO
Опиоидные лиганды в плазме
ИФН-а
■ я
I tat* ||мм
ИФН-у
JM МЛ»
'Различия достоверны между показателями до и после приема Курантила при р=0,01.
Тщательный контроль функции сердечно-сосудистой системы у леченых пациентов показал, что используемые доза и схема приема Курантила (50 мг + 50 мг с интервалом в 2 ч и кратностью 1 раз в неделю) не вызывают какого-либо отрицательного эффекта на сердечно-сосудистую систему.
Через 24 ч после 1-го приема Курантила выявлены повышение содержания сывороточного ИФН и увеличение содержания мет-энкефалина в плазме крови пациентов (рис. 3).
Следует отметить, что повышение уровня ИФН происходит за счет ИФН-у (см. рис. 3). Тип ИФН (а, р и у) ассоциируют с определенными функциями и клетками-продуцентами. ИФН-а (более 20 субтипов) синтезируют лейкоциты (плазматические дендритные клетки, моноциты), индуцированные вирусом. Основные его функции - противовирусная активность и активация естественных киллеров. ИФН-р продуцируют фибробласты, эпителиальные клетки и макрофаги, активированные двухспиральной РНК. Его основная функция - противовирусная активность. ИФН-у синтезируется иммунологически стимулированными Т-лимфоцитами. Основная функция ИФН-у - иммунорегу-ляция (включая активацию макрофагов, усиление ТЫ-от-вета, индукцию экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости II типа на антигенпрезентирующих клетках и др.); так же, как и другие ИФН, он проявляет противовирусную и антипролиферативную активность (С.В.Лукьянов, 1998). Следовательно, выраженная иммуно-модулирующая активность дипиридамола как минимум связана с индукцией ИФН-у. Параллельное увеличение ИФН-у и мет-энкефалина в плазме крови у пациентов на фоне терапии Курантилом подтверждает зависимость функционирования иммунной и нейроэндокринной систем. Выявление причинно-следственных и иерархических связей данного феномена является задачей дальнейших исследований.
Таким образом, одним из механизмов профилактического действия Курантила в наблюдаемой ситуации было повышение устойчивости организма пациентов к стрессу, о чем свидетельствует активация опиоидной системы (К.Г.Гуревич, 2000).
В 2004 г. опубликован Кохрановский обзор результатов исследований медикаментозной профилактики ОРВИ и гриппа (Т.}е1Гег80п, 2004). Оказалось, что интраназальные препараты ИФН имеют невысокую защитную эффективность от природных простудных заболеваний - в среднем 24% (21-27%), кроме того, длительная профилактика простуд ИФН вызывает кровянистые выделения из носа (отношение шансов 4,52). Защитная эффективность дипиридамола против ОРВИ составила 49% (30-62%) во всех возрастных категориях при хорошем профиле безопасности.
Анализ результатов многочисленных клинических исследований позволил сделать вывод, что неспецифическая профилактическая активность Курантила связана не только с его ИФН-индуцирующей способностью, но и с модулирующим действием на иммунонейроэндокринную систему в целом (Ф.И.Ершов, 2004).
Учитывая длительную историю применения, всестороннюю изученность механизмов действия, а также хорошую переносимость (особенно в профилактической схеме), препарат Курантил® может применяться в профилактике и/или лечении широкого круга инфекционных и соматических заболеваний, при которых традиционно применяют другие низкомолекулярные индукторы ИФН. Это отражено в практических рекомендациях по применению препарата Курантил® как средства неспецифической профилактики гриппа и других ОРВИ (Ф.И.Ершов, 2004), в них особое внимание уделено пациентам группы риска - часто болеющим, пожилым и беременным (табл. 3).
21 ноября 2001 г. на заседании специализированной комиссии Научного центра экспертизы и государственного
Таблица 3. Рекомендации по применению препарата Курантил® для профилактики гриппа и ОРВИ (Ф. И. Ершов, 2004)
Кому Когда Как
Лицам с физиологической иммуносупрессией
Практически здоровым людям в условиях хронического стресса, лицам с хроническими заболеваниями, часто болеющим гриппом и ОРВИ беременным женщинам Период сезонных и эпидемических вспышек, межэпидемический период 50 мг внутрь с интервалом 2 ч (2 таблетки 25 мг) 1 раз в неделю 4-5 нед
Лицам из группы повышенного риска
Людям общественных профессий, работающим в больших коллективах; живущим и работающим в плохих экологических условиях Период сезонных и эпидемических вспышек 50 мг внутрь (2 таблетки по 25 мг) 1 раз в неделю 6-8 нед
контроля лекарственных средств по лекарственным средствам, применяемым в аллергологии и иммунологии, под председательством академика РАМН Р.М.Хаитова по запросу специализированной комиссии по вирусологии были рассмотрены материалы по препарату Курантил® («Берлин-Хеми», Германия) в лекарственной форме таблетки по 25 мг и 75 мг. На основании проанализированных материалов по иммуномодулирующему действию препарата Курантил® и учитывая, что дипиридамол в дозах в 4-8 раз ниже терапевтических (применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях и нарушениях микроциркуляции любого генеза) обладает способностью усиливать в несколько раз продукцию ИФН-g, признана доказанной иммуномодулирующая активность препарата и оправданным внесение соответствующих изменений в инструкцию к медицинскому применению (Ф.И.Ершов, 2004).
Заключение
Дипиридамол (Курантил®) является эффективным препаратом комплексного действия, его эффекты включают антитромбоцитарное, антиишемическое и иммуномодули-рующее действие. Препарат улучшает реологические свойства крови, способствует ангиогенезу и развитию коллате-ралей, осуществляет ангио- и органопротекторный эффект (нейро- и нефропротекция). Применяется не только при сердечно-сосудистых заболеваниях, но и в акушерстве. Его иммуномодулирующее действие с успехом используется для профилактики ОРВИ, гриппа и лечения оппортунистических инфекций. Хорошая переносимость препарата, подтвержденная многочисленными исследованиями, и способность оказывать положительное действие на сосуды при метаболических нарушениях у пациентов с отягощенным анамнезом позволяют проводить эффективную профилактику ОРВИ у пациентов групп высокого риска.
Литература/References
1. Ahn HS, Crim W, Romano M et al. Effects of selective inhibitors on cyclic nucleotide phosphodiesterases of rabbit aorta. Biochem Pharmacol 1989; 38: 3331-9.
2. Aktas B, Utz A, Hoenig-Liedl P et al. Dipyridamole enhances NO/cGMP-mediated vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation and signaling in human platelets: in vitro and in vivo/ex vivo studies. Stroke 2003; 34 (3): 764-9.
3. Balakumar P, Nyoa YH, Renushiaa R et al. Classical and pleiotropic actions of dipyridamole: Not enough light toilluminate the dark tunnel? Pharmacol Res 2014; 87: 144-50. DOI: 10.1016/j.phrs.2014.05.008.
4. Balakumar P, Varatharajan R, Nyo YH et al. Fenofibrate and dipyridamole treatments in low-doses either alone or in combination blunted the development of nephropathy in diabetic rats. Pharmacol Res 2014; 90: 36-47. DOI: 10.1016/j.phrs.2014.08.008.
5. Barzegar A. Proton-Coupled Electron-Transfer Mechanism for the Radical Scavenging Activity of Cardiovascular Drug Dipyridamole. PLoS ONE 2012; 7 (6): e39660. DOI: 10.1371 /journal.pone.0039660
6. Ciacciarelli M, Zerbinati C, Violi F, Iuliano L. Dipyridamole: a drug with unrecognized antioxidant activity. Curr Top Med Chem 2015; 15 (9): 822-9.
7. Costantini V, Talpacci A, Bastiano ML et al. Increased prostacyclin production from human veins by dipyridamole: an in vitro and ex vivo study. Biomed Biochim Acta 1990; 49: 263-71.
8. Della Corte G, Galasso F et al. Combinazione interferone a-2a per via sistemica e dia-termocoagulazione versus semplice diatermocoagulazione nel trattamento dei con-dilomi acuminati. G Ital Dermatol Venereol 1992; 127: 309-13.
9. Ernens I, Léonard F, Vausort M et al. Adenosine up-regulates vascular endothelial growth factor in human macrophages. Biochem Biophys Res Commun 2010; 392 (3): 351-6. DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.01.023.
10. Ferrandon P, Barcelo B, Perche JC, Schoffs AR. Effects of dipyridamole, soluflazine and related molecules on adenosine uptake and metabolism by isolated human red blood cells. Fundam Clin Pharmacol 1994; 8: 446-52.
11. Francis SH, Blount MA, Corbin JD. Mammalian Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Molecular Mechanisms and Physiological Functions. Physiol Rev 2011; 91: 651-90. DOI: 10.1152/physrev.00030.2010.
12. Galabov AS, Mastikova M. Acta Virol 1982; 38: 137-47.
13. Galabov AS, Mastikova M. Dipyridamole induces interferon in man. Biomed Pharma-cother 1984; 38: 412-3.
14. Galabov AS, Mastikova M. Interferon-inducing activity of dipyridamole in mice. Acta Virologica Prague 1983; 27: 356-8.
15. Geiger J, Nolte C, Walter U. Regulation of calcium mobilization and entry in human platelets by endothelium-derived factors. Am J Physiol 1994; 267: C236-C244.
16. Gresele P, Arnout J, Deckmyn H, Vermylen J. Mechanism of the antiplatelet action of dipyridamole in whole blood: modulation of adenosine concentration and activity. Thromb Haemost 1986; 55: 12-8.
17. Goda AE, Yoshida T, Horinaka M et al. Mechanisms of enhancement of TRAIL tumo-ricidal activity against human cancer cells of different origin by dipyridamole. Oncogene 2008; 27: 3435-45. DOI: 10.1038/sj.onc.1211008.
18. Guo Sh, Stins M, Ning MM, Lo EH. Amelioration of Inflammation and Cytotoxicity by Dipyridamole in Brain Endothelial Cells. Cerebrovasc Dis 2010; 30: 290-6. DOI: 10.1159/000319072.
19. Hsieh MS, Zhong WB, Yu SC et al. Dipyridamole suppresseshigh glucose-induced os-teopontin secretion and mRNA expression in rat aorticsmooth muscle cells. Circ J 2010; 74: 1242-50.
20. Hung K-Y, Chen C-T, Yen C-J et al. Dipyridamole inhibits PDGF-stimulated human peritoneal mesothelial cell proliferation. Kidney International 2001; 60: 872-81.
21. Jefferson TO, Tyrrel D. Antivirals for the common cold. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue. Art. No.: CD002743. DOI: 10.1002/14651858. CD002743, 2004.
22. Kam A, Razmovski-Naumovski V, Xian Zhoub et al. Nucleoside Transport Inhibition by Dipyridamole Prevents Angiogenesis Impairment by Homocysteine and Adenosi-ne. J Pharm Pharm Sci 2015; 18 (5): 871-81.
23. Kim H-H, James K. Liao Translational Therapeutics of Dipyridamole. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: s39-s42.
24. Kim JA, Tran ND, Zhou W, Fisher M. Dipyridamole enhances tissue plasminogen activator release by brain capillary endothelial cells. Thromb Res 2005; 115 (5): 435-8.
25. Kyttaris VC, Zhang Zh, Kampagianni O, Tsokos GC. Calcium Signaling in Systemic Lupus Erythematosus T Cells A Treatment Target. Arthritis Rheum 2011; 63 (7): 2058-66. DOI: 10.1002 /art.30353.
26. Lana D, Melani A, Pugliese AM et al. The neuron-astrocyte-microglia triad in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion: protective effect of dipyridamole. Front Aging Neurosci 2014; 27 November. http://dx.doi.org/10.3389/fnagi.2014.00322
27. Lenz TL, Hilleman DE. Aggrenox: a fixed-dose combination of aspirin and dipyrida-mole. Ann Pharmacother 2000; 34 (11): 1283-90.
28. Massaro M, Scoditti E, Carluccio MA et al. Dipyridamole decreases inflammatory me-talloproteinase-9 expressionand release by human monocytes. Thromb Haemost 2013; 109: 280-9.
29. Pattillo ChB, Fang K, Terracciano J, Kevil CG. Reperfusion of chronic tissue ischemia: nitrite and dipyridamole regulation of innate immune responses. Ann N Y Acad Sci 2010; 1207: 83-8. DOI: 10.1111 /j.1749-6632.2010.05737.
30. Pattillo ChB, Bir SC, Branch BG et al. Dipyridamole Reverses Peripheral Ischemia and Induces Angiogenesis in the Db/Db Diabetic Mouse Hind Limb Model by Decreasing Oxidative Stress. Free Radic Biol Med 2011; 50 (2): 262-9. DOI: 10.1016/j.freerad-biomed.2010.10.714.
31. Saino T, Misaki T, Matsuura M et al. Dipyridamole inhibits intracellular calcium transients in isolated rat arteriole smooth muscle cells. Arch Histol Cytol 2008; 71 (4): 235-47.
32. Schaper W. Dipyridamole, an Underestimated Vascular Protective Drug. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19: 357-63.
33. Schwarz UR, Walter U, Eigenthaler M. Taming platelets with cyclic nucleotides. Bio-chem Pharmacol 2001; 62: 1153-61.
34. Uchakin PN, Surkina ID, Gotovtseva EP et al. J Interferon Res 1992; 12: 124.
35. Wang Ch, Schwab LP, Fan M et al. Chemoprevention Activity of Dipyridamole in the MMTV-PyMT Transgenic Mouse Model of Breast Cancer. Cancer Prev Res (Phila) 2013; 6 (5). DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0345.
36. Wang C, Lin W, Playa H et al. Dipyridamole analogs as pharmacological inhibitors of equilibrative nucleoside transporters. Identification of novel potent and selective inhibitors of the adenosine transporter function of human equilibrative nucleoside transporter 4 (hENT4). Biochem Pharmacol 2013; 86: 1531-40.
37. Weyrich AS, Denis MM, Kuhlmann-Eyre JR et al. Dipyridamole Selectively Inhibits Inflammatory Gene Expression in Platelet-Monocyte Aggregates. Circulation 2005; 111: 633-42.
38. Zhuplatov SB, Masaki T, Blumenthal DK, Cheung AK. Mechanism of dipyri-damole's action in inhibition of venous and arterial smooth muscle cellproliferation. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 99: 431-9.
39. Барышникова Г.А. Дипиридамол в общетерапевтической практике. Проблемы женского здоровья. 2007; 2 (1). / Baryshnikova G.A. Dipiridamol v obshcheterapev-ticheskoi praktike. Problemy zhenskogo zdorov'ia. 2007; 2 (1). [in Russian]
40. Григорян С.С., Поверенный А.М., Ершов Ф.И. Вазодилататоры как индукторы интерферона. Вопр. вирусологии. 1987; 3: 356-7. / Grigorian S.S., Poverennyi A.M., Ershov F.I. Vazodilatatory kak induktory interferona. Vopr. virusologii. 1987; 3: 356-7. [in Russian]
41. Григорян С.С. Индукторы интерферона: действие на интерфероновый статус в норме и при патологии. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1992. / Grigorian S.S. Induktory interferona: deistvie na interferonovyi status v norme i pri patologii. Avto-ref. dis. ... d-ra med. nauk. М., 1992. [in Russian]
42. Гуревич К.Г., Суркина И.Д., Готовцева Е.П. и др. Дипиридамол в лечении рецидивирующих стресс-индуцированных оппортунистических инфекционных заболеваний. Рус. мед. журн. 2000; 13: 554-6. http://www.rmj.ru/articles/infek-tsiya/Dipiridamol_v_lechenii_recidiviruyuschih_stress-inducirovannyh_opportuni-sticheskih_infekcionnyh_zabolevaniy/#ixzz4DT2Yx6cM / Gurevich K.G., Sur-kina I.D., Gotovtseva E.P. i dr. Dipiridamol v lechenii retsidiviruiushchikh stress-in-dutsirovannykh opportunisticheskikh infektsionnykh zabolevanii. Rus. med. zhurn. 2000; 13: 554-6. http://www.rmj.ru/articles/infektsiya/Dipiridamol_v_lechenii_reci-diviruyuschih_stress-inducirovannyh_opportunisticheskih_infekcionnyh_zaboleva-niy/#ixzz4DT2Yx6cM [in Russian]
43. Ершов Ф.И. В кн.: Система интерферона в норме и при патологии. M., 1996; с. 239. / Ershov F.I. V kn.: Sistema interferona v norme i pri patologii. M., 1996; s. 239. [in Russian]
44. Ершов Ф.И., Григорян С.С. Курантил как средство неспецифической профилактики гриппа и других ОРВИ. Рекомендации для врачей. Петрозаводск: Интел-Тек, 2004. / Ershov F.I., Grigorian S.S. Kurantil kak sredstvo nespetsificheskoi profi-laktiki grippa i drugikh ORVI. Rekomendatsii dlia vrachei. Petrozavodsk: IntelTek, 2004. [in Russian]
45. Кузмов К., Галабов А.С., Радова X. и др. Эпидемиологическое испытание профилактической эффективности индуктора интерферона дипиридамо-
Puimcncicgy
ла в отношении острых респираторных заболеваний. Журн. микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 1985; 6: 26-30. / Kuzmov K., Galabov A.S., Radova X i dr. Epidemiologicheskoe ispytanie profilakticheskoi effektivnosti in-duktora interferona dipiridamola v otnoshenii ostrykh respiratornykh zabole-vanii. Zhurn. mikrobiologii, epidemiologii, immunologii. 1985; 6: 26-30. [in Russian]
46. Лукьянов С.В., Белоусов Ю.Б. В кн.: Клиническая фармакология курантила (ди-пиридамола). M., 1998. / Luk'ianov S.V., Belousov Iu.B. V kn.: Klinicheskaia farmako-logiia kurantila (dipiridamola). M., 1998. [in Russian]
47. Меерсон Ф.З. В кн.: Адаптация, стресс, профилактика. M., 1981. / Meerson F.Z. V kn.: Adaptatsiia, stress, profilaktika. M., 1981. [in Russian]
48. Слепушкин А.Н., Федорова Г.И. Клиническое применение дипиридамола (Ку-рантила) для профилактики острых респираторных заболеваний. Клин. фармакология и терапия. 2000; 9: 39-41. / Slepushkin A.N., Fedorova G.I. Klinicheskoe primenenie dipiridamola (Kurantila) dlia profilaktiki ostrykh respiratornykh zabole-vanii. Klin. farmakologiia i terapiia. 2000; 9: 39-41. [in Russian]
49. Суркина ИД. Интерферон-индуцирующие эффекты дипиридамола: противовирусные и регуляторные. Терапевт. арх. 2000; 8: 61-4. / Surkina I.D. Interferon-indutsiruiushchie effekty dipiridamola: protivovirusnye i reguliatornye. Terapevt. arkh. 2000; 8: 61-4. [in Russian]
50. Федоровская Е.О., Пелевина И.И., Ершов Ф.И., Григорян С.С. Подавление мета-стазирования карциномы Льюис у мышей вазодилататором курантилом, индуцирующим интерферон. БЭБиМ. 1989; 1: 83-5. / Fedorovskaia E.O., Pelevina I.I., Ershov F.I., Grigorian S.S. Podavlenie metastazirovaniia kartsinomy L'iuis u myshei va-zodilatatorom kurantilom, indutsiruiushchim interferon. BEBiM. 1989; 1: 83-5. [in Russian]
51. Johnston-Cox HA, Ravid K. Adenosine and blood platelets. Purinergic Signalling. 2011; 7: 357-65. DOI: 10.1007/s11302-011-9220-4.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Карева Елена Николаевна - д-р мед. наук, проф., каф. молекулярной фармакологии и радиобиологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова, каф. фармакологии ЛФ ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: elenakareva@mail.ru
